皮肤花斑评分对感染性休克患者的生存预测

背景

在过去的几十年里，人们对感染性休克的病理生理学的理解有了很大的进步。微循环的异常已经被确定为导致患者器官损害及死亡的主要原因。越来越多的证据表明，休克期间全身的血流动力学参数与微循环改变之间的不一致性极为突出。此外，微循环功能障碍也被确定为发病率和死亡率的危险因素，而全身的血流动力学参数则不然。除了对国际指南（如：拯救脓毒症运动）提倡的全身血流动力学参数进行监测之外，最为重要的是开发出可以在床旁对微循环和器官灌注进行评估的工具来。皮肤检查是一项有趣的临床参数。60多年之前，Ebert等描述了在感染性休克过程中“苍白的皮肤浸透着汗水”。后来，Altemeier等注意到了皮肤湿冷的全身性感染患者，预后均较差。在混合的外科人群中，与皮温暖和的患者相对昆，皮温冰冷的患者心输出量更低，中心静脉血氧饱和度更差，还有血乳酸水平更高。

皮肤花斑，一项易于评估的临床体征，被定义为斑片状的皮肤颜色改变，通常始于膝盖周围。它是因异质性的小血管收缩所致，并被认为是皮肤微灌注异常的反映。皮肤花斑被当作休克的一项体征在医学院教学中经常被提到。40多年前，Vic-Dupont等就描述了感染性休克患者的临床类型，并注意到了膝盖处皮肤经常出现的花斑（65%）。然而，据我们所知，尚无相关研究对皮肤花斑的预测价值进行过客观地评价。

我们采用新开发的临床评分系统，旨在评估皮肤花斑对入住ICU的感染性休克患者预后的预测价值。

材料与方法

我们在一家三级教学医院ICU（床位15张）内开展了一项前瞻性观察研究。在7个月的时间里，连续纳入了所有大于18岁因感染性休克而入院的患者。入住ICU之后24小时内，感染性休克，符合2001 SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS  国际脓毒症会议的定义。4例黑色皮肤患者，因为不能对其皮肤花斑进行准确的临床评估而被排除。

流程与数据收集

患者来自内科病房或直接从急诊室入住ICU。按照我们当地根据国际指南改编的流程来进行循环支持。分步进行静脉扩容，静脉应用去甲肾上腺素（在心脏收缩功能不全时应用肾上腺素），通过有创血流动力学监测逐步达到预先设定的复苏终点：平均动脉压（MAP）＞65mmHg，中心静脉压（CVP）8-12mmHg，尿量＞0.5ml/kg/h。中心静脉血氧饱和度（ScvO2）未被常规用到休克管理当中来。所有患者均接受经胸超声检查来评估左心功能、血容量及心输出量。应用主动脉环直径、多普勒血流速时间积分（VTI）和心率测量心输出量。

记录患者的一般特征：人口学数据，诊断，采用入院6小时以内的序贯器官衰竭评分标准（SOFA评分）及简化急性生理评分II（SAPS II）进行疾病严重程度评估。入ICU6小时后（H6），对于需要内科治疗以及全面血流动力学恢复者，我们收集了他们的能反映大循环和器官灌注的数据。应用平均动脉压（MAP），中心静脉压（CVP）和心脏指数（CI）来对大循环进行评估。微循环功能障碍和器官灌注则通过动脉血乳酸水平、尿量和皮肤花斑来进行评估。我们对腿部皮肤花斑范围大小划分为6个层级，定量评分范围从0-5分。皮肤花斑评分是根据腿部花斑面积大小来进行：0分是指没有皮肤花斑；1分，是指膝盖中心位置皮肤存在小面积（硬币大小）的花斑；2分，是指皮肤花斑面积不超过膝盖骨的上缘；3分，指皮肤花斑面积不超过大腿的中部；4分，指皮肤花斑面积不超过腹股沟皱褶处；5分，指皮肤花斑非常严重，其面积范围超出腹股沟皱褶处（见图1）。

