预测重症脓毒症患者的临床轨迹: 一项队列研究

背景: 建立一个数学模型，利用常规参数估计重症监护病房(ICU)患者疾病严重程度的日常演变。

方法: 在3年的时间里，我们前瞻性地招募了患有脓毒症的连续成人，并将患者分为(1)有发生(更严重的)器官功能障碍的风险，(2)有(可能仍然可逆的)有限器官衰竭，或(3)有多器官衰竭。在ICU的前两周内，使用多状态模型计算这些疾病状态之间以及死亡或出院的每日概率，该模型每2天使用基线和时变信息更新一次。该模型在独立患者中得到验证。

结果: 我们研究了1251例入院的1371例败血症患者。在就诊时，53例(4%)被归类为危险，1151例(84%)有有限器官衰竭，167例(12%)有多器官衰竭。局限性器官衰竭患者中，197例(17%)发展为多器官衰竭或死亡，809例(70%)在14天内好转或活着出院。在多器官功能衰竭患者中，67例(40%)死亡，91例(54%)好转或出院。

治疗反应可以以合理的准确度预测(c统计量在个别疾病状态为0.55 ~ 0.81，总体为0.67)。模型在验证队列中的表现相似。

结论: 该预测模型估计了脓毒症期间疾病严重程度的日常演变，最终可能支持临床医生做出更明智的治疗决策，并可用于评估预后生物标志物或在试验设计期间对新型脓毒症疗法进行计算机建模。

脓毒症的定义是由于宿主对感染反应失调而导致危及生命的器官功能障碍[1]。目前的脓毒症-3定义有助于在急诊科和普通病房早期识别容易发展成复杂病程的感染患者，但它们不能预测在ICU提供初始复苏和器官支持后的临床反应。事实上，对于近期发生器官功能障碍或休克的患者，避免这些可能仍可逆转的异常的发展是重症监护提供者的主要目标。不幸的是，临床医生很难在床边预测哪些患者会对他们的干预反应良好，哪些患者会在所有复苏努力后病情恶化。目前ICU患者的预后模型，如急性生理和慢性健康评估(APACHE)评分仅包括入院数据，因此无法在疾病过程中更新。

因此，我们开发并验证了一个模型，该模型利用个体败血症患者临床状况的日常信息，通过估计三种中间状态(即不同程度的器官衰竭)和两种中间状态之间的过渡，对疾病进展做出最新预测ICU前14天的最终状态(即死亡和出院)；

方法

研究设计与人群：这项工作是败血症分子诊断和风险分层(MARS)项目的一部分，该项目是一项前瞻性队列研究，于2011年1月至2013年12月在荷兰两家三级转诊中心的混合icu中进行(ClinicalTrials.gov识别号NCT01905033)[2]。机构审查委员会批准了一项退出登记方法(IRB编号10-056C)，即在ICU入院时提供附有退出卡的小册子，通知参与者及其家属参与该研究。

为了推导模型，我们分析了所有以脓毒症为主要就诊原因且住院时间≥24小时的成人患者。对于最终撤销生命支持的患者，我们排除了生命终止护理开始后的所有事件(即，使用该时间点之前的ICU天数进行模型拟合，但随后审查了观察时间)。出院后24小时内发生的任何再入院合并，并视为与先前入院时间连续。为了验证模型，我们使用相同的纳入标准，分析了2014年1月至2016年9月期间在乌得勒支UMC就诊的另一组患者。

器官功能障碍的分类：由于所有患者都符合脓毒症-3定义的器官功能障碍的基本标准，我们试图根据器官衰竭的数量、程度和潜在可逆性提供进一步的预后分层(表1)。为此，我们考虑了一些超出“简单”SOFA标准范围的临床特征和实验室变量。例如，所有需要血管加压素输注且血清乳酸水平升高> 2 mmol/L的患者都被认为有心血管功能障碍，而只有循环系统异常更严重的患者才被认为有难治性休克。同样，我们将胃肠衰竭评分作为一个额外的指标疾病的严重程度。为了反映器官功能障碍的潜在可逆性，我们在定义中纳入了症状的持续时间。例如，持续数小时的少尿或低血压提示有器官衰竭的危险，而持续> 1天的少尿或低血压则被认为是器官衰竭的标志。我们使用“无功能障碍”、“中度功能障碍”和“严重功能障碍”来表示器官水平的衰竭。我们随后将患者分为(1)有器官衰竭风险，(2)有限范围器官衰竭，或(3)多器官衰竭(表2)。由于“有风险”类别被定义为“在≤2个器官系统中持续时间有限的中度功能障碍”，所有被纳入“有危险”类别的患者实际上也符合败血症-3定义(例如，当器官衰竭限于短时间机械通气时，患者同时符合“有危险”和败血症-3定义)。

