脓毒症的亚型和拟态

“脓毒症和脓毒性休克的第三个国际共识定义”将脓毒症定义为由宿主对感染反应失调引起的危及生命的器官功能障碍。然而，在已知或怀疑感染的患者中，可能存在危及生命的器官功能障碍的其他原因。有些是脓毒症的模拟，因为患者没有脓毒症，但有另一种综合征被误认为是脓毒症（例如，非传染性发热条件，如恶性高热和血清素综合征见本期“Common presentations of rare drug reactions and atypical presentations of common drug reactions”）。

在其他情况下，患者在技术上符合败血症的标准，但功能障碍不是直接归因于感染。因为宿主反应不是常规的直接测量，也不容易确定失调状态的存在，所以对于感染患者器官功能障碍的原因是一种猜测。考虑常见的情况，患者表现为发烧、咳嗽和胸片浸润，这种表现通常与肺炎一致。如果该患者随后出现急性肾损伤（AKI），则器官功能障碍和假定感染的结合符合脓毒症的标准。然而，假如病人有心力衰竭和上呼吸道感染呢?假设AKI与心力衰竭或其治疗有关?这些临床不确定性经常发生，其中器官功能障碍可能不是直接归因于宿主对感染的反应。在一项对2029名临床诊断为社区获得性肺炎的住院患者的研究中，134名患者（6.6%）随后被排除为肺炎。

除开这些脓毒症的拟态，一些患者也确实可能患有脓毒症，但可能属于一个独特的亚型，存在只适用于该亚型的针对性治疗。这篇综述认为后一组罕见和不那么罕见的疾病可能是导致脓毒症不成比例的高死亡率的原因。重要的是，现有的和新兴的方法可用于这些亚型的治疗。尽管存在争议，但这些疗法对一些目前被诊断为典型脓毒症的患者有所裨益。

脓毒症的病理生理学是复杂的，尚不完全了解。脓毒症目前被定义为是一种全身炎症失衡的结果，影响了免疫功能、神经内分泌轴和凝血，最终导致器官损伤。炎症在脓毒症的发病机制中起着至关重要的作用，开始于对侵入性病原体的反应：细胞因子的初始释放、损伤相关分子模式（DAMPs）和病原体相关分子模式（PAMPs）（表1）。PAMPs刺激单核细胞释放促凝因子和其他介质来激活血小板、中性粒细胞和内皮细胞。DAMPs（由组蛋白、染色体DNA、线粒体DNA、核小体和多种蛋白质组成），从中性粒细胞中释放，激活炎症和凝血。受损的内皮细胞通过破坏糖萼和血管性血友病因子的表达进一步促进凝血。糖萼脱落导致E –选择素等粘附分子暴露，导致血小板和中性粒细胞粘附，形成血栓和纤维蛋白。

因为炎症不是感染所特有的，炎症性疾病最容易与感染混淆。这包括许多风湿病以及与广泛组织损伤相关的疾病，如多发性创伤、烧伤、胰腺炎和化学性肺炎。这些情况将各种DAMPs释放到循环中，参与分子机制，产生与感染相同的基本特征，包括发热、毛细血管通透性增加和免疫效应细胞激活。

PAMPs与DAMPs可产生相同的促炎效应。内毒素是最重要和最具特征的PAMP，特别容易引起全身炎症，通过多种途径激活免疫反应，包括与DAMPs共享的一些途径。动物对内毒素的反应各不相同，哺乳动物通常最敏感，与其他哺乳动物相比，人类对内毒素极为敏感。胃肠道蓄存了巨量的内毒素：有人估计，如果静脉注射，一个人肠道内的内毒素足以杀死整座城市。因此，任何损害肠屏障功能的疾病，从炎症性肠病到缺血性肠炎，都可能产生内毒素血症。COVID-19感染也是内毒素血症的一个原因，可能来自胃肠道。

