脓毒症引起的急性肾损伤：目前的概念， 流行病学、病理生理学、预防和治疗

摘要

脓毒症相关急性肾损伤 (S-AKI) 是危重患者的常见并发症，其发病率和死亡率不可接受 预防 S-AKI 很困难，因为当患者就医时，大多数患者已经发展为急性肾损伤。因此，早期识别对于提供支持性治疗和限制进一步的伤害至关重要。目前急性肾损伤的诊断标准限制了早期检测；然而，肾脏应激和损伤的新生物标志物最近已被验证用于脓毒症情况下急性肾损伤的风险预测和早期诊断。最近的证据表明微血管功能障碍、炎症和代谢重编程是可能在脓毒症相关急性肾损伤发展中发挥作用的 3 个基本机制。然而，需要更多的机制研究来更好地理解 S-AKI 复杂的病理生理学，并将这些发现转化为潜在的治疗策略，并添加到正在开发和临床试验中测试的有前途的药理学方法中。

脓毒症相关急性肾损伤（s-aki）是住院患者和危重患者的常见并发症，它增加了患慢性伴随性疾病的风险，与高死亡率密切相关。虽然脓毒症是急性肾损伤最常见的因素，但任何起源的急性肾损伤也使脓毒血症更易发生。脓毒症具有复杂而独特的病理生理机制，这也使得S-AKI是一种不同于任何其他AKI表型的综合征。在脓毒症的发展过程中明确损伤准确的开始时间几乎是不可能的，导致难以及时干预并预防肾损伤。在这篇综述中，我们将重点讨论该综合征的定义， 生物标志物的作用，以及S-AKI的病理生理学和治疗的最新进展。

当下常常用于定义和诊断S-AKI手段的局限

AKI的诊断目前是基于血清肌酐浓度的升高和/或尿量的减少。与其他形式的AKI一样，血清肌酐是一种肾脏损伤的不敏感指标，以及尿少在S-AKI中是非特异性的。然而，对于脓毒症，少尿似乎具有更重要的意义，甚至在3到5小时内，少尿和AKI之间的联系也许是可以检测到的。 血清肌酐也受限于许多患者缺乏基线值，以及对这部分缺失信息最好处理方法的共识。

虽然脓毒症长期以来被认为是危重症患者发生AKI的主要原因，但是mehta等人发现40%的危重症患者在AKI后发生脓毒症，提示AKI可能会增加脓毒症发生的风险。然而，脓毒症和AKI都是临床诊断，通常很难确定这两种综合征中任何一种发生的精确时间。更为甚者，正如我们将讨论的，脓毒症及其治疗使肾脏更易损伤。 因此，我们将使用S-AKI来承认这种病因学归因的不确定性。

关于脓毒症和脓毒症休克的第三个国际共识定义（脓毒症-3）是最近提出的。因此，S-AKI通常被定义为存在脓毒症时且没有其他显著致病因素来解释的AKI或以同时存在脓毒症-3和肾脏疾病为特征的AKI——（kdigo）标准。在临床实践中，尿量标准往往在重症监护病房（icu）外难以确认。强化尿量监测与提高AKI患者的生存率有一定关联（虽然不一定有因果关系），一旦发生AKI，尿量对预测短期和长期结果仍然具有重要意义，时间最长可达1年。血清肌酐和尿量标准两者均达到最大AKI期的患者有最高的住院肾脏替代治疗率（rrt），更长时间的icu和住院时间，和更高死亡率。然而，用血清肌酐和尿量诊断AKI有几个限制。在动物实验中， 脓毒症减少肌肉灌注，从而肌酸的产生下降，这减弱了血清肌酐浓度的升高和限制了AKI的早期检测，加上对脓毒性休克患者予以积极的液体复苏的稀释效应，AKI可能会被诊断不足。利尿剂的使用可能会限制少尿和其他尿液指标对于AKI诊断的运用，即使完整的肾小管功能对于袢利尿剂产生作用是必须的。尿液镜检是广泛应用肾脏疾病常规检测方法之一，与其他原因导致AKI的病人相比，S-AKI患者的尿液镜检评分更高。检测加重AKI时，尿液镜检是相当特异的，但敏感性很差 对检测恶化AKI-评分≥3的敏感性和特异性分别为0.67（95%[ci]：0.39–0.86）和0.95（95%[ci]：0.84–0.99）。因此，尿沉渣可能有助于确定AKI的原因并提供预后信息，但它对检测AKI和AKI加重的敏感性很低。