预后变量：根据预测-感染反应-器官功能障碍(PIRO)系统对潜在的预测变量进行先验选择和分类[3,4]。这些包括基线(时间固定)和每日(时间变化)变量，包括(P)易感因素(即年龄、性别、免疫缺陷、心血管疾病、呼吸功能不全、肾功能不全、糖尿病和目前使用皮质类固醇)，(I)感染特征(即感染时间、感染地点和致病病原体)，(R)反应特征(即c反应蛋白、白细胞计数、温度、呼吸频率，和(0)预测时的器官功能障碍水平。我们没有纳入疾病严重程度的复合指标，如简化急性生理评分(SAPS)或急性生理和慢性健康评估(APACHE)评分，因为这些指标的正式定义仅适用于ICU(第一个)24小时观察窗口，因此被认为不太适合“实时”床边预后；

缺失的数据：患者特征(基线测量)几乎是完整的，而17%的日常生理和实验室值总体上缺失(中值1%，范围0-80%，单个变量)，每日测量的活化部分凝血活素时间、白蛋白、丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶和乳酸缺失> 50%。由于纵向信息通常是可用的，我们根据我们之前描述的方法[5]进行了最长2天的趋势估算。因此，丢失数据的百分比降低到11%。值得注意的是，没有关于出院和死亡的数据缺失。然后，我们根据表3中所描述的所有变量中包含的信息进行多次插值；

统计分析：我们估计了每个脓毒症患者在三种短暂状态(有危险、严重器官功能障碍和确定的多器官衰竭)和两种结局状态(在ICU存活出院和死亡)之间的过渡概率(图1)。利用这些估计，计算了ICU入院2周后最终结局状态死亡、出院和确定的多器官衰竭的绝对概率。

为此，我们采用了分段恒定强度的连续时间马尔可夫多状态模型[6]。从本质上讲，该模型类似于多项逻辑回归，但其优点是能够通过更直接的标准误差估计产生疾病进展预测的转移概率，预测多种结果，并包括在ICU入院期间可获得的疾病严重程度的新信息。马尔可夫模型假设未来的转变只依赖于当前的状态变量。当预测变量的值受到已经“酝酿”的器官衰竭的影响，从而成为结果的一部分，而不是真正的预后因素时，可能会发生结转效应。

因此，每隔一天(第1天、第3天、第5天等等，直到第15天)才对过渡进行建模。我们只关注入院前两周的结果。通过这种方法，我们阻止了与到达ICU时出现的败血症发作不再直接相关的建模结果。在我们的队列中，大多数死亡(78%)发生在头2周内，这表明大多数相关结果确实是在这个时间窗口内捕获的。

对于模型开发，我们首先进行了单变量分析，以检查结果和可能的(先验选择的)预测因子之间的关联，如前所述。所有产生显著关联(P值< 0.10)的预测因子被纳入最终模型。由于高度计算密集型的分析(典型运行花费> 4小时)，我们没有执行任何进一步的选择，例如向后或向前选择。预后使用统计量评估模型的性能。通常，在预测二分类结果的模型中，c统计量（仅适用于二分类结局，例如生存或死亡）反映了预测规则区分有或没有事件(例如死亡)的患者的程度。良好的区分能力通常假设值> 0.7[7]。然而，当预测多个(互斥的)结果状态时，“简单”c统计量的计算是不可行的；因此，我们采用了另一种方法，即总结所有独立过渡的c统计量[8]。这个c统计量是使用预测的职业概率计算的状态之间的区别度量。它计算了在特定时间内，处于“危险”状态的预测职业概率大于处于“持续器官衰竭”状态的预测职业概率的患者的百分比(以相反的过渡平均)，并且还计算了未发生的过渡，例如出院和死亡之间的过渡。由于各种转换可能由不同的预测因子驱动，因此一些转换可能具有令人不满意的判别，导致c统计量低于(预期)。Brier评分用于比较仅包含基线信息的模型与同时包含时变信息的同一模型的预测精度[9]。

