重症患者血流感染的法国专家声明 2020

前言

血流感染（Blood stream infections，BSI）定义为全身感染患者血培养阳性，可能继发于明确部位的感染，或者来源未定。BSI占社区和医院获得性脓毒症和感染性休克的40%，占ICU患者的20%。BSI如果没有及时进行抗菌药物治疗和感染源控制，预后通常很差。这份声明主要关注原发和继发BSI的早期诊断和恰当治疗（要点总结如下）。

严重的社区获得性感染可以合并BSI（图1）。大肠埃希菌、金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌和肺炎链球菌占所有社区获得性BSI的70%。但是这些病原菌的分布因感染部位和患者特征而有较大差异。值得注意的是，高达5%的社区BSI由铜绿假单胞菌引起，尤其是在合并严重基础疾病的患者中，如免疫抑制和（或）最近卫生保健机构暴露史，或有尿路感染（UTI）或肺炎。但是，致病株通常对一线抗假单胞药物敏感，而MDR菌株仅有局限流行。在美国和其他地区，社区获得性MRSA相关BSI的发生率自2000年以后快速升高，现在已达平台。同时，由于ESBL肠杆菌在社区的大量传播，与其相关的BSI所导致的全球负担正逐渐增加。目前，继发于UTI或腹腔感染的大肠埃希菌和肺炎克雷伯杆菌中产ESBL菌株相关的BSI发生率已超过5%，在某些地区可能达到20%，已和院内BSI的比例相当。

关于重症患者中发生的院内获得性BSI，在进入ICU时已有感染者占25%，在转入ICU后获得性感染者占75%。总体上，ICU获得性BSI发生率5%-7%，相当于6-10例次/1000住院日。ICU获得性BSI的主要危险因素包括：转入时病重、住院时间长、免疫抑制、肝病、因外科原因转入以及需要侵入性操作。在EUROBACT-1国际研究中（n=1156），ICU获得性BSI主要继发于导管相关感染（21%）、院内肺炎（21%）和腹腔感染（12%）。有24%的ICU获得性BSI不能确定来源。

在中心静脉导管（central venous catheter，CVC）穿刺和维护中已实施预防感染集束化措施的ICU中，CVC相关BSI发生率为0.5%-1.5%，相当于0.5-2.5次/1000导管日。无菌操作不规范、颈静脉或股静脉置管（和锁骨下入路相比）和导管留置时间是CVC相关BSI的主要危险因素。动脉导管相关BSI的发生率与CVC是相似的，约1次/1000导管日。与桡动脉相比，股动脉入路BSI发生风险增加2倍。最后，ECMO治疗是ICU患者获得性BSI的重要的危险因素，约20次/1000ECMO日。在延长机械通气时间和住ICU时间的重症患者中，BSI最主要的来源是呼吸机相关性肺炎（VAP）或其他部位感染，而非导管感染。

重症患者发生的院内BSI主要病原菌包括大肠杆菌、克雷伯氏菌、肠杆菌属、铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌、金黄色葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌、肠球菌、念珠菌等（原表略）。MDR病原体的流行病学在不同ICU之间差别较大，这可能与ICU患者构成、当地感控措施和抗菌素管理政策以及地域特征等有关。比如，非发酵革兰阴性菌引起的BSI中，铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌在温带国家和地区更多见；而在其他ICU的获得性BSI中，产ESBL肠杆菌、产碳青霉烯酶肠杆菌、MDR铜绿假单胞菌、MDR鲍曼不动杆菌、MRSA和耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌发生率高，而且在全球的绝大部分地区持续增加。表1显示了大型监测网中医院获得性感染（包括BSI）的主要病原菌及耐药性。

基于培养的方法仍是鉴定脓毒症病原微生物的金标准，建议在皮肤消毒后至少取2套需氧和厌氧培养（每瓶10-20ml）。但是，培养后细菌生长的速度往往不能满足脓毒症诊断与治疗中对于“速度”的需求（图2）。应注意的是，经验性应用抗菌药物会降低在治疗开始时抽取血培养的灵敏度。