因为全身层面的炎症是危险的，内源性机制调节炎症的存在，对生存至关重要。促炎和抗炎细胞因子同时释放，以及补体和凝血级联的参与，同时还具有内置的制动机制，以确保系统尽可能得到控制。脓毒症是炎症失调最常见的形式，但也存在其他形式。这篇综述考虑了3种可以模拟脓毒症或作为脓毒症亚型存在的综合征，包括巨噬细胞激活综合征（MAS）、非典型溶血性尿毒症综合征（aHUS）和内毒素休克。最后，研究了这些综合征之间的重叠，以及最近使用人工智能的研究揭示了脓毒症的亚型，以及它们如何与这些综合征相关。

败血症可引起广泛的器官衰竭，包括累及的器官以及观察到的严重程度（图1）。器官衰竭的严重程度与器官衰竭的数量之间没有明确的联系。例如，患者可能有严重的，甚至难治性休克，但没有肺损伤，只有轻微的肾脏和大脑功能障碍。相反，一些患者发展为严重的AKI或急性呼吸窘迫综合征（ARDS），但保持正常的血流动力学。医院死亡率确实与受累器官的数量和严重程度相关，但存在巨大的异质性。

在成人中，脓毒症不同程度地影响老年患者，其中许多人可能有潜在的器官功能障碍。在存在潜在慢性疾病的情况下，对脓毒症中的器官功能障碍进行分类颇具挑战性：脓毒症相关器官功能衰竭的分类系统，如脓毒症相关器官功能衰竭评估（SOFA），将急性和慢性器官功能障碍合并在一起。例如，对于患有慢性肾病、肝硬化和慢性肺部疾病的家庭氧疗患者，评分可以从6分或8分开始，然后再评估任何与急性疾病相关的特征。尽管许多研究人员谨慎地排除慢性疾病，但通常很难知道脓毒症之前存在什么，特别是如果患者没有定期接受医疗护理。更糟糕的是，对脓毒症的干预可能会加重器官功能障碍。例如，给予大量液体治疗休克的患者可能会出现呼吸衰竭，需要机械通气，他们也可能需要镇静来耐受机械通气，而这反过来可能会加重休克。抗生素和其他药物可引起肾毒性或导致血小板减少或肝功能障碍。因此，在任何特定的患者中，某种程度的器官功能障碍可能来自脓毒症的治疗，而不是脓毒症本身。

一些表型变异也可能来自基因差异。丹麦的一项研究表明，如果被收养者的亲生父母在50岁以下死于感染，那么在50岁之前被收养者死于感染的风险将增加近6倍。尽管宿主反应存在很大差异，但确定导致脓毒症预后的遗传变异非常有挑战性。大多数关于脓毒症的基因组研究都将所有患者视为一个群体，假设有共同的遗传风险因素。他们还关注了常见多态性与脓毒症预后之间的相关性，并进行了有限的功能研究来支持这样的观点。最近，作者对一小部分成年脓毒症患者进行了全外显子组测序（WES），这些患者来自于ProCESS实验研究。我们的假设是，某些与MAS和aHUS的发病机制有关的遗传变异，以及蛋白相关周期性综合征（cryopyrin associated periodic syndromes,CAPS）和家族性地中海热等疾病，可能在脓毒症时表现出极端炎症反应。以血清铁蛋白大于7000 ng/mL为筛选标准，对6例患者进行WES检查。所有6人都表现出1个或更多与这些疾病相关的基因变异（表2）。

尽管本研究中报道的与MAS和aHUS相关的所有变异都被归类为致病性或可能致病性，但它们可能是因果关系，也可能不是。此外，即使遗传变异在这些病例中表现出的极端表型中发挥了作用，但具有这些变异的脓毒症患者应用免疫调节疗法的益处或危害尚不清楚。然而，这些发现提供了证据，筛选脓毒症患者可以识别不受重视的遗传性疾病，并可能促进基因组驱动的精准医学治疗脓毒症。