统计分析

观察者之间对患者皮肤花斑评分的一致性应用针对多个评估者的Fleiss’ kappa方法来衡量。我们设计了一致性分析，使得κ值的CI下界大于40%（相当于Landis和Koch量表中的“中度一致”），假设实际中的一致性非常好（＞80%）。这种情况下需要包含整个评分数值范围的26例患者，由3位ICU医师独立进行评估，就足够了。应用百分位数自助法来确定95%可信区间。

患者特征总结为平均值±标准差形式，偏态分布数据和百分数视情况以中位数（第25-75百分位数）表示。组间差异比较使用Kruskal-Wallis检验。根据皮肤花斑评分最初变化的对应的14天生存率的差异应用Fisher’s精确法进行检验。采用logistic回归分析来确定与入住ICU后14天之内死亡相关的患者特征；结果以比值比（OR） (95% CI)表示。采用Kaplan-Meier方法来计算生存曲线，生存曲线之间的比较使用log-rank检验。

从临床经验来看，根据皮肤花斑预期推断得出的死亡率存在较大差异。假定14天总体死亡率为30%，严重皮肤花斑（评分4或5分）的发生率为15%，则纳入60例患者即足以检出10以上的OR值（即25 vs 70%），把握度80%。

统计学上的显著性差异设定为p<0.05。所有的统计学分析均采用R软件（版本2.9.1；http://cran.r-project.org）。

观察研究方案得到伦理委员会的允许认可。本研究为根据皮肤花斑评分进行的观察性研究，没有任何特殊的治疗干预。在入院单上与所有患者或患者家属签署了知情同意书，匿名资料可用于学术研究。

结果

皮肤花斑评分

根据皮肤花斑从膝盖中心向周围皮肤扩展的面积大小情况来进行评分，评分范围从0到5分（见图1）。观察者之间的评分具有良好的重复性 【kappa 0.87,95%CI(0.72-0.97)】。

 研究人群

在2009年2月到8月间，连续纳入了60例患者，人口基线特征见表1。所有患者均存在感染性休克并且在入院6小时之内均需要使用升压药物，主要是肺炎（45%）和腹腔感染（32%）。以入ICU之后6小时内最差SOFA评分值计算出来的平均分为11.5（8.5-14.5），SAPS  II  59（45-71）。在抗休克治疗的第一个6小时内，大部分患者接受了去甲肾上腺素支持治疗【50例患者（83%），剂量0.60（0.2-1）】，其余患者接受肾上腺素支持治疗【10例患者（17%），剂量0.4（0.4-2）】。第14天的死亡率为45%【95% CI（33-58）】。皮肤花斑评分分布详见表1。为了评估花斑的预测价值，对评分作如下汇总：无或轻微皮肤花斑（0-1分；31例患者），轻度或中度皮肤花斑（2-3分；17例患者）， 严重皮肤花斑（4-5分；12例患者）。

死亡危险因素

入ICU6小时后（H6）的平均动脉压，CVP，心率和心脏指数与14天死亡率并无显著性相关性。除了4例患者之外，其余患者的大循环参数均达到了预设终点，14天存活者之间的H6测量参数值并无差异，而非存活者之间：平均动脉压（MAP）均值大于65mmHg（77±11 vs. 73±11mmHg,p=0.12）,CVP均值大于8 mmHg (12±4  vs. 12±5mmHg，p=0.30)。在H6时的动脉血乳酸水平、尿量、和皮肤花斑评分对14天死亡率是具有预测性的。乳酸水平与死亡风险的增加相关【＜1.5mmol/l  OR  1，1.5-3.0 mmol/l  OR  3.8（0.7-29.5），＞3 mmol/l    OR  9.6（2.1-70.6），p=0.01】，此外尿量＜0.5ml/kg/h【OR  10.8 (2.9-52.8),p=0.001】。皮肤花斑评分是最强的死亡预测因子【评分0-1分  OR  1；评分2-3分  OR 16 （4-81）；评分4-5分  OR 74（11-1568），p<0.0001】（见表2）。H6的皮肤花斑评分不同，患者的14天死亡率也有所变化，评分0-1分的死亡率为13%，评分2-3分的死亡率70%，评分4-5分的死亡率92%（对趋势进行卡方检验p<0.001）。我们根据皮肤花斑评分对死亡时间进行了分析，评分越高者死亡发生时间越早（p<0.0001）。皮肤花斑评分4-5分的患者，大部分都在第一天死亡，而评分2-3分的患者，在入院后第2及第3天才会出现死亡病例（见图2）。