图2.血流感染微生物诊断工作程序。PCR：聚合酶链反应；cfDNA：游离DNA；AST：抗菌药物敏感性试验；BC：血培养。生化检测，比如降钙素原和C反应蛋白，在BSI时多数会升高，但不够准确，不能用于排除诊断。但这些生物标志物的显著下降可用于指导缩短抗菌治疗的时间。

近年分子检测技术在细菌实验室迅速发展，已成为比细菌培养更为快速的替代选择。通过PCR方法（Roche LightCycler®SeptiFast，SeeGene MagicPlex® Sepsis Test，Abbott Iridica）可以直接对血液标本进行病原微生物和耐药标志物的检测，不需要前期细菌培养。但是，这些方法因为敏感性和特异性的问题，以及缺少全自动化的方法，没有获得广泛成功（表2）。而且，这些实验仅能检测有限的抗菌药物耐药基因，因此概率性的治疗方案只能根据特定的细菌种类调整。最近，一种基于磁共振的检测方法（T2 Bacteria Panel，T2 Biosystems）被开发出来，与以前的方法相比，具有更高的灵敏度（90%），而且周期更短（3.5h vs. 5-8h）。

目前，基于PCR的检测已经重新聚焦于血培养阳性者的鉴定（例如BioFire FilmArray血培养鉴定和Luminex Verigene），也即该检测在首次培养阳性之后进行。多重PCR（mPCR）检测用于血培养阳性者鉴定时具有良好的表现，已被证明可以缩短和优化抗菌药物的时间（发现污染菌时谱线缩小、扩大甚至停止），但不能降低病死率或减少住院时间。这些基因检测方法的主要缺陷是PCR探针数量有限。阴性PCR结果的解释应结合其他检测结果、可能的感染源和其他细菌学结果综合分析。需要微生物专家和临床医师具备扎实的专业知识并进行强有力的合作。

除PCR外，基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱仪（matrix-assisted laser desorption ionization-time of flight mass spectrometry，MALDI-TOF）也可从阳性血培养中直接鉴定细菌，但需经过纯化程序，该过程仍然做不到完全的自动化。MALDI-TOF在鉴定革兰阴性细菌时表现较好（与后续培养的一致性>90%），而对于革兰阳性细菌表现稍差（一致性不足80%）。MALDI-TOF也可用于抗菌药物敏感性试验，在较短的孵育期（1-4h）后，对比用或不用抗菌药物的质谱差别，或直接检测与耐药机制相匹配的峰浓度。尽管这一概念已确定，采用MALDI-TOF从血培养中直接进行抗菌药物敏感性试验（AST）时仍然需要标准化后再进入常规流程。

最近，下一代测序（next-generation sequencing，NGS）以及机器学习方法的应用在BSI的诊断中已显示出良好的结果。临床宏基因组（Clinical metagenomics，CMg）通过检测临床样本中的核酸序列来鉴定病原微生物，并推断其对抗菌药物的敏感性。CMg的另一变种形式是游离DNA（cfDNA）测序，即测定临床样本中细胞外游离DNA的序列。研究显示，脓毒症患者血浆cfDNA的绝对浓度显著高于健康志愿者，而且通过cfDNA序列检测可以鉴定出常规培养遗漏的潜在细菌性致病原。最近，一项纳入348例患者的研究报道了cfDNA测序的敏感性为93%，而特异性仅63%。确实，宏基因组方法能比传统培养鉴定出更多的细菌，在62/166的常规方法检测为阴性的样本中，cfDNA能发现致病微生物。值得注意的是，cfDNA测序结果当天即可回报。另一项基于宏基因组方法对免疫抑制患者血浆进行测序的研究得出相似的结果，阴性预测值为95%。

最后，尽管分子检测方法非常有吸引力，通过改进传统的培养方法也可以实现更为及时地结果传送。如果血培养在早晨报阳性而进行了抗菌药物敏感性试验，当天下班前即可收到结果，但再延迟报阳性的血培养则无法在当日拿到药敏结果。从这个角度来看，通过对样品进行自动化连续处理可以打破实验室工作流程固有的障碍。同样地，Accelerate Pheno系统提供了一个自动解决方案，可在6-8小时内给出鉴定结果和药敏表型。

