脓毒症凝血病_数字日志

凝血病和脓毒症：病理生理、临床表现和治疗

摘要

脓毒症是一种复杂的综合征，发病率高，近20年来每年增加8.7%。凝血障碍是导致脓毒症患者死亡的主要因素，其范围从轻微的血小板-血细胞减少到弥散性血管内凝血(DIC)等致死性疾病。脓毒症期间血小板反应性增加，但脓毒症期间抗血小板治疗的前瞻性试验结果令人失望。血小板减少症是脓毒症患者预后较差的已知预测因素。脓毒症中血小板减少的机制尚未完全了解，但可能涉及血小板生成减少、血小板滞留和消耗增加。DIC是一种获得性血栓出血综合征，可导致血管内纤维蛋白形成、微血管病性血栓形成以及随后的凝血因子和血小板耗竭。DIC可以通过治疗基础疾病来解决，这被认为是管理该综合征的基石。现就脓毒症相关凝血病的病理生理学、诊断和治疗进展作一综述。

1.前言

2016年《第三版国际脓毒症和脓毒性休克定义共识(Sepsis-3)》将脓毒症重新定义为宿主对感染反应失调导致危及生命的器官功能障碍。

脓毒症是一种复杂的临床综合征，发病率高，在西方世界估计约为2.5 / 1000，在过去20年里每年以8.7%的速度增长，部分原因是人口老龄化，在高收入国家，每年有多达280万人死于脓毒症。然而，由于脓毒症导致的大多数死亡发生在资源匮乏的国家，在这些国家，脓毒症的确切发病率难以准确估计。

脓毒症的治疗重点是充分的抗生素治疗、感染源控制以及适当的支持性治疗和器官功能替代(如果需要的话)。凝血和炎症的激活是脓毒症时机体防御的重要反应。微生物病原体相关分子模式被固有免疫系统细胞上的模式识别受体识别，包括toll样受体(TLRs)，并触发促炎和抗炎介质的释放。肿瘤坏死因子(TNF)-α、白细胞介素(IL) 1、2、6、8和其他细胞因子引起中性粒细胞-内皮细胞黏附，激活补体和凝血级联反应，并可导致微血栓的产生(图1)。

几乎所有脓毒症患者都有凝血功能异常。脓毒症相关凝血病的范围从只能通过凝血因子激活的敏感标志物来检测的轻微凝血激活，到可能通过血小板计数的小幅减少和亚临床总凝血时间延长来检测的稍微更强的凝血激活，再到以同时广泛的微血管血栓形成和不同部位大量出血为特征的暴发性弥散性血管内凝血(DIC)。DIC凝血病从易出血到高凝临床表现不一，所有这些均源于相似的基础病理生理反应。

本综述介绍了脓毒症相关凝血病的病理生理学、诊断和治疗的最新知识，重点关注血小板和凝血级联的作用以及对此调节的治疗。尽管出于组织书写的目的，这两个过程是分开考虑的，但应该强调的是，这些过程通常与复杂的交互作用同时发生。

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图1脓毒症凝血病的病理生理学

2. 脓毒症时血小板的病理生理学和凝血级联反应

2.1. 脓毒症中血小板活化的病理生理学

脓毒症期间血小板反应性增加，血小板具有损伤相关分子模式(DAMP)受体，如TLR4，可被细菌内毒素等因子激活。在脓毒症期间，循环激素如肾上腺素和5-羟色胺水平的增加也通过特异性受体增加血小板反应性。强调凝血的细胞和非细胞器之间的相互作用，脓毒症还与凝血级联反应导致的凝血酶生成增加有关，凝血酶级联反应通过蛋白酶相关受体(PAR) 1和4激活血小板。

血小板活化后，与脓毒症直接相关的几个过程发生。致密α颗粒与细胞膜融合。致密颗粒富含二磷酸腺苷，通过受体P2Y1和P2Y12进一步刺激和放大血小板活化，而α颗粒含有p -选择素，通过结合p -选择素GP配体(PSGL)-1介导白细胞活化；化学因子；促凝因子。通过纤维蛋白原或血管性血友病因子(vWF)桥接的GPIIb/IIIa活化形成血小板聚集，从而导致微小或巨大血栓形成。脓毒症时纤维蛋白原和vWF的合成/释放水平显著增加，vWF也促进血小板与内皮细胞黏附。从盘状到星状的变化增强了力学相互作用。血小板活化过程中对血小板环加氧酶的刺激导致炎症调节类花生酸血栓素A2和前列腺素E2的产生。