MAS是全身性炎症性反应失调导致的危及生命的并发症，最常见的是全身性幼年特发性关节炎（sJIA）、成人发病Still病和全身性红斑狼疮。MAS的临床和实验室特征包括持续发热、高铁血症、全血细胞减少、纤溶性凝血障碍和肝功能障碍。因此，MAS看起来很像脓毒症，特别是在无全血细胞减少或只有血小板减少的情况下。通常情况下，风湿病史让诊断更容易，但MAS很容易与脓毒症混淆。更糟糕的是，某些感染可导致MAS，特别是EB病毒（EBV），以及最近发现的严重COVID-19病例。COVID-19中细胞因子风暴的初步报告促使许多试验对受影响的患者进行免疫调节疗法的测试。鉴于脓毒症通常是细菌培养阴性，出现脓毒症临床特征的患者很少对脓毒症的诊断提出质疑或断然否定。如果病人使用抗生素病情好转，就会屈服于对疾病病因的确认偏见。同样，如果患者没有改善，确认偏误会导致认为这样的脓毒症是难治性的，而不会认为患者病因不是脓毒症。

MAS的明确诊断是难以捉摸的，尽管仔细的体格检查和针对性的实验室评估可以确定诊断。MAS的主要特征包括持续高热、肝脾肿大、高铁蛋白血症、全血细胞减少、肝酶升高、纤维蛋白原升高和高甘油三酯血症（表3）。骨髓活检显示巨噬细胞噬血也具有提示意义，特别是CD163染色升高时。为了根据这些发现计算MAS的概率，已经开发了HScore，并且还可以使用在线计算器（如mdcalc.com）。

最近的几篇综述详细描述了MAS的发病机制。原发性疾病是家族性噬血细胞性淋巴组织细胞病（fHLH），一种罕见的常染色体隐性遗传的免疫疾病，由细胞溶解途径蛋白的纯合子缺陷引起。在fHLH中，自然杀伤细胞（NK）和细胞毒性T细胞功能的缺陷导致巨噬细胞和T细胞不受控制的扩张，从而导致细胞因子不受控制的过度分泌，导致血液学改变和器官损伤（图2）。

细胞因子风暴一词经常在这种情况下使用，但重要的是要认识到，在许多fHLH研究中报道的惊人的高水平细胞因子与典型的脓毒症病例相比相形见绌。例如，Henter和同事报告了活跃fHLH儿童血浆中白细胞介素（IL）-6水平在25 pg/mL和130 pg/mL之间。其他研究报告，在COVID-19背景下，临床定义的MAS患者中IL-6和肿瘤坏死因子水平仅小幅升高（分别为226 pg/mL和24 pg/mL）。与此同时，细菌性脓毒症患者的这些细胞因子水平可能高出许多倍。然而，外周细胞因子的表达可能与组织（如肝脏）细胞因子的激活程度不相符，导致局部器官损伤。此外，某些抗细胞因子疗法的疗效（稍后讨论）有力地证明了细胞因子在MAS病理生物学中的重要作用。MAS中NK细胞和T细胞功能的缺陷是后天的还是与遗传易感性有关尚不清楚。MAS和fHLH可能有一些相同的基因。例如，在fHLH中报道的UNC13D基因中相同的双等位致病变异体已在一些sJIA背景下的MAS患者中被鉴定出来。干扰素调节因子5 （IRF5）基因的遗传多态性也被发现是MAS的危险因素。然而，在其他患者中，没有发现这种细胞溶解功能障碍或遗传联系。

MAS缺乏明确的临床试验，因此，治疗主要是经验性的。历史上，高剂量皮质类固醇和/或环孢素已被使用，在极端情况下依托泊苷。等离子体交换也被尝试过，但结果不一。随着最近特异抗细胞因子疗法的发展，存在更多治疗MAS的潜在疗法（表4）。