S-AKI的流行病学与结局

值得注意的是，人们对S-AKI的流行病学知之甚少。这可能是由于在脓毒症标准和AKI标准之间以及在相关领域工作的研究员中缺乏协调统一的流行病学。即使仅仅是脓毒症的全球发病率，在很大程度上也是未知的。根据美国的发病率推断，Adhikari等人估计全球范围内高达1,900万例每年，但真实的发病率可能要高得多。因为大约三分之一的脓毒症患者会发展成AKI，所以S-AKI的全球年发病人数大约有600万病例或发病率接近1/1000。然而，与AKI发病率反向估计的数字相比，这个数字较低。在来自宾夕法尼亚州西部的50万名患者的数据库中，我们发现AKI的发病率为12%。假如每年有3500万美国人住院治疗，那么美国每年AKI患者人数大约有420万人，据推断全世界有近9800万人患AKI，世界各地如果只有10%的人患有脓毒症，那么每年的发病人数将接近1000万或每1000人中有1.4人。其他研究报告称，住院病人的AKI发病率为从5%到31%不等。

对于icu的患者，约40%-50%的AKI患者发现有脓毒血症。一项在24个欧洲国家198个icu包括1177名脓毒症患者前瞻性队列研究报告显示AKI发病率为51%，并与41%icu死亡率有关（a 51% incidence of AKI with an ICU mortality rate of 41%）。 一项中国范围包括146148名患者的回顾性研究发现，在47.1%的脓毒症患者中发现AKI。一项包含1243例患者关于脓毒性休克的多中心随机对照试验（rct）的辅助分析（An ancillary analysis of a multicenter randomized controlled trial (RCT) in septic shock including 1243 patients），AKI出现在急诊登记时占比50.4%，另外的18.7%的患者在7天内后续出现AKI。三分之二AKI患者被分为2期或3期。然而，AKI甚至在非严重脓毒症或休克的患者中也很常见：34%的非严重社区获得性肺炎患者发生了AKI。

这个问题的另一个方面是语义的或认识上的问题。因为脓毒症被定义为与感染相关的器官功能障碍，感染加AKI等于脓毒症。所以，我们真的应该一直追问感染患者中AKI患者的比率或感染引发事件中AKI的比例。目前关于脓毒症的共识指南用脓毒症相关器官功能衰竭评估评分来量化器官功能障碍，包括肾脏，而不是kdigo的定义。因为脓毒症相关的器官障碍评估评分没有区分AKI和CKD，也没有充分考虑肌酐基线的人群差异，它不能可靠地评估感染相关性肾脏功能障碍。

T-AKI与不良的临床结果密切相关。在患有AKI的危重症患者中，与任何其他原因引起的AKI相比，S-AKI与较高的住院死亡风险（优势比： 1.48）和更长住院时间（37天对21天）。 住院期间肾脏替代治疗（RRT）需求与医院死亡率密切相关。那些S-AKI后肾脏恢复的患者显著提高了生存率。在一项研究中，患者在有休克记录后24小时内逆转S-AKI的患者住院死亡率下降（危险比：0.64)。AKI的复发在初次发病恢复后也很常见（图1）。         在我们对16968例患有中重度AKI重症监护室患者的分析中， 32%的脓毒症患者住院期间AKI恢复后经历了复发。S-AKI患者在生存方面的长期预后有影响，显示由AKI的严重程度和出院时的恢复状况决定。那些恢复的患者，即使是部分，与没AKI的患者预后相似。约40%的由非重症肺炎引起的中度至重度S-AKI患者在出院时恢复，其3年生存率与无AKI的患者相当 （死亡率为28%vs.23%），而S-AKI未恢复的患者的预后最差(44%死亡率）。在AKI康复后，患者仍有发展为慢性肾病（ckd）、终末期肾病和死亡风险（图1）。住院期间患者的AKI严重程度、RRT治疗需求和康复状态被证实为进展为CKD的决定因素。在1年多的时间里，105名AKI逆转、恢复和未恢复的幸存者中进展为CKD的比例分别为21%、30%和79%。