有证据表明，脓毒症时释放的细胞因子也可以直接激活血小板，如IL-6可以刺激胶原受体糖蛋白(GP) VI。脓毒症还与血小板从骨髓释放增加导致血小板增多相关，血小板生成素水平增加和IL-6等细胞因子的增强介导了血小板增多。图2显示了脓毒症患者血小板和凝血级联的作用。

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图2血小板和凝血级联在脓毒症患者中的作用

2.2. 脓毒症中凝血级联激活的病理生理学

细菌毒素对内皮细胞的损伤导致组织因子上调，组织因子激活因子VII，触发凝血级联的外源性通路(图2)。通过因子IX激活因子VIIa，与内源性通路存在交互作用。如前所述，凝血酶的产生也导致血小板激活，相反，激活的血小板通过膜促进凝血酶的产生，并在脱颗粒时释放促凝因子。与促凝血因子的增加一样，纤溶降低是由凝血酶激活纤溶抑制剂(TAFI)介导的。

这些过程与纤维蛋白凝块动力学的显著变化相关，包括纤维蛋白纤维直径的减少、网络密度、凝块浊度和溶解面积的增加。

3.脓毒症相关凝血病的具体临床表现

3.1. 脓毒症相关血小板减少症

3.1.1. 流行病学

血小板减少症在脓毒症中很常见，特别是在严重脓毒症。血小板减少症的发生率在不同的研究中有所不同，以需要重症监护病房(ICU)治疗的患者为特征的队列中从10%增加到70%。血小板减少症通常定义为血小板计数150.000/μl，是已知的脓毒症患者预后较差的独立预测因子。因此，血小板计数减少已被广泛应用于风险评分系统，如SOFA(顺序器官衰竭评估)。

3.1.2. 原因

脓毒症中血小板减少背后的机制仍有待完全了解，但它可能源于血小板生成减少、血小板滞留和消耗增加的综合作用。

脓毒症患者血小板减少症有几种原因被提出，并且可能同时发生。在脓毒症早期，血小板活化后与白细胞聚集形成血小板-白细胞聚集物(PLA)，可见血小板滞留增加。PLA也可以通过释放血小板激活的中性粒细胞胞外陷阱(NETs)引起血小板减少。此外，感染可通过刺激血小板活化和聚集直接或间接引起血小板减少。细菌，如金黄色葡萄球菌，大肠杆菌或肺炎链球菌，通过结合和激活血小板受体，如TLRs，或通过涉及血浆蛋白，如补体蛋白和纤维蛋白原，直接刺激血小板激活和PLA形成。间接地，各种抗菌肽的释放可能导致组织损伤和细胞破坏，引起炎症，随后血小板活化和血小板减少。在肺炎球菌感染中，血小板的清除是通过血小板去乙酰化过程增加的，该过程包括神经氨酸酶的释放和半乳糖残基的暴露。在革兰氏阳性和革兰氏阴性感染期间，血小板也可能被抗体靶向或通过弥散性血管内凝血(DIC)减少。最后，脓毒症血小板减少的另外两个潜在原因可能是噬血细胞症或血小板生成改变。有趣的是，外周血中新产生和释放的血小板水平，定义为未成熟血小板分数(IPF)，在严重脓毒症患者中更高，IPF与脓毒症严重程度评分相关。该参数已被建议作为一种新的生物标志物来检测患有严重脓毒症的高危患者。

3.1.3. 鉴别诊断

虽然脓毒症是危重患者血小板计数减少的最常见原因之一，但其他几个原因可以模拟脓毒症相关血小板减少，并代表需要ICU治疗患者的临床挑战。系统分析患者的临床病史(合并症、恶性肿瘤、肝素暴露等)，以及广泛的血液测试，包括梳理抗体和未成熟血小板分数(以评估产生)，对彻底评估和排除最常见的鉴别诊断是重要的。值得注意的是，重叠机制并不罕见，并使临床解释复杂化。

可能的鉴别诊断可分为三类：生成下降；破坏增加和血小板扣押。血小板生成障碍可由骨髓增生异常综合征和再生障碍性贫血引起。此外，一些药物也可以减少血小板的产生，如化疗药物和噻嗪类药物，已知它们可以直接抑制巨核细胞血小板的产生。