选择何种抗菌药物治疗重症患者BSI取决于以下几个叠加因素：（1）经验性治疗还是目标性治疗；（2）推测的或证实的感染部位；（3）推测或证实存在抗菌药物耐药性（特别是卫生保健机构内有MDR病原体流行和/或最近使用过抗菌药物）；（4）推测或证实存在真菌血症。免疫抑制（例如，中性粒细胞减少，HIV感染，正在或最近接受免疫抑制治疗）的患者也是应该考虑的因素，因为免疫抑制的宿主往往更频繁地使用抗菌药物和卫生机构暴露，会显著增加感染MDR的风险，并且发生非细菌性脓毒症风险也明显增加，后者主要由侵袭性真菌感染引起。

考虑到重症患者抗菌治疗以经验性治疗为主，应根据可疑的病原微生物合理应用抗菌药物，同时努力进行快速病因诊断以实现降阶梯治疗，这是优化治疗的必要措施。在这种情况下，有必要在两个方面权衡：一方面，使用最近经过验证的对MDR有活性的抗菌药物以免延误有效治疗；另一方面，不加选择地使用抗菌药物会加速选择出更耐药的细菌。

此外，新近开发的β内酰胺/β内酰胺抑制剂合剂（beta-lactams/beta-lactamase sinhibitor，BL-BLI）显示出对于包含不同耐药机制的革兰阴性MDR菌具有选择活性，已使脓毒症患者的床旁（合理选择药物的）推理决策发生了变化。例如，在进行经验性治疗时需要考虑当地碳青霉烯酶的流行情况。综合上述所有因素，治疗重症患者BSI的药物选择、抗MDR病原微生物活性和推荐剂量详见表3。

表3. 治疗重症患者BSI的抗菌药物特点

用于指导抗菌药物剂量的药代学（PK）参数尽管有用，但在重症患者中并不常规测量。其他一些实用且快速的替代方法也有助于优化剂量，尽管它们并不完美。第一，重症患者液体正平衡往往预示着较高的分布容积（volume of distribution，Vd），使用亲水性的抗菌药物时需提高负荷剂量。第二，ICU应用的很多抗菌药物经肾排泄，而重症患者发生BSI时常存在肾脏清除率增加（ARC）或急性肾损伤（AKI），肾脏替代治疗（RRT）在这些患者中也并不少见，这意味着在治疗期间应根据肾功能的变化仔细调整维持剂量。关于药动学（PD），不同种类的抗菌药物应选择不同的PD参数（T>MIC，Cmax/MIC，AUC/MIC），这对于选择最恰当的输注方式（连续输注或间断输注），以及对于评估可疑或明确的病原微生物MIC对目标治疗的影响（考虑到MIC测量中可能存在的变化）至关重要。

由于在重症患者中未测量的PK和PD预测价值有限，治疗性药物监测（therapeutic drug monitoring，TDM）对于这些患者的抗菌治疗很有帮助，尤其是当考虑到患者的慢性和急性特征以及预期用药时。事实上，对于使用万古霉素或氨基糖苷类药物的患者，TDM能最大程度地减少毒性和（或）改善临床治疗反应，已显示出益处；然而对于使用β内酰胺药物的患者，TDM的临床影响需要进一步的证据和标准来明确阐释。对于一些血浆浓度不稳定的抗菌药物，由于技术上的困难以及在实验室之外经常无法获得，阻碍了TDM的广泛应用（比如多粘菌素，TDM在可行的情况下仍然可取）。在应用TDM的重症患者中，关于PK/PD可能的目标值（改善杀菌效果/临床结局或降低毒性）和不同种类抗菌药物采样时间的详细讨论参见其他文献。