Brier分数是衡量概率预测准确性的适当分数函数。我们将最终模型应用于验证队列，并将预测概率与观察结果进行比较。完整的预测模型可根据要求提供。

使用R studio版本3.0.2 (R Core Team 2013, Vienna, Austria)[10]和SAS 9.2 (Cary, NC)进行分析。采用R-package msm[6]实现模型。使用SAS模块“proc mi”进行代入(5次代入使用随机种子号并使用所有预测因子)。P值< 0.05认为有统计学意义。

结果

研究人群：为了建立模型，我们研究了1251例脓毒症患者的1371例ICU住院患者，共观察10891天。

11例(0.80%)姑息治疗患者存活出院;因此，22天的观察(0.2%)被排除在分析之外。第14天ICU死亡率为252人(18%)，ICU总死亡率为320人(23%)。

图2 显示了三种器官衰竭患者在ICU入院时的分类。

在因有限器官衰竭入院的1151例患者中，197例(17%)发展到更严重的疾病阶段或死亡，145例(13%)保持在同一阶段，809例(70%)好转或在第14天活着出院。167例明显多器官功能衰竭患者中，67例(40%)死亡，91例(54%)好转或活着出院，6%的患者器官功能衰竭超过14天仍留在ICU。

相比之下，被认为有器官衰竭风险的53例患者中有38例(72%)在14天内出院，该亚组中只有5例(9%)患者最终死亡。值得注意的是，所有晚期患者都经历了更严重的器官衰竭阶段。因此，这些描述性结果表明，我们对器官功能障碍的分类很好地反映了疾病的改善和进展。

如果按入院时器官衰竭的严重程度分层，患者之间的年龄、性别、慢性合并症的存在和入院类型没有显著差异(表3)。然而，在ICU入院时多器官衰竭已经明显的患者，住院时间延长，病死率更高(附加文件1:图S1)。整个研究队列在ICU前2周内器官功能障碍的演变见附加文件2:图S2。对于所有个体器官系统，功能障碍在第1天最为普遍。特别是心血管功能障碍在ICU的头几天得到改善，但其他器官系统在入院前2周基本保持稳定。

临床轨迹的单变量预测因子：附加文件3:表S1显示了潜在定义的各种状态转换的粗风险比预测变量。年龄、体重指数、免疫功能低下状态、肾功能不全、呼吸功能不全、感染部位、c反应蛋白、白细胞计数、发热、新发心房颤动、非获得性感染、菌血症和皮质类固醇使用均包括在单变量分析中，基于与任何结果的关联。预测因子性别、充血性心力衰竭、心血管损害和致病病原体被从模型中删除，因为它们与任何结果都没有显著相关性。为了减小模型维度，提高拟合成功率，所有上述变量都被划归为分类变量。

结局：我们的模型在衍生数据集中的c统计量总体上为0.67 (95% CI 0.63-0.70)，单个每日状态转换的c统计量在0.55到0.81之间。例如，该模型很好地预测了第14天发生多器官衰竭的进展(c-统计量0.77)，而预测死亡则比较困难(c-统计量0.60)。相比之下，APACHE IV评分与死亡率相关，c统计量为0.68(0.65-0.71)。基线模型的Brier评分为0.64，时变信息模型的Brier评分为0.60，预测误差降低了7.7%。作为该模型如何使用的一个例子，图3显示了三名患者在ICU第1天预测的器官衰竭的演变和最终结果。此外，图4(显示了另一个主题)说明了该模型如何用于随着患者临床状况的改善或恶化而生成更新的预测；

模型验证：553名患者被纳入验证队列。患者特征和ICU入院时器官衰竭的存在与衍生队列相似(附加文件4:表S2);14例(2.5%)患者处于危险状态，484例(88%)患者存在器官功能障碍，55例(10%)患者存在多器官功能衰竭。第14天ICU死亡率为91例(16%)，总死亡率为129例(23%)。该模型在验证队列中的c统计量为0.66 (95% CI 0.62 – 0.70)。

模型应用：

静态预测：展示了该模型的使用方法。基于患者入院Day 1的数据，可以作出其14天内任意时间处在各个状态概率的图像。具体地，患者1是一位72岁的免疫力低下的男性，因社区获得性肺炎入院，入院时有轻度低氧血症（氧气罩60%），乳酸水平为0.5mg/L，C反应蛋白水平为153mg/L。第14天他活着出院的概率为58%，死亡风险为22%。患者2代表另一位类似的社区获得性肺炎患者，急性呼吸窘迫（需要及时插管），低血压（需要去甲肾上腺素），皮肤有斑点，少尿，乳酸4.2mg/L，C反应蛋白268mg/L。第14天他活着出院的概率为36%，死亡风险为40%。患者3是一位53岁的以前健康的女性患者，患有尿路感染，乳酸为0.4mg/L，C反应蛋白为50mg/L。第14天她活着出院的概率为79%，死亡概率为5%。