在休克复苏期间，我们在床旁观察了患者皮肤着色的快速改变，发现皮肤花斑评分的改变可能是有临床意义的。根据H0和H6两个时间点的皮肤花斑评分改变情况，我们分析了患者的预后；剔除起始评分为0-1分的患者，重点分析起始花斑情况为中度或广泛皮肤花斑者（n=38）。在13例皮肤花斑评分出现下降的患者中，存活者有10例（77%）。相反，在25例H0和H6两个时间点皮肤花斑评分未发生改变或评分结果上升的患者当中，存活者只有3例（12%）。皮肤花斑出现改善的患者存活的百分率明显上升【OR=21，95% CI （3，208），p<0.0005；见表3】。此外，在入院时中度或广泛皮肤花斑的患者（n=38），在H0和H6两个时间点之间的皮肤花斑评分出现增加与动脉血乳酸水平的增加相关（Spearman’s相关系数0.36，p=0.03）（图3）

 皮肤花斑评分的上升与血乳酸水平的上升（p<0.0001）和尿量的减少（p<0.0001）相关。心脏指数与皮肤花斑之间并无这样的趋势。最后，SOFA评分与皮肤花斑的面积大小也表现出正相关（p=0.0002）。

讨论

微血管血流量的改变会促使急性循环衰竭患者进展为多器官衰竭甚至死亡。因为临床皮肤灌注情况易于评估并且无创，我们针对临床皮肤灌注情况在床旁对微循环进行探索。皮肤灌注的变化直接影响着皮肤的温度和颜色，正如描述休克患者皮肤湿冷所表现的一样。1969年，Joly和Weil在混合ICU患者中把“脚趾冰冷”作为循环休克严重程度的参数，并发现中心-脚趾之间体温差的增加与不良预后相关。最近，毛细血管再充盈时间的延长被当作严重疟疾患者死亡的一项独立的预测因子。在我们的研究中，我们针对皮肤花斑这一古老而尚未被探讨过的休克体征来进行研究。为了对皮肤花斑进行客观的分析，我们根据患者膝盖到其周边皮肤花斑的面积大小，开发了皮肤花斑评分系统（0-5分）。我们的皮肤花斑评分非常易学，临床医生在几分钟之内就可以学会应用。在三位独立的重症医学科医生中进行了盲测，三位医师的皮肤花斑评分表现出极好的一致性【Fleiss’ kappa=0.87(0.72,0.97)】。  

我们对感染性休克患者进行了一项前瞻性观察研究，排除标准限于患者“实体”的体征表现。感染性休克的严重程度通过血管升压药的剂量、较高的严重性评分和较高的14天病死率来体现（见表1）。在单变量分析中，我们确定了三个在全身血流动力学恢复之后的14天病死率的危险因素，分别是：尿量、动脉血乳酸水平和皮肤花斑评分。一些研究已经报道了少尿是病情恶化的表现，但没有提及入院6小时以内的数据。动脉乳酸水平也已被确定为死亡的预测因子，一项近期的多中心研究显示，依照血乳酸水平变化来进行的复苏治疗可以改善患者的预后。我们已经证明应用新开发的评分量表对持续广泛的皮肤花斑进行评估，是14天病死率强有力的预测因子，这是首创。此外，皮肤花斑评分越高者死亡的发生就越早，这提示了初始事件、严重感染和ICU病死率之间存在直接关系。在大多数研究中都把28天病死率当作研究终点，尽管实际上的晚期病死率与感染性休克并没有直接关系，但有可能是死于继发性感染或合并症。这三个临床的及生物学的参数反映着器官灌注和微循环功能障碍的情况，并且有着很强的预测价值，尽管全身血流动力学已恢复，但此时仍有潜在的大循环与器官灌注之间的不一致性。  