目前耐药发生率不断增加，经验性联合治疗方案（通常是β内酰胺联合氨基糖苷类或氟喹诺酮）的最初目标是最大可能的使用至少一种对病原体具有活性的药物。然而有不完全或相矛盾的证据显示，一旦获取药敏结果，与使用单一敏感药物相比，继续联合治疗的获益是不确定的。

首先，实验模型表明，抗生素联合方案能协同阻止或推迟耐药突变株的选择，特别是在铜绿假单胞菌和其他非发酵革兰氏阴性病原体中。然而，缺乏临床资料评价其相关性，联合治疗是否能有效防止感染部位出现耐药也不能确定。有趣的是，在一项包括551名脓毒症患者的随机对照试验（RCT）中，与单独使用美罗培南相比，美罗培南联合莫西沙星能够降低持续或继发感染出现美罗培南耐药的风险（1.3% vs 9.1%，P=0.04）。不幸的是，这一结果并非来自肠道细菌，而后者是ICU患者多重耐药革兰阴性菌的主要来源。直觉上，在广谱β内酰胺基础上再联合另一种药物可能会增加共生生态系统的副作用，而且常规进行联合治疗很可能不会被证实可以防止感染部位出现耐药。

其次，几项荟萃分析未能证明β内酰胺联合氨基糖苷类与单独使用β内酰胺相比能够降低BSI患者（包括中性粒细胞减少或脓毒症患者）的死亡率。此外，β内酰胺联合氨基糖苷类一直被认为会增加感染急性期急性肾衰竭的风险。在针对特定病原体的研究方面，目前没有证据表明联合用药会影响甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌（已除去植入物）或肠杆菌（包括高产AmpC菌株）和ESBL铜绿假单胞菌所致BSI患者的预后。同样地，以多粘菌素为基础的联合用药治疗碳青霉烯耐药的鲍曼不动杆菌感染患者的益处没有得到令人信服的证据，尽管观察到这一策略可能比单独使用多粘菌素（或单药大剂量>6MUI/天）的效果要好。联合治疗策略对铜绿假单胞菌所致BSI患者的预后影响同样存在争议；在一项针对BSI患者RCT研究的荟萃分析中，比较了β内酰胺联合氨基糖苷类或氟喹诺酮与单独使用β内酰胺治疗铜绿假单胞菌所致BSI的效果，未显示联合策略能改善死亡。然而应该强调的是，现有的大多数研究都相对过时，纳入的ICU患者数量有限，并且在抗菌药物给药方案、脓毒症的定义和BSI发病时的严重程度指标方面显示出很大的异质性。

实际上，联合治疗的获益可能仅限于病情最严重的患者。事实上，在一项观察性研究和RCT的荟萃回归分析中，联合治疗能够提高基线死亡风险>25%患者（死亡OR 0.51，95% CI 0.41-0.64）的生存率，而在病情较轻的患者（OR 1.53，95% CI 1.16-2.03）中则明显观察到有害效应，推测可能是毒性反应和/或微生态不良事件。在一项纳入437例产碳青霉烯酶肠杆菌（主要是肺炎克雷伯菌）BSI患者的队列研究中也报道了类似的结果，联合治疗在高死亡风险患者（OR 0.56，95% CI 0.34-0.91）中显示出生存优势，但在低死亡风险患者中则没有。要彻底解决这一问题，还有待进一步的研究。在此之前，对于感染性休克患者仍推荐联合治疗；而对于其他严重感染的患者，包括无循环衰竭的脓毒症患者，不推荐常规进行联合治疗。

应根据患者的临床表现寻找BSI来源（即继发性BSI）。最常见的需要采用特定方法控制感染源的情况：社区继发性BSI包括梗阻性泌尿系感染、皮肤和软组织感染以及腹腔内感染；院内继发性BSI包括血管内装置感染和手术部位的感染。对于血流动力学不稳定和器官衰竭的患者，去除感染灶进行感染源控制时应遵循损伤控制的原则，即只限于引流、清创、移除血管内装置和腔室减压等。