然而，关于这些药物中哪一种最有效的确切证据仍然缺乏。COVID-19为在感染引发炎症的情况下测试各种免疫调节药物提供了机会，一些COVID-19病例与MAS类似。RECOVERY试验随机抽取COVID-19患者接受托珠单抗治疗，并使用CRP水平高于15.0 mg/dL作为严重炎症的指示，而不是MAS本身，试验结果显示可改善死亡率，而其他大多数试验要么是中性的，要么提示有危害。最近对CORIMUNO-TOCI-1试验的随访分析发现，CRP之间存在统计学上的相互作用，例如，CRP水平高于15.0 mg/dL的患者使用托珠单抗可改善90天死亡率（托珠单抗组为9%，常规治疗组为35%;hazard ratio 0.18;  95% CI, 0.04–0.89），而当CRP低于该阈值时，未观察到任何益处。其他免疫调节疗法正在COVID-19患者中积极应用，CRP用于患者选择是否有用尚不清楚。

在青少年特发性关节炎（sJIA）合并MAS患者中经常检测到感染触发因素，EBV是最常见的病原体。然而，即使在没有基础风湿性疾病的患者中，一个关键问题是脓毒症是否会在少数具有特别侵袭性疾病的患者中引发MAS。在过去十年中，及时认识到并越来越多地遵守最佳做法降低了大多数患者因脓毒症而导致的住院死亡率。然而，一些患者似乎对标准治疗难以起效，一些专家假设MAS或类似MAS的情况可能会使一些病例复杂化。支持这一假设的证据之一来自Shakoory及其同事的一项研究，在该研究中，对一项随机临床试验进行了事后分析，该试验调查了阿那滞白素（anakinra）对脓毒症死亡率的影响。研究人员假设，阿那滞白素可以改善同时表现出MAS特征的脓毒症患者亚群的生存，其特征是伴有肝胆功能障碍（HBD）和弥散性血管内凝血（DIC）。研究人员证明，与安慰剂相比，阿那滞白素仅在具有MAS特征的患者亚群中导致死亡的相对风险降低了50%，而药物对其余患者没有影响。HBD加DIC作为MAS筛查的临床表型具有简单客观的优势，已被用作一种更实用的策略，用于识别可能对anakinra有反应的脓毒症中具有MAS特征的患者。

溶血性尿毒症综合征（HUS）以溶血和肾功能衰竭为特征。典型溶血性尿毒症综合征是由产生志贺毒素（stc -HUS）的细菌菌株（主要是大肠杆菌）引起的，而非典型HUS（aHUS）则与遗传或获得性疾病导致的补体系统失调有关。与典型的溶血性尿毒症综合征不同，aHUS发生在没有产志贺毒素细菌感染的情况下，可能由非典型感染、药物或环境暴露引发，导致微血管病、血小板减少症和AKI。溶血性尿毒症综合征病例可以是家族性的或散发的，据估计，40%至60%的受感染患者携带一种罕见的变异，构成疾病的遗传风险。迄今为止，已经描述了影响各种补体成分和调节剂的120多种变体，占病例的50%至60%。重要的是，aHUS被认为是一种极其罕见的疾病，在成年人的发生率是1/100万，在儿童的发生率是1/350万。因此，这种疾病很少被考虑，特别是在对AKI、血小板减少和多器官衰竭（如败血症）有合理替代解释的患者中。与MAS一样，aHUS是一种可由感染引发的多器官衰竭疾病。因此，很难将其与脓毒症区分开来，脓毒症通常导致AKI和血小板减少症（见表3）。

然而，aHUS引起的血栓性微血管病不同于DIC和TTP。DIC还存在凝血障碍，国际标准化比值（INR）通常增加到1.5以上。脓毒症和AKI患者在DIC无法解释血小板减少时，尤其是有溶血迹象时（如乳酸脱氢酶升高），应怀疑为aHUS。外周血涂片上的微血管溶血证据（如裂细胞）可能是有帮助的，但可能是不存在或偶发性的。aHUS与TTP的区别是基于VWF裂解蛋白酶是基质金属蛋白酶家族的第13位成员（ADAMTS13）酶活性测定。