动态预测：展示了动态使用该模型的方法。具体地，患者4是一名59岁的男性患者，因严重腹膜炎入院，需要使用去甲肾上腺素，速度为0.05μg/kg/min，乳酸水平为5.6mmol/L，C反应蛋白水平为256mg/L。在第3天，可以停止使用去甲肾上腺素，他的乳酸水平为0.5毫摩尔/升，C反应蛋白水平下降到170毫克/升（如Improvement箭头），在第7天，C反应蛋白水平下降到50毫克/升。然而，如果同一个病人在第3天出现了难治性休克和心房颤动，假设的结果走向如Worsening箭头所示；在第7天，他出现了ICU获得性肺炎，但停用了去甲肾上腺素，最右边两张图显示了恶化（肺炎）和改善（停用去甲肾上腺素）的净积极效果。

讨论

我们开发了一个模型来预测重症脓毒症患者疾病严重程度的时间变化。该模型估计单个患者器官衰竭进展或消退的每日概率，随着新的临床信息在ICU中可用而更新，并可用于预测死亡、出院或留在ICU的绝对风险。尽管基于验证数据集中的c统计量为0.66 (95% CI 0.62-0.70)，我们的多状态模型的总体歧视是中等的，但必须注意的是，这一措施不应直接与报道的具有二分类结果的传统回归模型的auc进行比较。

我们的模型预测了五种不同的结果，因此统计数据仅仅反映了所有这些结果的“平均”准确性。例如，预测过渡到持续器官衰竭的判别能力很好，但我们观察到预测死亡的准确性较差。

此外，死亡率的预测准确性与广泛使用的APACHE IV评分相似。

通过我们的方法，我们旨在开发一个使用每日更新信息的新建模框架，因为结果预测不仅与入院第一天相关，而且与ICU住院期间(即提供初始器官支持后)相关。疾病到那时，严重程度可能已经发生了很大变化，入院数据可能不再足够最新和全面，无法准确预测结果。此外，该模型不仅可以预测死亡，还可以预测其他重要的临床结果，如多器官功能衰竭的发生。因此，我们的模型可以帮助临床医生在最初的复苏以及后来的决策或估计新的生物标志物的附加预后价值。据我们所知，只有一项研究使用时变协变量来估计感染治疗患者第一周脓毒症进展的风险[11]。他们得出结论，腹腔和呼吸道感染源，独立于SOFA和APACHE评分，增加了脓毒症进展到更严重阶段的风险。值得注意的是，这项研究还纳入了住院病房中病情较轻的患者，对这些患者的临床反应预测可能会有很大不同；

目前的脓毒症-3标准是根据是否存在器官功能障碍来对患者进行分类的。因此，它们不能提供有关单个器官衰竭严重程度的详细信息，也不能提供其持续时间(因此也不能提供潜在的可逆性)。为了能够更准确地模拟疾病严重程度随时间的演变，我们使用了一种概念性方法，将受试者分为仅存在器官功能障碍风险、已确定器官功能障碍或持续多器官功能衰竭。虽然目前还没有普遍接受的方法来实现这一点，但我们的分类方案是基于(扩展版本的)广泛使用的SOFA评分，但也考虑了个体器官衰竭的持续时间。

我们承认我们的研究有一些局限性。首先，这项研究是在荷兰的两个三级中心进行的，因此可能不能反映其他环境中的一般ICU实践。两个icu在整个研究期间都使用了选择性消化道去污(SDD)，这也可能限制了研究的普遍性。

其次，使用单变量分析选择预测因子，但由于计算机能力的限制，无法对模型进行进一步优化。第三，该模型只能预测到第14天的结果，可能无法与其他具有更长期结果的研究直接比较。然而，我们选择了较短的随访时间，以更好地捕捉入院时发生的败血症的直接影响;此外，大多数出院和死亡发生在第14天之前(78%)。第四，我们没有正式验证器官功能障碍的定义。

然而，我们认为这不会影响所使用标准的表面有效性，也不会影响主要研究结果，因为这个项目的目的主要是为临床败血症反应建模提供一个新的概念框架，而不是直接适用于临床使用的预测算法。最后，虽然我们测试了我们的模型使用前瞻性收集独立的数据，获得在其中一个在原始研究中心，最好是在外部验证我们的模型。