艾沙康唑临床应用专家共识(2023版)

推荐强度定义：A－强烈推荐使用；B－中等推荐使用；C－弱（临界）推荐使用；D－不推荐使用。

证据等级定义：Ⅰ级证据：≥１项设计恰当的随机对照研究；国际权威指南／专家共识；Ⅱ级证据：≥１项设计良好的非随机对照研究，队列研究或病例对照研究；Ⅲ级证据：临床经验，描述性病例和专家委员会报告的专家意见。

Q１：ISA的作用机制和药代动力学特性

ISA通过抑制羊毛甾醇14-α-脱甲基酶来阻断麦角固醇合成,促使真菌细胞凋亡。ISA分子式上的侧链增加了分子与真菌CYP51蛋白的亲和力，拓展了抗菌谱。ISA具有线性药代动力学特点,在体内分布广泛,平均稳态分布容积高,约为450L。与伏立康唑(VOR)和泊沙康唑(POS)的静脉剂型不同,水溶性的艾沙康唑硫酸脂静脉剂型未添加赋形剂(SBECD)。ISA静脉给药1h后达到峰浓度(Cmax),稍快于口服剂型(2-3h)，且Cmax较口服剂型高22%。ISA口服剂型生物利用度高(98%)，多剂量给药下口服剂型和静脉剂型获得相似的药物暴露量(AUC)，且吸收不受食物及胃酸pH值的影响。体内/体外研究表明CYP3A4、CYP3A5和后续的尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶参与了ISA的代谢。如下表所示，ISA抗菌谱广，对各种常见的真菌具有广谱抗菌活性。

表 ISA抗菌谱

Q2：ISA是否需要进行常规药物浓度监测?

真实世界研究中，ISA血药浓度(90%的患者血药浓度>1mg/L)分布与Ⅲ期随机对照临床试验(97%的患者血药浓度在1-7mg/L)基本一致。在VITAL研究中，不同IFD患者和不同基础疾病患者中ISA的清除率和AUC无明显差异，说明ISA在不同患者中的稳定性和PK的可预测性。Cojutti等开展了一项群体药代动力学和药效学研究，50例接受ISA治疗的患者接受负荷剂量后给予200mgqd维持剂量，在2个月治疗期间针对烟曲霉菌及黄曲霉菌累积反应分数均>90%，达到理想的杀菌效果。提示常规治疗剂量下ISA能够迅速达到治疗浓度,并维持在目标浓度内。基于现有数据和ISA可预测药代动力学特性,国际指南不推荐进行常规ISA药物浓度监测(TDM)，或仅给予弱推荐。

推荐：基于国际曲霉病指南推荐和VITAL研究中ISA药代动力学分析，不推荐ISA进行常规TDM，如果患者治疗无效,或出现药物相关性毒副反应、或存在较多药物相互作用等特殊患者，可结合临床需求进行TDM(AⅢ)；目前ISA缺乏明确有效的药物治疗浓度范围，根据Ⅲ期临床研究，在标准剂量给药后，ISA谷浓度波动在1-7mg/L可能提示足够的AUC(CⅢ)。

Q3：ISA对P450同工酶的影响，及其与免疫抑制剂的相互作用

ISA主要通过肝脏中的CYP450酶系代谢，三唑类药物与CYP酶的结合强度决定了对P450代谢通路血药浓度的影响程度。Groll等在其综述中对三唑类抗真菌药物对移植患者常用主要免疫抑制剂的AUC影响进行了总结(详见下表)，ISA对免疫抑制药物的血药浓度影响小于VOR和POS。对于接受ISA治疗的患者,环孢素、他克莫司、西罗莫司的起始剂量无需调整,但在治疗过程中应密切监测免疫抑制剂浓度变化,并予以对应剂量调整。

推荐：基于已发表唑类药物相互作用数据和产品说明书，实体器官移植(SOT)或异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)患者接受ISA预防或治疗初始剂量不作调整(AⅡ);基于免疫抑制治疗患者的回顾性研究，合并用药时ISA剂量无需调整，免疫抑制剂初始治疗采用标准剂量,治疗中持续监测免疫抑制剂(血浆环孢素、西罗莫司、他克莫司)的血药浓度水平，并根据情况适当调整剂量(BⅢ)。

表 P450 3A4代谢通路免疫抑制药物与三唑类药物联合应用对AUC的影响

Q4：ISA对真菌敏感性的实验室检测，是否存在唑类药物的交叉耐药?

