脓毒症与T淋巴细胞亚群研究进展

脓毒症是指因细菌或者存在有高度可疑感染灶而感染，引起机体产生全身炎症反应综合征，其发病率有逐年上升的趋势，全球每年新发脓毒症患者可达 3150 万例，死亡可达 530 万例，在中国根据中国疾病控制中心监测的全国疾病监测系统死因监测系统数据，脓毒症患者死亡率可达 60%，成为临床医务工作者面临的重要难题 [1]。脓毒症疾病的演变与机体的免疫功能有关，脓毒症 T 淋巴细胞亚群的之间的关系受到越来越多的关注。动态监测 T 淋巴细胞亚群的变化有利于了解脓毒症患者免疫微环境特征，为治疗方案提供理论依据。

1 T 淋巴细胞亚群

T 淋巴细胞是来源于骨髓的多能干细胞或前 T 细胞，在胸腺内诱导分化成为具有免疫活性的 T 细胞。T 细胞在细胞免疫及免疫调节中有重要的功能，随着淋巴和血液循环的分布，在组织、器官中发挥着免疫功能。Ｔ淋巴细胞是人体免疫的主要效应细胞和调节细胞，外周血Ｔ淋巴细胞亚群数量变化可反映机体免疫功能强弱。根据 T 淋巴细胞的细胞膜上表面抗原和表面受体的不同，主要分为细胞毒 T 细胞（cytotoxic T cell， Tc）、辅助 T 细胞（helper T cell，Th）、调节 / 抑制 T 细胞（regulatory/suppressor T cell）、记忆 T 细胞（memory T cell）等，发挥不同的免疫效应 [2]。

1.1 CD4+T 细胞功能亚群

CD4+T 细胞为辅助性 T 细胞，因识别抗原时其表面表达 CD4+ 与 MHC Ⅱ的抗原反应，激活 MHC Ⅱ在抗原递呈细胞表面表达，分泌特异性的细胞因子，调节或者协助体液免疫和细胞免疫。Th 未分化的状态为 Th0 细胞，在微环境 IL-12、IL-4、IL-6、 TGF-β 等的作用下，进一步分化成为为 Th1、Th2、Th17、Tfh、Treg、Th9、Th22 细胞， Th1/Th2 平衡与机体的免疫状态有关，Th1 向 Th2 漂移，机体易发生感染。其中 Th17 因其胞内表达转录因子 RORγt 和 STAT3，而选择性高分泌 IL-17，活化的 IL-17 是主要抵抗细胞外病原微生物感染和抗感染免疫应答的效应 T 细胞 [3]。CD4+T 细胞亚群通过细胞因子调控，改变信号因子及通路，参与机体免疫功能。

1.2 CD8+T 细胞功能亚群

CD8+Th 细胞称 CD8+ 细胞毒 T 细胞，具有细胞毒作用杀伤靶细胞，通过其表面表达 CD8+ 与 MHC Ⅰ分子结合，稳定 TCR 与抗原肽 MHC Ⅰ分子复合物的结合，有助于激活信号传递，是早期抗感染的免疫细胞。Tc 细胞可特异性杀伤靶细胞，分泌穿孔素、颗粒酶、TNF-α、借助 FasL/Fas 途径等方式发挥细胞毒效应，参与机体免疫抑制作用。

2 脓毒症患者外周血

T 淋巴细胞亚群变化脓毒症患者出现免疫抑制的状态主要表现为 T 淋巴细胞的凋亡和 T 淋巴细胞的耗竭 [4]。桂海波 [5] 等人以 28d 生存率将脓毒症患者分为脓毒症存活组和脓毒症死亡组，研究 T 细胞亚群计数与疾病病情严重程度相关性，同时采用磁珠分选方法、血清诱导人 Jurkat T 淋巴细胞发现脓毒症患者 T 淋巴细胞凋亡增加，T 淋巴亚群数目减少，且病情越重凋亡越明显。脓毒症患者 T 淋巴细胞的凋亡因 Caspases、Bcl 家族、线粒体等起调节作用，共同导致 T 淋巴细胞数目的减少 [6]。脓毒症患者 T 淋巴细胞的耗竭是主要的特征，通过细胞表面负性共刺激分子、Treg 细胞、神经内分泌等多因素相互作用 [7]。叶瑞 [8] 等人通过研究 126 例脓毒症患者外周血 T 细胞亚群，发现 CD8+T 细胞比例增多，CD4+T 细胞比例减少，CD4+T/CD8+T 比值明显降低或出现倒置，入院后 24h 内 CD4+T、CD8+，进行性减少，直到第 7 天 CD4+T、CD4+T/CD8+T 仍低于正常值；与同期随机的严重脓毒症组、脓毒症休克组相比，其各个时间点的 CD4+T、CD4+T/CD8+T 均低，具有明显的免疫抑制，影响机体清除病原微生物，加重病情发展。

3 讨论

脓毒症发病机制尚不完全清楚，免疫抑制机制是发病机制研究最多的，T 淋巴细胞在免疫机制中起关键作用，其过程存在不同程度的细胞免疫功能紊乱或损害，出现 T 淋巴细胞反应性降低或无反应状态为特征的免疫抑制。免疫抑制的出现使得脓毒症患者易于并发感染，使感染难于控制，削弱了对病原微生物的反应能力导致病情恶化 [3]。通过监测脓毒症患者各个时期 T 淋巴细胞亚群 CD4+Th、CD8+Tc 变化，提示疾病的早期 T 淋巴细胞亚群的水平是增高的状态，而脓毒症休克患者在疾病的早期 T 淋巴亚群出现减少的状态，随着疾病的进展 T 淋巴细胞亚群有下降的趋势，T 淋巴亚群进行性下降常常提示疾病加重，其 T 淋巴细胞亚群数目减少和数目减少程度常常与病情的愈后程度有着密切的相关性 [9]。血液净化是脓毒症患者有效清除炎症介质，避免病情加重的方式之一，研究发现血液净化治疗能使 T 细胞亚群比例改变，患者的 CD4+T 细胞比例增加，CD4+T/CD8+T 比值上升，T 淋巴细胞与患者的存活呈正相关 [10]。Frattar[11] 等人通过前瞻性研究发现脓毒症患者样本中 CD8+T 细胞与 CD19+B 细胞存在联系， CD8/CD19 的比率能一定程度上反应患者疾病的严重程度及免疫状态。脓毒症不仅对 T 淋巴细胞的数目影响，还通过 CD4+T 细胞分化、细胞因子的改变影响 T 淋巴细胞的功能。T 淋巴细胞亚群的变化趋势可反映出脓毒症患者的疾病程度，对疾病的病情监测及预后具有重要意义。

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