周一早交班：抗生素知多少之“两性霉素B”

两性霉素B

一、概述

两性霉素B是一种多烯类抗真菌药，通过与固醇类（主要是麦角固醇）结合，在细胞膜上形成孔道，使细胞内容物外漏，从而发挥抗真菌作用。两性霉素B在体外对一系列临床真菌分离株具有抗菌活性，包括假丝酵母菌属某些种、曲霉菌属某些种、毛霉目、所有地方性真菌病的病原体，以及大多数透明霉菌和褐黑色霉菌。两性霉素B对利什曼原虫属也具有抗菌活性。

两性霉素B在临床使用中有不同的剂型，包含脂质体两性霉素B、两性霉素B脂质体复合物及两性霉素B-去氧胆酸复合物（常规两性霉素B），各剂型的药动学特征不同，不同的脂质剂型药动学特征也不同。本文主要介绍常规两性霉素B。

                                                                                                                                                                          图1 两性霉素B的结构及作用机制模型

 

二、药动学

常规两性霉素B的口服吸收较差（<5%），治疗侵袭性真菌病需要静脉给药。两性霉素B与蛋白质高度结合（高达95%），主要与脂蛋白结合，在体内分布广泛。两性霉素B为双相消除，终末半衰期长达15日。在体内经肾脏缓慢排泄，停药后在尿中至少排泄7周。应用尿液碱化可以增加两性霉素B排泄。

三、给药方式及剂量

两性霉素B最常通过静脉给药，开始静脉滴注时先试以0.02～0.1mg/kg给药，以后根据患者耐受情况每日或隔日增加5mg，治疗大多数侵袭性真菌病的剂量通常是每日0.5-1.0mg/kg，制备该药的静脉输液时，将两性霉素B与5%葡萄糖水溶液混合，使药物的最终浓度不超过0.1mg/mL。两性霉素B的药效学为浓度依赖性，一般输注的持续时间不小于6小时。

鞘内给药：对于部分难治性的中枢神经系统真菌感染可选择鞘内注射两性霉素B。首次0.025～0.05mg（年长儿0.05～0.1mg），以后每日增加0.025mg（年长儿0.1mg），最大量一次不超过1mg，每周给药2～3次，总量不超过15mg。鞘内给药时宜与小剂量地塞米松同时给予，并需用脑脊液反复稀释药液，边稀释边缓慢注入以减少不良反应。鞘内给药导致的不良反应较常见，包括但不限于恶心、呕吐、头痛、背痛和/或腿部疼痛、肠道和/或膀胱控制丧失、以及神经麻痹，蛛网膜炎是严重并发症。

两性霉素B也可以通过Ommaya囊进行脑室给药，通常为0.01-0.5mg/日。另外，两性霉素B还有膀胱冲洗、腹膜内给药、玻璃体内给药、雾化给药等给药方式。

四、不良反应

 1、肾毒性：静脉给予两性霉素B可能引起肾毒性，给药后5%-80%的患者出现可逆且往往短暂的肾小球滤过率下降。由两性霉素B单独导致的严重肾衰竭不太常见，但是肾衰竭的风险会因以下两种因素而上升：利尿剂诱导的容量不足，或者联用另一种肾毒性药物，如氨基糖苷类、环孢素、有肾毒性的癌症化疗药物或膦甲酸。两性霉素B的肾毒性显著高于其脂质剂型。

2、电解质异常 ：静脉给予两性霉素B后远端小管膜通透性增加，尿中排出大量钾离子，可能出现低钾血症，患者在治疗期间需要补充大量的钾。

3、输液相关反应：静滴过程中或静滴后发生寒站、高热、严重头痛、食欲不振、恶心、呕吐，有时可出现血压下降、眩晕等。通常发生在输注过程中（开始后15分钟至3小时内）或给药后立即发生。

4、静脉炎：主要发生于通过小的外周静脉输注该药过程中。尽量减轻血栓性静脉炎的方法包括：使用中心静脉置管输液，在不同的位置交替输液，避免两性霉素B的最终输注浓度超过0.1mg/mL，避免输注时间少于6小时。

5、心血管系统：如静滴过快时可引起心室颤动或心脏骤停，此外本品所致的电解质紊乱亦可导致心律失常的发生。

6、其他反应 ：大多数患者会出现可逆的正细胞正色素性贫血，此症状可能迟至开始治疗后长达10周才出现。也有其他血液系统副作用的报道，包括严重的白细胞减少。

五、两性霉素B治疗隐球菌性脑膜炎

IDSA指南针对非 HIV感染和非移植病人隐球菌脑膜炎治疗方案，即诱导期首选两性霉素 B（0.7~1.0 mg/kg/d）联合氟胞嘧啶（100 mg/kg/d，分4次）， 疗程在4周以上，病情稳定后改用氟康唑治疗。结合国内外的研究数据，我国专家共识推荐诱导期首选低剂量两性霉素B（0.5~0.7mg/kg/d）联合氟胞嘧啶（100 mg/kg/d，分4次）治疗非 HIV感染和非移植病人隐球菌性脑膜炎，具有较好的疗效和安全性，并可适当延长（大于10周）以提高其疗效。

当诱导期治疗4周以上，且病情稳定后，可进入巩固期治疗，IDSA指南推荐巩固期选用氟康唑（400~800 mg/d）8周，之后进入维持治疗，氟康唑200 mg/d，6-12月。