参照EUCAST发布的真菌药敏折点，ISA对于酵母菌(念珠菌和隐球菌)的临床折点尚未建立。ISA对烟曲霉和黄曲霉的敏感(S)折点定义为≤1μg/mL。中国流行病学数据显示，ISA与两性霉素B(AmB)对毛霉菌属具有相似的活性(MIC50=0.5μg/mL和MIC90=1μg/mL)，ISA对曲霉菌属具有与VOR相似的活性(MIC50=1μg/mL和MIC90=2μg/mL)。对于三唑类抗真菌药物耐药的烟曲霉，ISA的耐药性呈现差异性。耐药取决于CYP51A突变的类型，伴有TR34/L98H突变的菌株对三唑类药物呈现泛耐药，ISA的MIC升高；但对于G54和M220位点改变的菌株，ISA依然保持敏感。

Q5：ISA在IA治疗中的临床应用

目前VOR是治疗IA的一线药物。研究表明，ISA治疗IA可取得与VOR同等疗效，且耐受性、药代动力学和药物相互作用等方面具有优势。一项随机对照Ⅲ期临床研究比较了ISA与VOR作为IA患者初始治疗的疗效及安全性。结果显示42天全因死亡率ISA组和VOR组患者相似、且临床疗效无差异；而ISA组患者药物不良反应发生率显著低于VOR组，主要表现在肝胆不良反应，皮肤软组织和眼部不良反应发生率明显较低。Zhang等对ISA在血液肿瘤和SOTIFD患者中的疗效和安全性进行了综述，一项纳入了200例血液肿瘤或接受allo-HSCT采用ISA治疗的IFD患者的回顾性研究中，6周和12周治疗有效率分别为40%和60%，因不良反应停药率仅为4%；另一项血液肿瘤伴IFD患者的研究中，ISA治疗有效率为67.2%，IFD归因死亡率仅为5.7%。真实世界数据显示，ISA可用于VOR、POS或棘白菌素等药物预防后突破性IFD患者的治疗，疗效和安全性均良好。

推荐：基于SECURE研究和多项国际指南，推荐ISA用于罹患IA成人患者的一线单药治疗(AⅠ)；伴有轻度或中度肝损伤(Child-PughA级和B级)或具有潜在肝脏损害风险的IA患者推荐使用ISA进行治疗(AⅠ)；重度肾功能不全的IA患者推荐ISA进行初始治疗(AⅢ)；基于一项Ⅲ期临床研究事后分析和多项回顾性研究，伴有混合霉菌感染风险的高危人群未获得明确病原学诊断前接受ISA诊断驱动性治疗(BⅢ)。

Q6：ISA在IM治疗中的临床应用

IM的传统治疗药物包括AmB及其脂质体AmB(L-AmB)。指南推荐应用高剂量L-AmB(5-10mg/kg/d)作为初始治疗以获得最佳的临床疗效，但剂量的增加与肾毒性的风险呈相关性。一项病例对照研究评估ISA与AmB(67%为L-AmB)治疗IM的疗效差异,结果显示42天全因死亡率分别为33%vs41%(P=0.595)，84天生存率分别为57%vs50%(P=0.653)，且ISA表现出良好的耐受性。基于此项研究，ISA成为除AmB外唯一被FDA批准用于IM治疗的一线药物。真实世界研究中，确诊IM的SOT患者接受ISA单药或联合治疗，6周和12周临床有效率均为40%(4/10)。在全球毛霉病指南，ISA被推荐用于IM患者的初始治疗(BⅡ)，对于其他抗真菌药物潜在毒性反应不耐受的患者,或肾功能不全的患者首选ISA静脉制剂作为初始治疗药物(AⅡ)。在联合治疗方面，L-AmB与ISA或有协同作用。多中心回顾性研究表明，罹患IM的血液肿瘤和allo-HSCT患者接受AmB+ISA或POS，相较于相较于AmB单药治疗倾向于获得较高的治疗有效。