然而，噻嗪类也可以由于免疫介导的机制诱导严重的血小板减少。血小板消耗和破坏的常见原因是弥散性血管内凝血病(DIC)和血栓性微血管病如溶血性尿毒症综合征(HUS)和血栓性血小板减少性紫癜(TTP)。此外，一些药物可以诱导血小板破坏，模拟脓毒症诱导的血小板减少。免疫介导的血小板消耗不仅限于肝素诱导的血小板减少症(HIT)，还与许多其他药物可通过不同的机制引起药物诱导的免疫血小板减少症相关。许多药物已被报道可诱导药物诱导的免疫性血小板减少症，如金鸡纳生物碱衍生物、青霉素、磺胺类、非甾体抗炎药、抗惊厥药、抗风湿药、口服抗糖尿病药、利尿剂、利福平和雷尼替丁。对于导致药物诱导血小板减少的病理生理机制的结构化综述，我们参考Visentin和Liu的工作。最后，严重肝硬化患者的脾脏扣押血小板增加。脓毒症患者血小板减少症鉴别诊断流程图如图3所示。

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‍‍3.2. 弥散性血管内凝血

3.2.1. 定义

DIC是一种获得性血栓出血性综合征，其特征是凝血通路的功能失调性激活，导致血管内纤维蛋白形成，微血管病变血栓形成，以及随后凝血因子和血小板的消耗。这种现象是宿主对感染性损伤(如脓毒症)、非感染性原因(如创伤)的免疫反应，也可由恶性疾病触发。值得注意的是，创伤性DIC以明显的凝血反应为标志，这主要是由于纤溶蛋白表型和其他促成因素，如贫血、血液稀释、低温、酸中毒和类似原因。所有这些诱因都可诱导微血管损伤，从而导致各种器官和组织的血管灌注不足，并可能发展为坏死，最终导致多器官衰竭。关键事件是在血管损伤部位凝血级联的局部激活丧失，以及随后天然抑制剂的不足以核查凝血并抑制过多的凝血酶生成。

2001年，国际血栓和止血学会(ISTH)的DIC科学小组委员会提出了一个命名法，根据特定的临床和止血实验室标准，DIC被认定为a)非显性和b)显性。在其非显性形式中，DIC被定义为处于其进化早期阶段的应激但仍有代偿的内稳态状态，而显性DIC被认为是一种失代偿的内稳态状态，在这种状态下，生理紊乱处于严重程度的晚期，DIC全部临床综合征明显。最近，Papageorgiou和他的同事将DIC定义为一种临床生物学综合征，其特征是全身分散且不受控制的凝血激活，这与大血管和微血管血栓形成和进行性消耗性凝血病变有关，这可能导致大出血风险。出于教学目的，区分急性和慢性DIC可能也很有用，急性DIC的特点是突然大量组织因子释放到血管内，从而造成全局性微血管阻塞，血小板和凝血因子迅速消耗和多器官衰竭。另一方面，慢性DIC发生在凝血酶生成强度较低但持续时间较长的情况下，如癌症或腹膜后血肿。

3.2.2. 病理生理学

DIC的病理生理学是复杂的，包括至少几个已知的同时和/或顺序发生的机制。由于凝血酶的主要损伤和强烈激活作用，血小板被激活并开始聚集，成为一级止血机制的关键部分，随后它们通过TF/因子VIIa轴刺激二级止血(凝血系统)，并通过涉及因子XIIa/激肽激酶/缓激肽/C3a的机制上调炎症通路。此外，血小板通过多种细胞通路刺激凝血酶生成，从而调节凝血级联。补体介导反应的作用是溶解细胞和/或细菌病原体，在破坏时释放损伤相关分子模式(DAMPs)和/或病原体相关分子模式(PAMPs)和其他可促进凝血功能障碍的细胞成分。