S-AKI的病理生理学

脓毒症是危重症患者发生AKI最常见的原因，尽管如此，S-AKI的病理生理机制尚不清楚。因此，治疗仍然是反应性的和非特异性的，并且没有可用的预防性治疗方法存在。由于汇集于这个领域的学术、技术和伦理的限制，对AKI发病机制的了解一直进展缓慢且受到抑制。因此，目前对S-AKI的理解是从动物模型，体外细胞研究，以及脓毒症患者的死后观察推断出来的。这些观察结果应该被谨慎理解，因为在动物模型中对脓毒症的反应可能与人类有很大的不同。美国的国家卫生研究所已经开始采取措施来解决这一知识缺陷，比如肾脏精确治疗工程（Kidney Precision Medicine Project），这项工程旨在通过获得AKI患者肾脏活组织检查来扩大我们对AKI的理解。目前主流的病理生理学认为S-AKI是由于整体肾血流减少和继发性肾小管上皮细胞死亡，或急性肾小管坏死。产生这种观念的一个原因是，导致aki的主要原因(如败血症，大手术、心力衰竭和低血容量)都与低灌注和休克有关，且缺血性损伤可导致广泛的细胞死亡（如急性肾小管坏死）。然而，越来越清楚的是，缺血-再灌注损伤并不是S-AKI的唯一机制，而是多种机制发挥作用。例如，S-AKI在没有肾灌注不足和血流动力学不稳定的情况下以及在整体肾血流量正常或增加时均可能发生。此外，组织病理学发现在死后的人类观察和收获的动物（harvested animal organs）器官并不像预期的那么严重，也与功能的改变无关。异质性、局灶性和斑片状小管损伤，小管上皮细胞死亡 （<5%），根尖空泡化，和轻微的局灶性系膜扩张在这些样品中均可观察到。这些数据产生的争议表明，在S-AKI的发病机制中应该有多种机制发挥作用，以及结构变化和功能变化的分离可能是适应性机制的结果，这种机制下细胞以牺牲器官功能为代价，优先考虑生存。不管哪个器官，都有3种机制在脓毒症的器官损伤期间持续存在：炎症，微循环功能障碍和代谢重编程。S-AKI的一个“统一理论”已经被提出，这个理论试图将这些不同的机制置于一个条理分明且相互协作的框架中。炎症反应是宿主对抗入侵病原体的主要防御机制。然而，正如新的脓毒症定义所指出的那样，一种失控炎症反应可能是导致器官功能障碍和不良结果的原因。在脓毒症过程中，炎症介质，包括病原体和损伤相关的分子在血管腔中被释放。这些分子与膜结合 模式识别受体，如toll样受体，它们存在于免疫细胞表面，启动下游级联信号，将导致促炎分子的合成和释放，肾小管上皮细胞（TECs） 也表达toll样受体，特别是tlr2和tlr4当暴露于通过肾小球或邻近的管周毛细血管过滤的损伤或病原体相关分子模式时，近端肾小管上皮细胞表现出氧化应激、活性氧的产生和线粒体损伤的增加(Figure 2).

有证据表明，肾小管上皮细胞也可能启动旁分泌信号，使邻近细胞失活，试图以牺牲功能为代价来减少细胞死亡。此外，组织学观察显示，来自脓毒性动物的肾脏，与非脓毒症对照动物的肾脏相比，肾小球及肾小管旁组织单核细胞浸润增加。