推荐：基于一项历史匹配队列对照(VITAL)研究和2019年ECMM-MSGERC全球曲霉病指南，推荐ISA静脉剂型用于IM一线治疗(BⅡ)；对于存在肾功能不全或伴随潜在肾脏损害风险(如合并使用肾毒性药物等)患者推荐ISA静脉剂型作为初始治疗首选药物(AⅡ)；基于多项回顾性研究，对于因IM初始治疗失败并处于进展期患者，建议ISA联合L-AmB治疗，并给予适合手术的患者积极清除病灶(BⅢ)。

Q7：ISA治疗侵袭性念珠菌病

侵袭性念珠菌病(IC)是住院患者最为常见的真菌感染疾病。体外研究中ISA对念珠菌表现出良好活性。尽管Ⅲ期临床试验(ACTIVE研究)中，ISA较卡泊芬净治疗IC未达到非劣效终点(静脉治疗终点总体有效率分别为60.3%vs71.1%)，但在接受口服序贯治疗的调整后意向治疗人群(mITT)中获得了相似疗效(治疗成功率分别为84.1%vs88.8%)，且ISA组患者复发率更低(分别为5.8%vs15%)，提示ISA在IC口服序贯治疗中的临床获益。在IC挽救治疗方面，难治性念珠菌感染患者接受ISA单药或联合治疗获得成功，小剂量(50mg/d)用于浅表念。

ISA与棘白菌素体外研究表现出对耳念珠菌的协同杀菌作用。在一项耳念珠菌的回顾性研究中，提示ISA的最低抑菌浓度较低(≤1μg/mL)，但其潜在的治疗价值尚需要临床研究进一步验证。

虽然有一定的临床研究和体外活性证据，但ISA尚未获批治疗IC的适应证。

推荐：基于一项非劣效Ⅲ期临床研究(AC-TIVE)的序贯治疗分析结果，ISA可用于IC患者的口服序贯治疗(BⅠ)；ISA与棘白菌素联合用于一线IC治疗药物无效患者的挽救治疗(CⅢ)；基于体外研究数据和回顾性研究，ISA可与棘白菌素联合尝试用于多重耐药耳念珠菌所致IC治疗(CⅢ)。

Q8：ISA用于其他真菌的治疗

ISA对罕见霉菌、隐球菌、地方性真菌(如球孢子菌属)等均表现出体外活性。ISA与其他全身抗真菌药物抗菌谱比较详见下表。

ISA在隐球菌病治疗中数据有限，病例报道显示隐球菌病总有效率为66.7%(6/9，完全缓解2例，部分缓解4例)、且长疗程具有良好耐受性。在罕见真菌感染治疗方面，一项涉及17例罕见霉菌/酵母(如镰刀菌、帚霉菌等)感染的研究中，ISA治疗42天全因死亡率为7.7%，罕见霉菌感染治疗成功率为64.7%，罕见酵母菌感染治疗成功率为100%。提示ISA治疗罕见真菌病的有效性。ISA用于双相真菌感染治疗亦获得良好疗效和安全性。在2021年欧洲医学真菌学联盟/国际人类和动物真菌学学会(ECMM-ISHAM)发布的罕见霉菌病指南中，ISA被推荐用于包括镰刀菌、受多育孢子虫病或赛多孢菌属等罕见霉菌感染的二线治疗药物。

推荐：基于一项病例荟萃研究，推荐ISA可用于难治性隐球菌病患者的挽救治疗(CⅢ)；或其他唑类药物不敏感难治性隐球菌感染的巩固治疗(CⅢ)；基于多项回顾性研究和2021年ECMM-ISHAM罕见霉菌和地方性真菌疾病指南，推荐ISA用于其抗菌谱覆盖的罕见霉菌或地方性真菌病的联合治疗或挽救治疗(CⅢ)。

Q9：ISA治疗中枢神经系统真菌感染

在动物试验中，ISA脑组织/血浆药物浓度比为1-1.7。病例报道中，患者给药第4天测得脑组织药物浓度为1.46mg/kg，预计脑组织/血浆浓度比为0.9，高于对烟曲霉和黄曲霉的敏感(S)折点。有研究对ISA治疗36例中枢神经系统(CNS)IMI患者的临床资料进行疗效分析，42天和84天总体生存率分别为80.6%和69.4%，治疗结束时临床有效率为58.3%。