多数重要文献均主张重症患者如果发生导管相关BSI时应拔除导管。然而，在疑似导管相关感染患者中，实际上只有不到一半的脓毒症来源是导管。在没有感染性休克时，应在拔除导管与更为保守的治疗之间进行权衡；但是如果存在感染性休克、免疫抑制、适当抗菌治疗仍持续菌血症时应拔除导管。

对于手术部位感染相关的BSI，感染源控制是预后的主要决定因素。然后，感染源控制的最佳时间存在争议：从6小时内到12小时内。对于不稳定患者，应立即引流或稳定血流动力学和生理状态后再进行感染源控制，二者在成本/效益方面仍存争议。立即实施风险小、创伤小的手术清创和/或经皮穿刺引流（在患者病情稳定后再进行确切的手术）控制损伤可能是最好的选择。这需要麻醉医生和外科医生根据患者的情况进行讨论。

手术控制感染源的要素包括引流、清创、清洗、冲洗和污染控制。然而，感染源控制的质量很难评估，可能有些主观，取决于外科医生的判断。手术过程的标准报告可能有所帮助。因此，在后续治疗上，外科医生和重症监护医师之间的密切合作非常关键。

抗生素降阶梯（ADE）是抗生素管理策略（AMS）的一部分，旨在缩窄抗菌谱和减少抗菌素耐药。

ADE的定义并不明确，通常包括缩窄关键抗生素（通常是β内酰胺）的抗菌谱和/或减少药物的种类。应仔细审查每一种药物，但是一般来说，ADE是在诊断感染2-3天（获得微生物标本结果以后）对抗生素方案进行再评估的一部分。BSI特别之处在于它总是知道感染部位（根据定义），最适合再评估。

在已知BSI的来源和病原体的情况下，可以安全的推荐停止使用旨在扩大抗菌谱的联合治疗方案，哪怕是免疫功能不全的患者亦应如此。事实上，对于革兰阴性菌BSI，如果明确MRSA或真菌不是致病原，抗MRSA或抗真菌药物不应该持续时间太久。

由于多种因素，关于关键抗生素的情况较为复杂：

• 碳青霉烯类药物治疗1-3天就可产生多种危害，延长疗程可使耐药机会增加。

• 抗菌谱评估非常复杂，因方法学、地域和优先级的不同，评价的结果也会不同。

• 缩小抗菌谱能否减少耐药尚缺乏充分的研究。看似合理，但在某些情况下可能恰恰相反。

• 某些降阶梯方案（如将β内酰胺换成氟喹诺酮）在普通病房中可能有助于口服治疗和出院。但对于ICU患者来说这种潜在的益处可能不存在，而且有可能导致新的耐药。

• 某些感染源（例如腹腔内感染）常常合并多种微生物，需谨慎分析。BC阳性可能只有一种病原体，而感染源标本可能鉴定出多种病原体，也可能还有其他重要的病原体没有被培养，需要一开始就使用广谱抗菌药物。

• PK/PD模型研究警示，传统给药策略中使用窄谱β内酰胺类药物时不达标的风险比广谱的高。

• 一些窄谱抗生素比广谱更有效。例如，在治疗金黄色葡萄球菌BSI时，苯唑西林或头孢唑啉要优于哌拉西林/他唑巴坦。

• 针对不同感染源的多项研究均建议缩短而非延长抗菌素治疗时间，而降阶梯治疗有可能导致抗生素总治疗时间延长。相较而言，短疗程目标可能比更改药物ADE更重要。

• 在ADE中，不要因为治疗上重叠而延长治疗时间，这特别重要。我们建议，从启动有效治疗开始计算停止日期和时间，并持续至ADE之后。

对于重症BSI患者，我们建议在作出缩窄关键药物抗菌谱是否恰当的决策之前，应考虑所有这些原因或其组合。ADE应该以优化感染患者的治疗为目标，并作为抗生素管理总体策略的一部分。ADE是临床和微生物学再评估的一部分，每次实验室提供新的信息时，都应该对BSI患者进行再评估。这些时间点包括革兰氏染色和阳性报警，以及病原体鉴定和药敏结果。