组织灌注对任何器官的正常功能都是至关重要的，氧传送和消耗过程的更替在大多数脓毒症器官损伤中是连贯的，这可能不依赖于系统循环异常。几个实验性的和临床性的研究表明，即使在没有宏观血流动力学不稳定的情况下，微循环在脓毒症期间仍会发生改变。这些观察结果导致了许多研究人员认为微循环的改变在器官损害的发展中起着关键作用。S-AKI的特点是微循环血流的深刻的异质性变化。因此，毛细管密度的降低与有充足血流的毛细血管比例降低和缺乏血流的毛细血管比例的增加均有关系。多种机制可能导致微循环改变如内皮损伤，自主神经系统反应，多糖-蛋白质复合物脱落，和凝血级联反应的激活。炎症介质引起的内皮损伤和多糖-蛋白质复合物脱落可增强白细胞和血小板的滚动和粘附，同时有血流速度的降低。潜在的结果是更易出现微血栓形成和毛细血管闭塞以及使肾小管上皮细胞更长时间的暴露于已激活的循环中炎症细胞产生的炎症介质。内皮细胞损伤也与血管舒张，血管通透性增加和内皮渗漏有关。由此形成的肾小管周围间质水肿对肾小管上皮细胞灌注有显著影响，这是通过可通过增加氧气从毛细血管到肾小管上皮细胞的扩散距离和增加静脉输出压力进而改变了传送形成的。微循环血流动力学在S-AKI过程中也可能具有十分重要的作用。因为肾小球滤过率与肾小球的血流变化无关，而由肾小球内的静水压力决定，肾小球入球小动脉收缩和出球小动脉扩张已被作为一种机制被提出，用以解释了肾小球内压力的下降导致了肾小球滤过率的下降。此外，在脓毒症期间，会发生肾内血流再分配，驱使血液流出髓质。另外，毛细血管的存在也使血流绕过了肾小球和使入球小动脉直接连接到传出小动脉，这可以一定程度上解释在S-AKI期间的血液分流。然而，目前还不清楚这些辅助分流通路是如何打开或何时打开的，以及这是否会发生在脓毒症期间。总的来说，血流的再分配和分流的增加是可能解释在S-AKI过程中可能存在有缺血风险的异质性区域的机制（In summary, redistribution of blood flow and the increase in shunting are mechanisms that might explain the potential presence of heterogeneous areas at risk for ischemia during S-AKI） 

在S-AKI期间，肾小管上皮细胞很少死亡可能是由于脓毒症早期发生的关键代谢适应，因此，细胞的存活是以牺牲细胞和器官的功能为代价的。人们已经提出了多种理论来解释在脓毒症期间肾小管上皮细胞所经历代谢的重编程 。其中大多数都指向线粒体介导的过程， 以能量消耗最优化，基质利用重编程，以及对促凋亡因子的抵消作用为特征。炎症与能量消耗的优化有关，这意味着非维持生命所必须的能量利用减少（例如，蛋白质合成或离子转运）,以维持重要的细胞功能能量利用(例如，钠钾ATP酶泵功能)，同时避免细胞死亡。炎症期间，肾小管离子转运体的表达被下调，小管溶质转运减少（Figure3），

这表明在没有细胞死亡的情况下通过代谢重编程实现的能量消耗重新确定优先级是一种为了生存的适应性机制。目前还不清楚代谢重编程是如何发生的。然而，有证据表明，其中一个关键取决于细胞如何处理含能量的物质，如葡萄糖和脂肪酸等底物（Figure3）。氧化磷酸化的利用（OXPHOS）与发酵至乳酸作为最后一步的有氧糖酵解(即，在存在足够的情况下发生氧化磷酸化或瓦伯格效应)对抗的结果似乎对细胞和宿主在脓毒性损伤中存活的能力有深远的影响。例如，在脓毒症过程中抑制有氧糖酵解和诱导氧化磷酸化会提高生存率和降低对AKI易感性。动物巨噬细胞暴露于炎症环境中表现出一种阶段性的转变，即在早期转向有氧糖酵解，然后再回到氧化磷酸化（OXPHOS）。基于这一证据和我们的初步数据，我们已提出，肾小管上皮细胞可能会表现出类似于瓦伯格效应的有氧糖酵解和氧化磷酸化的阶段性转变(Figure 3)。代谢重编程的一个必须组成是线粒体，这些细胞器很重要，有通过氧化磷酸化处理底物所必需的分子装置。我们知道，脓毒症会引起显著的线粒体损伤，我们也知道线粒体质量控制程序如线粒体自噬(受损线粒体发出信号并被细胞内自噬体吞噬的特殊机制） 和生源论（新的功能性线粒体的合成过程）的激活也提高了生存率。虽然一个功能线粒体池的保存可能通过很多种机制提供保护，但是很明显，只有在功能性线粒体可用的情况下，氧化磷酸化才能恢复(Figure 3)。