由于良好的CNS穿透率，2021年美国移植和细胞治疗学会(ASTCT)发布的造血干细胞移植受者曲霉病管理和预防指南中,推荐ISA和VOR作为CNSIA的最佳治疗药物。

推荐：基于药代动力学数据，回顾性研究结果和2019ASTCT指南，推荐ISA用于CNSIA和IM患者的一线治疗(AⅡ)；基于Ⅲ期临床研究中CNS患者数据，未确定致病病原菌情况下，ISA可用于伴有混合霉菌感染风险的CNS感染患者的初始治疗(CⅡ)；推荐ISA用于不耐受一线治疗或难治性地方性真菌(如球孢子菌病和组织胞浆菌病)CNS感染的挽救治疗(CⅢ)。

Q10：ISA抗真菌预防

ISA预防血液病患者的IFD疗效确切，不良反应低。一系列研究证明了ISA用于血液肿瘤及allo-HSCT患者IFD预防的有效性与安全性。与VOR和POS相比，接受ISA预防的血液肿瘤及allo-HSCT患者突破性IFD(bIFD)率和死亡率均无显著差异，且应用ISA的患者肝毒性发生率较低，较VOR具有更好的安全性。有研究表明肺移植患者接受VOR(n=156)或ISA(n=144)预防后bIFD率(3.2%vs3.5%)和1年全因死亡率(12%vs10%，P =0.54)均无显著差异。ISA组患者因不良反应停药率和肝脏/神经毒性发生率均较低。ISA用于急性髓系白血病(AML)/骨髓增生异常综合征(MDS)患者强烈诱导化疗期抗真菌预防的Ⅱ期研究中，bIFD发生率为6%，且与靶向/化疗药物联合应用下表现出良好的耐受性。但值得注意的是ISA尚未获得IFD预防相关适应证,仍需更大规模的临床研究验证疗效。

推荐：ISA目前尚无抗真菌预防适应证。基于Ⅱ期临床研究数据和多项非对照回顾性研究推荐ISA可用于对一线IFD预防药物不耐受的高危患者(AML、MDS诱导化疗或allo-HSCT)的抗真菌预防治疗(BⅡ);基于药物的安全性和药物相关作用数据推荐ISA作为SOT或allo-HSCT后发生严重移植物抗宿主病患者(BⅢ)及接受靶向药物(经CYP3A4代谢)诱导治疗或复发后再诱导治疗的AML及MDS患者的预防药物(CⅢ)。

Q11：ISA常见不良反应

ISA最常见的治疗相关不良反应包括肝功能异常(7.9%)、恶心(7.4%)、呕吐(5.5%)、呼吸困难(3.2%)、腹痛(2.7%)、腹泻(2.7%)、注射部位反应(2.2%)、头痛(2.0%)、低钾血症(1.7%)和皮疹(1.7%)；导致永久停药的最常见不良反应包括意识模糊状态(0.7%)、急性肾衰竭(0.7%)、血胆红素水平升高(0.5%)、惊厥(0.5%)、呼吸困难(0.5%)、癫痫(0.5%)、呼吸衰竭(0.5%)和呕吐(0.5%)。在注册临床研究中，ISA组由于治疗药物相关不良反应导致停药率8%,低于VOR组患者的14%；真实世界研究中ISA治疗200例血液病患者IFD，仅8例(4%)患者因不良反应停药。与其他三唑类抗真菌药物导致QTc间期延长不同，ISA会导致QTc间期缩短。有病例报道显示，因接受VOR治疗导致QTc间期延长不耐受患者改用ISA治疗后,心脏不良反应得到缓解。

Q12：肝功能不全患者的ISA治疗剂量应如何调整?三唑类药物出现肝脏不良反应是否可换用ISA治疗?