内毒素，也称为脂多糖（LPS），是革兰氏阴性细菌细胞壁外膜的稳定分子。内毒素对哺乳动物，尤其是人类具有高度的免疫刺激作用，尽管事实上肠道内携带着大量内毒素——如果静脉注射，则是致死剂量的100多万倍。内毒素本身可以触发脓毒症的所有主要特征，并可能是综合征期间的调节因素。这在一定程度上可能解释了为什么这种分子和特定类型的革兰氏阴性细菌几十年来一直主导着脓毒症的实验模型和药物开发。人类对内毒素特别敏感，比动物王国里的任何近亲都要敏感。这种微妙的敏感性导致了各种反应，包括免疫细胞的激活，免疫细胞产生炎症蛋白（如细胞因子），这些蛋白也具有细胞毒性，其作用导致各种DAMPs的释放（见表1）。这一过程确保了即使内毒素暴露是短暂的，也会有持续一段时间的强大免疫反应。

1993年，一名实验室技术员自己静脉注射了1mg沙门氏菌内毒素，将其溶解在无菌水中，试图治疗一个最近诊断出的肿瘤。2.5h后患者出现严重休克。虽然患者最终康复，但在接下来的72小时内，脓毒症的所有主要特征都出现了，包括发热、心动过速、心排血量增加、白细胞增多（未成熟中性粒细胞高达45%）、血小板减少（有DIC证据）、AKI、肝转氨酶升高以及需要补充氧气的轻度低氧血症。值得注意的是，血清乳酸盐浓度仅为2.0mmol/L。患者在内毒素注射23h后接受了100mg剂量的HA-1A抗体（Centoxin, Centocor, Malvern, Pennsylvania），这是一种针对内毒素脂质A域的人IgM抗体。病人最终完全康复了，而且似乎很快就痊愈了。虽然高烧持续了60小时，而且几乎同样长时间需要使用血管升压药，但没有发生持续的器官衰竭。注射内毒素24h后，炎症反应已从其峰值大幅减弱，但仍非常严重，未行后续检测。因为是单次暴露，持续时间不长，可能在HA-1A抗体的帮助下，导致相对轻微的脓毒症表现。然而，患者出现了相当严重的休克，接受了2种血管升压药和超过15L的液体复苏。这是有趣的推测：是否不同的易感性或更持久的接触会导致不同的结果。

内毒素是一种强有力的巨噬细胞激活剂（图2），是体外使用的经典刺激剂。先前描述的患者，自我给予内毒素性休克，注射6.8小时后测定血清IL-6浓度为263,510 pg/mL。与许多MAS患者报告的所谓细胞因子风暴相比，这高出几个数量级。持续接触内毒素会产生MAS图像吗?虽然持续暴露于低剂量内毒素会引起内毒素耐受现象，但在非灵长类动物中需要持续注射高剂量内毒素才能诱导败血症，更持续的内毒素暴露可能会导致人类不可逆的器官衰竭。

内毒素也是一种有效的补体激活剂，能够激活经典补体通路和替代补体通路。aHUS是一种补体激活障碍，已知内毒素可在易感宿主中引发aHUS。典型的溶血性尿毒症综合征是由志贺毒素引起的，尽管它起源于一些相同种类的细菌，但志贺毒素和内毒素是完全不同的。先前描述的患者确实有补体激活，尽管它很快得到了控制。持续的内毒素血症可能引发aHUS是合理的，即使在没有遗传易感性的人类中也是如此，因为大约40%的病例没有已知的遗传关联。

虽然内毒素在环境、土壤、食物和皮肤中普遍存在，但很难导致内毒素血症。革兰氏阴性感染可导致内毒素血症，抗生素在杀死细菌时可释放内毒素。然而，每个人的肠道中都含有大量的内毒素。据估计，胃肠道中存在的内毒素量高达10g至50g。