当纤维凝块开始形成时，纤溶级联被激活以对抗微血管中纤维蛋白沉积和聚集的增加，然而，这种纤溶活性可能被抗纤溶元素显著削弱，如纤溶酶原激活物抑制剂(PAI-1)、凝血酶激活性纤溶酶抑制剂(TAFI)和其他血栓前介质。同样，由组织因子途径抑制剂(TFPI)、抗凝血酶(AT)和活化蛋白C (APC)组成的生理性抗凝途径活性受损，因此无法充分抑制进行性促凝状态。目前的凝血异常与炎症介质存在双向交互作用，因此炎症是凝血级联的一个强有力的诱导剂，而凝血病变可显著改变和维持炎症活性。炎性蛋白细胞因子如IL-1, IL-6, TNF-α，弹性蛋白酶和组织蛋白酶G是脓毒症体液反应的重要组成部分。该领域的最新进展阐明了促进血栓炎症反应的其他因素的作用，如NETs、细胞外囊泡和内皮糖萼脱落。综上所述，DIC是脓毒症病理生理“完美风暴”的最终产物，因为它涉及内皮功能障碍和血管内损伤，凝血通路和血小板聚集的强烈启动，抗凝血系统的损害，纤溶系统关闭，补体系统的激活，炎症反应上调，从而产生一个恶性循环，对多个器官系统造成有害伤害，导致患者预后不良(图1)。

3.2.3. 诊断

直到最近，DIC的诊断方法都是不同的，因为没有单一的生物标志物或临床变量是足够敏感或特异性的，因此很难建立DIC的统一诊断标准。DIC是病理诊断，基本问题是，患者是否有可能发生DIC的基础疾病，并伴有典型表现的临床评估，如出血、皮肤变化或因微血管血栓导致的明显器官功能障碍。尽管有许多不同的潜在原因可诱发DIC，但在不同的临床情况下，存在不同导致凝血障碍持续存在的病理机制。例如，脓毒症患者组织灌注不足是导致脓毒症器官衰竭的关键因素，而休克和DIC是两种影响患者预后的显著并发症。有研究表明，大约三分之一脓毒症患者入住ICU后会发生休克，超过一半的休克患者会发生DIC。脓毒症诱导DIC主要表现为脏器功能障碍、纤维蛋白溶解过度抑制、凝血激活、抗凝系统钝化，而恶性血液病诱导的DIC更多表现为出血并发症。

如前所述，ISTH公布的显性DIC诊断标准是基于血栓形成和止血的实验室检测，包括血小板计数、纤维蛋白降解产物(FDP)/ d -二聚体、凝血酶原时间(PT)和纤维蛋白原。后来研究表明，通过ISTH评分诊断的显性DIC与住院患者的疾病严重程度相关，然而，在确定何时开始抗凝治疗时，被证明用途有限。由于脓毒症对减少诊断和干预的延误至关重要，因此很快就有人提出，必须将凝血状态和器官功能障碍的评估结合起来，以确定疑似DIC的脓毒症患者中的“脓毒症诱导凝血病(SIC)”。器官功能障碍通过SOFA评分进行评估，该评分基于2016年发布的脓毒症和脓毒症休克国际共识定义(脓毒症-3)。SOFA评分考虑了呼吸、心血管、肝脏、凝血、肾脏和神经系统，评分≥2与住院死亡率大于10%相关。新建立的SIC评分是基于血小板计数、PT比率和SOFA评分生成的，在衍生研究中对28天死亡率具有高度的预测能力，并且与ISTH的显性DIC分类相比，在332例怀疑有DIC的脓毒症患者衍生队列中，对死亡的预测明显更好。同样，与ISTH显性DIC标准和日本急性医学协会(JAAM)的DIC标准相比，SIC诊断标准在检测合适的抗凝候选药物方面更可行，而Ding等人的一项回顾性研究发现，在类似的住院人群中，SIC评分与ISTH显性DIC评分之间没有相关性差异。同样，日本的DIC JAAM标准考虑了血小板计数、FDP和纤维蛋白原浓度、PT比率和全身炎症反应(SIRS)标准等参数。最近有研究表明，使用诸如JAAM和ISTH等评分可以帮助早期识别脓毒性DIC，并启动与降低住院死亡率相关的重组血栓调节蛋白和/或抗凝血酶III等治疗方法。最后，基于全血样本的粘弹性试验，通过评估凝块的形成和游离，以及止血系统的血浆和细胞组分的作用，可以更精确地了解脓毒症患者的凝血状态。表1显示了根据ISTH显性DIC和SIC诊断系统计算评分所需的参数。

表1 ISTH 和 SIC 脓毒症凝血病显性 DIC 标准。

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