在复苏期间出现的皮肤花斑评分的演变过程同样给我们提供了有趣的信息。在一些病例中，皮肤花斑评分下降提示大循环与微循环障碍均得到了改善。然而，在其他患者当中，尽管大循环参数已经改善，但仍存在广泛的皮肤花斑，这提示持续的微循环改变是独立于大循环的，并且能从实质上改善器官灌注，二者的不一致性预示着更差的预后。Sakr 和其他研究者应用舌下正交偏振光谱成像来对微循环进行评估得到了类似的结果；在休克开始时，存活者和死亡者的血管密度是相似的。在休克得以纠正之后，尽管大循环的血流动力学参数相似，但与存活者相比，死于继发性多器官衰竭的患者的小血管灌注百分比较存活者要低。

有趣的是，我们根据H6时的皮肤花斑评分对动脉血乳酸水平和尿量进行了分析，发现二者之间存在显著的相关性，这提示皮肤灌注异常反映着器官和肾脏存在低灌注。SOFA评分和皮肤花斑评分之间的显著相关性巩固了这个结论。皮肤花斑评分越高者，其SOFA评分伴随着升高。最近，Lima等也报道了ICU患者的动脉血乳酸水平与低灌注的临床体征之间存在显著的正相关。此外，他们还发现，存在低灌注临床体征的患者，他们的SOFA评分改善较外周灌注正常的患者明显要差。其他作者对急诊科休克患者进行的研究也发现了在休克复苏的第1个小时内舌下微循环的改善与SOFA评分的改善显著相关。我们根据皮肤花斑评分的不同，没有观察到心脏指数有任何差异存在。我们的研究结果正好进一步确认了De Backer团队进行的研究，他们的研究发现在注射多巴酚丁胺之后心脏指数的改变与舌下微循环改变之间并无相关性。   

有些因素会改变皮肤花斑的临床评估，例如血管升压类药物。然而，在按药物剂量【去甲肾上腺素，高剂量（>0.5μg/kg/min）和低剂量】进行分层之后，一个高分的皮肤花斑评分结果与死亡率之间的相关性依强烈（p<0.0001）。更确切地说，那些在H6时需要高剂量去甲肾上腺素（>0.5μg/kg/min）支持的患者，皮肤花斑评分为0-1分的存活率为72%，皮肤花斑评分大于1分的存活率为0%。而在需要低剂量去甲肾上腺素支持的患者中，皮肤花斑评分为0-1分的存活率为95%，皮肤花斑评分大于1分的存活率为55%。死亡率与皮肤花斑评分之间的相关性并未受到已知动脉疾病（定义为先前的血管事件，有症状或需要治疗干预的）分层的影响。    

当然，我们的研究还存在一些局限性。这只是一个单中心的研究，该结果还需要在更大的人群中进行确认。然而，尽管这个初步研究的规模并不是非常大，但它却突出了有意义的结果。同时，我们的结论是基于严重感染性休克患者的，或许并不能外推到那些不需要血管升压药支持的严重脓毒症患者。皮肤花斑评分不能用于黑皮肤患者，如遇到这样的患者，可以应用其它反映外周低灌注的临床体征，例如中心-脚趾之间的体温差。最后，皮肤花斑的确切病理生理学以及皮肤花斑与微血管功能障碍之间的关系仍未得到证实，还需要进一步去探讨。

结论  

我们开发了一个原创的评分系统来对休克中的皮肤花斑进行客观评价。在初步复苏之后，我们发现皮肤花斑是感染性休克患者死亡的最强的预测因子。皮肤花斑评分易于评估，可以作为一个新参数来指导具体靶器官灌注和微循环的治疗。