为预防治疗失败和复发，需要足够的抗菌疗程。然而过长的疗程可出现不良反应、毒性、抗菌素耐药、增加花费和资源利用，应该避免。

“疗程”定义为从应用恰当抗菌药物的第一天算起，涉及整个治疗过程，直至血培养转阴。“菌血症清除”定义为在感染后2-4天至少获得一套血培养阴性结果。为了避免跳过现象（skip phenomenon），最好随访一套以上的血培养。尤其是金黄色葡萄球菌感染，如果后续培养不充分，可能会漏掉持续存在的菌血症。

最近发表的一项队列研究纳入了1202例BSI的ICU患者，我们从中了解到，大都接受了较长时间的治疗，治疗时间中位数为14天（IQR，9-17.5天）。经过恰当调整和排除早期死亡患者，显示疗程与存活率及菌血症复发都没有相关性。重要的是，从观察性研究得出的关于疗程的数据用于死亡风险高的患者时，应谨慎分析。早期死亡的患者由于生存时间短，相应地治疗时间也短，这会导致幸存者偏倚，即认为短疗程与更高的死亡风险相关，使临床医生更偏爱不必要的长疗程。

正在进行中的一项多中心RCT研究（NCT03005145）计划纳入3598例BSI患者，对比7天和14天疗程的效果差异。该研究将在2022年完成。在此之前，我们还是要参考以下低质量证据的非对照研究或低效力的随机对照研究。

一项RCT研究纳入3个中心共604例患者，目的是探索短疗程治疗非复杂性革兰阴性菌BSI患者的安全性。该研究入组了BSI发病后第7天血流动力学稳定且无发热（至少48h）的患者，观察时间为90天，复合终点为病死率、临床失败率、再入院率和延长住院时间，显示7天疗程并不比14天疗程效果差。这一结果在另一项研究中也得到了验证。该研究纳入了5家医院共249例铜绿假单胞菌BSI的重症或免疫抑制患者，通过因果推理模型（调整了治疗加权逆概率），复合终点为铜绿假单胞菌在任何部位的感染复发或30天病死率，结果显示两组患者无显著差异（OR 1.06；95% CI 0.42-2.68；p=0.91）。短疗程组复发率7%，长疗程组复发率11%，因此，在推荐疗程以外继续使用抗菌素来防止复发，这一推测并不成立。

一项meta分析对比了长疗程与短疗程治疗由常见感染引起的菌血症的效果差别，得出了与上述研究相一致的结果。只有一项针对儿童急性肾病（介于急性肾盂肾炎和肾脓肿之间阶段）的研究，其结论倾向于使用更长疗程的抗菌素而非更短疗程。而其他研究和整合结果均显示抗菌治疗的疗程对于生存率、临床或微生物治愈率等均无显著影响。

在ICU中，鉴别引发BSI的感染综合征很重要，因为多数情况下它可能是感染的源头，可以指导治疗，而不是后果（菌血症）。对于呼吸机相关性肺炎（VAP）或（已对感染源进行了最佳控制的）术后腹腔内感染，短疗程是安全的。

当判断抗菌药物疗程时，第二个时间点是第5-7天（译者注：第一时间点可能是启动治疗时）。BSI通常在治疗2-3天后获得微生物学结果，籍此决定抗菌素升级、降级、无改变或仅调整剂量。应在治疗1周后根据感染相关的临床和微生物学改善情况来判断治疗的有效性，如器官衰竭和休克的好转、血培养阴性、无心内膜炎或转移性感染源、无植入物感染，这些都是定义非复杂感染（uncomplicated infection）所必需的。感染源控制和/或多重感染的问题在这个时间点也会显现出来。如果这些问题均已解决，而且病原菌或感染源对于长疗程治疗没有特别要求，可以安全地停用抗菌药物。