在胃肠道中，粘膜层的化学屏障和细胞免疫系统与共生细菌保持共生关系。紧密连接蛋白是维持上皮屏障完整性所必需的。细胞内信号转导系统和几种细胞外刺激，包括细胞因子、小GTPases和翻译后修饰，动态调节紧密连接蛋白复合物。这些调节因子的不平衡导致屏障完整性受损，并与病理状况有关。细菌产物，主要是内毒素，可以越过功能障碍，导致内毒素血症。

人类和其他哺乳动物往往对共生革兰氏阴性细菌的内毒素最敏感。内毒素分子的脂质A部分（六酰基化脂质A）上有6个酰基链，这些形式的内毒素对哺乳动物的免疫刺激作用最大，而具有较少酰基链的LPS则不会产生过于强烈的免疫反应。含有六酰化脂A的内毒素主要存在于哺乳动物宿主肺和肠道粘膜中的细菌中，如共生肠杆菌科（如大肠杆菌、克雷伯氏菌和沙门氏菌）。

中和内毒素的努力开始于20世纪70年代，随着内毒素分子结构的确定而加速研究了各种内毒素抗体，包括前面讨论的病例中使用的HA-1A抗体。测试这些疗法的临床试验令人沮丧。然而，很少有研究检查这些治疗对可检测内毒素血症患者的影响。对HA-1A的分析发现，该单克隆抗体降低了27例可检测到内毒素血症的患者的死亡率，但对55例未检测到内毒素血症的患者没有降低死亡率。然而，总的来说，内毒素阳性亚组的结果并不是阳性的。强有力的临床前数据、生物学原理和阴性试验之间脱节的原因已经在多项综述中得到了思考。可能的解释包括药物本身的问题、研究人群和治疗时机。

药理学中和内毒素的另一种策略是使用血液灌流去除分子。多粘菌素是一类具有良好内毒素结合特性的环状阳离子多肽抗生素。虽然毒性限制了多粘菌素B作为抗生素的临床使用，但多粘菌素B可以与血液灌流柱结合，通过暴露于固定化多粘菌素B可以有效去除循环内毒素，而不会产生全身毒性。该方法自1994年开始在日本使用，并于1998年在欧洲获得CE标志批准。10多个国家的10万多名患者接受了治疗使用倾向匹配和其他技术。对来自日本国家数据库的临床数据进行的分析表明，该方法可使医院死亡率的绝对风险降低3%至7%。目前还没有足够的临床试验来找到这个范围内的效应量。迄今为止最大的两项试验，法国的bellinix试验和美国的EUPHRATES试验，没有发现多粘菌素B血液灌流的生存益处。然而，与其他试验相比，EUPHRATES试验在设计上有显著不同。试验进行到一半，纳入的患者仅限于多器官功能障碍（MODS）评分为9分或以下的患者（MODS评分范围为0-24分，最差评分为24分），MODS组评分大于9分的患者成为主要分析对象。这一变化是由于有证据表明，多粘菌素B血液灌流的生存益处似乎仅限于器官功能障碍更严重的患者。Fujimori和他的同事最近在对4000多名日本患者的分析中得出了类似的结论。在这项分析中，该疗法对器官衰竭较多的患者最有效。

EUPHRATES试验与其他研究的另一个显著区别是使用了内毒素活性测定（EAA）。EAA是一种使用抗脂质A单克隆抗体和全血的免疫分析法。血液样本中的内毒素与抗体结合，抗体–抗原复合物刺激样本中的中性粒细胞。中性粒细胞产生的活性氧由luminol化学发光反应测定。基础和最大程度刺激样品作为阴性和阳性对照并行测量，样品中的内毒素活性以相对值（EAA水平）表示0.60或更高的水平被认为是高内毒素活性的阈值，与重症监护病房（ICU）死亡率增加有关。EUPHRATES试验的入组仅限于EAA为0.60或更高的感染性休克患者。