在FDA药物不良事件报告系统中，ISA药物性肝损伤事件率(1.22%)，低于VOR(4.58%)和POS(3.99%)。一项回顾性研究显示接受VOR和POS出现肝酶升高的患者，改用ISA治疗后肝功能获得显著改善。

推荐：基于一项肝功能不全患者的药代动力学研究和产品说明书，轻中度肝功能不全(Child-PughA-B)患者无需调整ISA初始治疗剂量(AⅡ)；基于重度肝功能不全或肝衰竭患者的药物清除数据，重度肝功能不全患者，在权衡治疗利弊的情况下，ISA初始治疗剂量减半并密切监测药物浓度(CⅢ)；推荐VOR或POS治疗患者出现肝脏不良反应时，可改用ISA进行治疗并进行肝功能监控(BⅢ)。

Q13：肾功能不全、肾脏替代治疗和ECMO对ISA的影响，是否需要调整剂量?

临床研究显示与肾功能正常患者相比，肾功能不全或肾功能衰竭患者接受ISA治疗时药代动力学参数(AUC等)无显著差异。接受肾脏替代治疗(RRT)的患者,峰浓度、谷浓度和清除率与Ⅰ期研究数据相似,仅少量药物通过透析清除。RRT患者初始治疗剂量无需调整，但同时接受ECMO和RRT治疗的重症患者仍需关注潜在的谷浓度降低，应予以监测血药浓度而必要时作相应的剂量调整。

推荐：基于肾功能不全患者的药代动力学研究数据和产品资料，肾功能不全IMI患者推荐ISA静脉或口服剂型治疗(AⅡ)；患者接受持续RRT时无需对ISA的初始治疗剂量进行调整(AⅢ)；基于一项体外研究数据和回顾性综述文献，接受ECMO治疗患者给予标准剂ISA作为初始治疗剂量，并在达到稳态浓度、替换管路或停止ECMO治疗时进行血药浓度监测(BⅢ)。

Q14：儿童患者与成人患者间ISA的药代动力学差异，如何推荐治疗剂量

ISA尚未获批用于儿童患者治疗，但已有针对儿童IA和IM患者治疗的临床研究发表。在一项病例荟萃分析中,儿童血液肿瘤/allo-HSCT患者(n=29)接受ISA预防或治疗(体重低于30kg且小于12岁患者，剂量减半，100mgq8h×2d；维持100mgqd)。相似单位体重剂量下(约4mg/kg/d)，低体重(<30kg)患儿的血药浓度显著低于>30kg体重患儿(1μg/mLvs5μg/mL)，提示儿童患者的药物清除更快。临床试验信息显示该药物在儿童患者中Ⅱ期临床已经完成,等待相关结果发布和监管机构对适应证年龄的批准。

推荐：目前ISA尚无儿童IFD预防与治疗适应证。对于<18岁儿童或青少年患者医生应谨慎采用,以下推荐仅基于一项病例荟萃研究：不耐受已有适应证治疗药物或已有适应证药物治疗无效的患者经医生权衡利弊决定是否用于治疗,根据文献提示负荷剂量10mg/kgq8h×2d，维持剂量10mg/kgqd作为初始治疗方案(CⅢ)，儿童患者接受ISA治疗应密切监测患者血药浓度和不良反应，最大治疗剂量不应超过成人(AⅢ)。

Q15：ISA用于2019冠状病毒病合并IMI患者的治疗推荐

2019冠状病毒病(COVID-19)重症患者是IMI高危人群，合并危险因素包括老年、肺基础病、免疫抑制状态和接受激素或托珠单抗治疗者。由于重症病毒性肺炎患者常伴随肝肾功能不全，治疗药物(尤其是抗病毒药物)与抗真菌三唑类药物及其他药物相互作用，以及生命支持治疗对于抗真菌药物浓度的影响，使COVID-19合并IMI患者的抗真菌治疗面临更大挑战。2021年ECMM/ISHAM发布的COVID-19感染合并侵袭性肺曲霉病(CAPA)的疾病定义和诊疗指南中，推荐ISA和VOR均可作为CAPA患者的一线治疗药物选择。

推荐：参考ECMM/ISHAM指南，推荐ISA作为COVID-19感染合并CAPA患者的初始一线治疗(AⅢ)；有关药物相互作用及剂量调整请参阅药物说明书。