对于某些病原微生物如金黄色葡萄球菌或非复杂真菌血症，在首次血培养阴性后应持续治疗14天。某些特殊来源的感染，如或病原菌处于静止期或位于生物膜内的、无法治疗的感染源、脓毒性转移灶或微脓肿形成，也需要长疗程治疗。因此，在确定治疗的疗程前需要做经胸/食管超声心动图和眼底检查。事实上，这些患者中短程疗法（15天）仅对部分经过选择的患者有效，比如，由金黄色葡萄球菌引起的右侧非复杂性感染性心内膜炎或由高敏链球菌引起的左侧先天性瓣膜感染性心内膜炎。对于金黄色葡萄球菌引起的人工瓣膜心内膜炎，目前主流意见是强调长疗程（4-6周，甚至8周）。瓣膜置换后应考虑瓣膜培养以决定进行多长时间的抗菌治疗。其他感染源也需要长疗程，比如骨和关节感染（4-8周）、脑脓肿（8周）、脓胸（4-6周）。总之，当感染源不易控制或控制不良时，需要较长的疗程，尤其是当感染的装置或移植物保留时，更应如此。

对于非复杂性感染，缩短疗程的主要限制是缺乏对照研究来证实安全性。事实上，“感染稳定”很难定义，经常是主观的。对于某些社区获得性感染，个体化随访降钙素原（PCT）可能有帮助。确实有资料显示，在临床状况改善的患者中，以PCT指导来缩短疗程不增加病死率，包括BSI患者。对于感染源不能完全控制时，治疗的持续时间可以通过反复的形态学检查来指导，如白细胞闪烁造影（leucocyte scintigraphy）和PET扫描。

持续不稳定或临床恶化的病例比较复杂，涉及多个原因。这些原因经常合并存在，相互关联，导致诊断困难和高死亡风险。感染源治疗失败、混合其他菌感染、同一病原菌对当前方案耐药、感染组织或材料残留、其他部位感染通过血源播散，所有这些均需要新的标本，可能需要经皮或手术控制，或者需要优化和升级的抗菌素。疗程需要从该时间点重新计算。而且，应考虑到某些感染与高强度的治疗是相关的，如VAP、导管相关性感染（CLABSI）或导尿管相关性尿路感染（CAUTI），这很重要。外周血培养、每个可疑感染部位留取标本检测、更换CVC或动脉导管或其他任何留置材料、导管尖段微生物学检查，这些都是治疗和诊断程序中必不可少的部分。在未合并休克的患者中，有证据表明等待这些检测结果是有益的。对于病情危重、进展性休克或具有难治性感染风险的患者，可能需要同时升级抗菌药物。新的治疗方案应根据部位和患者类别，需考虑有哪些定植菌、有哪些最常见病原体、以及耐药性如何，并在此之前重新进行血培养和获取任何潜在感染标本进行检测。

然而，重要的是要始终记住，非感染性发热可能使临床症状复杂化，最常见的是药物反应或抗菌素相关的发热和静脉血栓栓塞。只有对病史、现有微生物结果、临床检查和针对性的检测进行细致的回顾，才能决定升级药物、延长疗程或停止抗菌治疗，以便有效地开展微生物工作。

社区获得性和医院获得性BSI是ICU管理中经常遇到的情况，与不良结局有关，尤其是在脓毒症/感染性休克、免疫缺陷、延迟充分的抗菌治疗和/或感染源控制的患者中。在医院获得性BSI中，MDR的发生率高，并且正在增加，因此需要借助新的诊断工具进行前瞻性临床评估，以早期识别发现耐药标记物。在等待这些数据时，经验性抗菌方案的选择取决于各种临床因素，而感染MDR病原体风险的个体因素是首要的。对于大多数重症患者，选择两种有活性的药物可能改善生存，但这一问题需要进一步研究。一旦获得培养结果，发现并控制BSI感染源，应该考虑抗菌药物降级。超过5-8天疗程治疗仅限于某些特殊的临床情况和/或由特殊病原体导致的BSI，如金黄色葡萄球菌。

文献来源

Timsit JF, Ruppé E, Barbier F, et al. Blood stream infections in critically ill patients: an expert statement. Intensive Care Med. 2020, 46(2): 266‐284.