总的来说，EUPHRATES试验表明，即使在每个方案分析中，限制MODS大于9的患者，血液灌流组28天死亡率为33%，假手术组为36.4%，差异无统计学意义。然而，当EAA水平为0.90或更高时，EA不能精确地量化循环内毒素，在这个范围内的值可能不能代表可治疗的水平。对EUPHRATES试验数据的重新分析显示，17%的患者EAA大于或等于0.90。当这些患者被剔除后，多粘菌素B血液灌流组28天死亡率为26.1%，假手术组为36.8%（风险差10.7%;优势比0.52,95% CI, 0.27-0.99;P 5 .047）.。这些发现促使美国重新设计一项试验，目前正在进行中。

脓毒症是一种异质性综合征，识别不同的临床表型可以更精确地治疗和改善救治。机器学习是人工智能的一个分支，其理念是系统可以从数据中学习，识别模式，并在没有人为干预的情况下做出决定。如果输入数据是全面的，结果可以被认为是无偏倚的，使用这些方法的发现可以补充更有针对性的假设检验，并有助于生成新的假设。Seymour和同事们使用机器学习和模拟，从医院就诊6h内符合脓毒症-3标准的患者中获得临床特征集群（即表型）。k-均值聚类应用于来自16,552名患者的电子健康记录中的所有临床和实验室变量（共29个），然后在第二个数据库（n 5,31,160）以及来自观察性研究和随机对照试验的前瞻性队列（n 5,5320）中进行验证。与4种衍生表型（αβγδ）和宿主反应生物标志物（如细胞因子）获得最佳拟合，器官衰竭模式和存活在不同表型中差异很大（表5）。尽管所有表型都包括一些跨器官的功能障碍，但肾脏、肝脏和凝血功能异常倾向于聚集在1个表型（δ表型）中，而肺受累在γ表型中最大。在所有数据集中，δ表型存在于10%至15%的患者中，且与显著较高的死亡率相关（32%的住院死亡率，而α表型为2%。

考虑到δ表型中所见的器官衰竭和过度炎症的分布以及相关的死亡率，有可能出现MAS和/或aHUS样情况的脓毒症患者主要包括在该表型中。同样诱人的假设是，内毒素血症可能是许多患者这种表型的驱动因素。由于内毒素没有常规定量，而且MAS和aHUS经常被遗漏，因此需要进一步的研究来证实或反驳是否是这些疾病因素导致了δ表型。

从感染到无菌性组织损伤，从风湿免疫性疾病到药物/毒素反应，炎症是诸多急性疾病的核心。这种非特异性反应的分子基础涉及到各种受体和免疫效应细胞，近年来其底层机制似乎逐渐清晰。脓毒症是一种异质性和不精确的综合征，可能包括多种表型，其中一些可能适用于特定的治疗方法。研究脓毒症新疗法，如需新的进步，毋庸置疑需要专注于特定的患者子集。此外，仔细评估脓毒症拟态患者和脓毒症临床分类中表现出的可治疗疾病是改善治疗的关键。由于脓毒症是一种常见的疾病，人们很容易忽视器官衰竭的不寻常原因，并屈服于对患者疾病性质的确认偏见。仔细关注既往史和家族史，专门应用一系列诊断测试和亚专业信息，可以帮助识别伪装成典型脓毒症的潜在可治疗疾病。越来越多地使用人工智能来筛选临床特征的模式，也可能有助于推进这一复杂领域的研究。

机体是高度复杂且稳定有序的结构，通过复杂的反馈式调节维持稳态（homeostasis），homeostasis是机体的本质，为了维持homeostasis，才会有复杂的反应、斗争和妥协。小至线粒体这样的细胞器，大至心脑这样的宏观器官，而免疫更是如此，免疫是那么的脆弱，不可控，时而暴风骤雨，时而软弱低迷。存在着复杂的协调机制，以应对复杂的外部环境，也带来了免疫的异质性，带来了脓毒症的异质性，带来了临床中复杂情况的误判。如果我们总是按照固定的模式，用相同的经验和招数应对所有，那么，我们就需要改变，尽管很难，至少在观念上，在每次决策之前去思考，我这次判断准确了吗？