细胞所经历的最消耗能量的过程之一是复制(细胞的全部基因组、蛋白质组和脂质体组的重复)。在细胞周期中，有几个细胞检查点用于评估细胞是否有足够的能量进行复制。如果答案是否定的，细胞将经历细胞周期阻滞，以避免细胞因能量衰竭而死亡。因此，细胞周期阻滞是另一种下调能量消耗的机制，肾小管上皮细胞借助重编程代谢防御脓毒症的损伤(Figure 3)。为了支持人类脓毒症中这一过程的相关性，细胞周期阻滞的2个标记物- 金属蛋白酶组织抑制因子-2（TIMP-2）和胰岛素样生长因子结合蛋白7（IGFBP7）-被发现是S-AKI的最佳预测因子。虽然在过去的几年里，在S-AKI理解方面取得了一些进展，几种可能的治疗策略已经被提出，仍需更多的研究来阐明脓毒症引起器官损伤的机制，尤其是AKI。

生物标记物在S-AKI中的作用

在脓毒症中早期识别AKI对于提供最佳的治疗和避免进一步的肾脏损伤至关重要。同样，在感染的情况下发现AKI也是至关重要的，因为它可能定义了特定患者的脓毒症(Figure 1)。使用损伤（或压力）标记物和功能测量可能比单独使用其中一种提供更多的信息。表1总结了在s-aki中研究的一些生物标志物。

中性粒细胞明胶酶相关脂蛋白（Neutrophil gelatinase-associated lipocalin (NGAL)

）已在各种AKI表型被广泛的研究。中性粒细胞明胶酶相关脂蛋白由活化的中性粒细胞和包括肾上皮细胞在内的各种上皮细胞释放。在早期的研究中，NGAL对预测AKI显示出良好的敏感性，同时也是预测RRT需求和住院死亡率的有用预后工具。S-AKI患者通常比其他原因的AKI患者有更高的血浆和尿液NGAL检测值水平。血浆NGAL似乎是可用于预测S-AKI患者出院时的肾脏恢复。在理解脓毒症患者的NGAL水平时也应考虑潜在的非肾脏来源。血浆NGAL水平在没有AKI证据的系统性感染和炎症中可能会增加。一些研究已经发现NGAL在脓毒症情况下不能识别患者有无AKI。NGAL对AKI和CKD的区别也受到了低敏感性和特异性的限制。

尿肾损伤分子-1（kim-1）是另一种肾损伤的生物标志物，在缺血性和肾毒性损伤后的肾近端肾小管上皮细胞中表达上调。一项荟萃分析显示，尿kim-1是一个良好的AKI预测因子(曲线下面积为0.86，敏感性为74%，特异性为86%）。专门用于S-AKI的kim-1的数据很少。一项前瞻性研究显示，在24小时内使用尿kim-1来预测脓毒症患者的早期AKI的曲线下面积为0.91，而非存活者在24小时和48小时内的尿kim-1水平显著升高。尿肝型脂肪酸结合蛋白表达上调，并定位于近端肾小管上皮细胞的细胞质区域，特别是在缺氧性肾损害之后。在S-AKI患者中，非幸存者入院时的尿肝型脂肪酸结合蛋白水平显著高于幸存者。尿肝型脂肪酸结合蛋白水平也可能反映脓毒症的严重程度，并监测多粘菌素b血灌注（PMX-HP）治疗的有效性。

尿TIMP-2和IGFBP7是参与G1细胞周期阻滞的调节蛋白，细胞周期阻滞是细胞应激期间的一种保护机制。尿TIMP-2和IGFBP7对于预测AKI要比其他生物标记物表现更好，在一项包含728位患者，其中20%患有脓毒症的有效性研究中曲线下面积为0.80，另外2项有效性研究显示了一致的结果。重要的是，与许多生物标志物不同，脓毒症中的非肾器官衰竭并没有导致TIMP-2和IGFBP7增加。一项检测尿TIMP-2和IGFBP7的实验已经取得了美国、欧盟以及世界上其他一些地区的监管部门许可，用以AKI风险分层。

S-AKI的预防

预防S-AKI通常是不可能的，因为大多数患S-AKI的患者在就诊时已经有了。一般来说，早期适当的抗生素使用和来源控制仍然是脓毒症治疗的支柱，这也可以防止进一步的肾脏损伤。脓毒性休克中延迟使用抗生素与AKI的早期发展有关。然而，根据KDIGO急性肾损伤指南，涉及治疗的某些肾毒性药物如氨基糖苷类药物、万古霉素特别是联合哌拉西林-他唑巴坦、两性霉素b，以及静脉造影剂应谨慎使用，以防止肾脏损伤。在运用时，应考虑进行严格的药物监测。

液体复苏和S-AKI