替加环素治疗血流感染的疗效和安全性：一项系统综述和荟萃分析

血流感染（BSI）患者的死亡率高。由于替加环素对大多数病原体均显示出优异的体外活性，因此替加环素被选为治疗耐多药生物感染的候选药物之一。2017年4月，《Ann. Clin. Microbiol. Antimicrob.》发表了一篇系统综述和荟萃分析的文献，旨在评估使用替加环素治疗BSI患者的有效性和安全性。系统搜索PubMed和Embase数据库，鉴定已发表的研究，然后搜索临床试验注册中心鉴定未完成的完整研究。主要结局是死亡率，次要结局是临床治愈率和微生物根除率。研究结果显示，该系统评价包括24项对照研究。替加环素的全因死亡率低于对照组抗生素，但差异无统计学意义（OR 0.85，[95％置信区间CI 0.31–2.33；p= 0.745]）。替加环素组的临床治愈率显著更高（OR 1.76，[95％CI 1.26–2.45；p= 0.001]）。替加环素组和对照组的根除效率没有差异，但是这些比较的样本量很小。亚组分析显示，CAP菌血症患者具有良好的临床治愈效果。与替加环素联合治疗（6项研究；250例患者）相比，替加环素单药治疗的死亡率OR为2.73（95％CI 1.53–4.87），没有异质性。其中，5项研究报告398例发生产碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌的BSI患者显示，替加环素组的死亡率显著低于对照组。研究结论提出，替加环素联合治疗可能是重症BSI患者的最佳选择。

根据这篇文献，吉林大学第一医院血液科主治医师樊红琼、浙江省人民医院血液科主任医师金莱、陆军军医大学第一附属医院重症医学科副主任医师张永辉、中国科学院大学宁波华美医院血液科主任医师徐建芬和揭阳人民医院药剂科副主任医师黄丽娜发表了各自的看法。

近年来，多重耐药菌感染的发病率高，成为过去十年备受关注的问题。血流感染为潜在的致命性问题，多重耐药菌感染引起的血流感染更是临床上的难题，替加环素作为广谱抗生素，常被选为治疗多重耐药菌感染的候选药物之一。替加环素组织分布广，能很好地渗透到不同的组织中，已被批准用于治疗复杂的皮肤和软组织感染、复杂的腹腔内感染和社区获得性细菌性肺炎。医生针对血流感染患者使用替加环素是有争议的，因为它在标准剂量下的血药浓度水平较低，其治疗的有效率和安全性尚未可知。因此这篇文章对替加环素治疗血流感染做了综述和Meta分析。截止2016年10月，通过PubMed、Embase和手工检索进行文献检索，检索词包括替加环素、菌血症或血液感染或败血症。与任何病因引起的血液感染而接受治疗的患者的临床结果相关的文章都被列入审查。少于10例用替加环素治疗的感染病例报告被排除在审查之外。主要终点是死亡率，次要终点是临床治愈率、微生物学治愈率、不良反应和耐药情况。最终纳入的有24项对照研究、1961例患者，其中有5项前瞻性队列研究，7项回顾性研究，所有纳入的对照研究NOS评分>3，纳入研究的大多数患者是在重症监护病房病情危重的患者。研究结果显示，替加环素的全因死亡率低于对照组抗生素，但差异无统计学意义。在血流感染病例中，单用替加环素治疗组的死亡率明显高于联合应用替加环素治疗组，说明在重症血流感染病人中需要替加环素联合其他抗生素一同治疗。替加环素联合多粘菌素治疗组的死亡率与其他抗生素联合治疗组相比，死亡率无明显差异。在感染肺炎克雷伯菌BSI的患者中，替加环素的死亡率低于对照药物，但差异不显著。5项研究报告，包括398例产碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌BSI患者，显示替加环素组的死亡率显著低于对照组。3项对照研究，包括221例鲍曼不动杆菌BSI患者，显示接受替加环素治疗的患者与其他患者的死亡率没有差异。替加环素组患者的临床治愈率显著优于其他对照组。按感染类型分，替加环素对复杂性皮肤和软组织感染、复杂性腹腔内感染的治愈率和对照组相比，差异无统计学意义。但在社区获得性肺炎患者中，其疗效显著优于对照组。从抗菌反应及副作用来说，替加环素治疗组与对照组相比，差异无统计学意义。由此发现，替加环素在治疗多药耐药碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌或者是社区获得性肺炎的治疗方面是有很大优势的。同时研究也存在一定的局限性：研究纳入样本的数量不足；数据缺失，可能降低了统计分析的能力；在纳入的所有研究中没有涉及治疗过程中替加环素耐药的问题。这项研究给我们带来的临床启示是，在临床中遇见重症耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌感染患者，使用替加环素治疗可能会取得更好的疗效。

血流感染患者的死亡率高。由于替加环素对大多数病原体均显示出优异的体外活性，因此替加环素被选为治疗耐多药生物感染的候选药物之一。2017年4月，《Ann. Clin. Microbiol. Antimicrob.》发表了一篇系统综述和Meta分析的文献，旨在评估使用替加环素治疗BSI患者的有效性和安全性。该研究对PubMed、Embase数据库进行了系统搜索，共纳入24项对照研究，主要观察点是死亡率，次要观察点是临床治愈率、微生物学治愈率、不良反应等。结果发现在全因死亡率和临床治愈率方面，替加环素具有显著的特点，而病原菌清除率、不良反应方面，替加环素治疗和对照组无显著差异，考虑和样本量有关。替加环素用于治疗复杂的皮肤和软组织感染、复杂的腹腔内感染和社区获得性细菌性肺炎具有一定的疗效。由于铜绿假单胞菌对替加环素具有耐药性，所以替加环素不适用于治疗糖尿病足。由于替加环素在肺内浓度较低，其对院内获得性肺炎或呼吸相关性肺炎的治疗疗效欠佳，需考虑剂量优化。由于替加环素在标准剂量下的血药浓度水平较低，人们对血流感染中使用替加环素的有效率和安全性尚未可知，因此这篇文章对替加环素治疗血流感染做了综述和Meta分析。与任何病因引起的血液感染而接受治疗的患者的临床结果相关的文章都被列入审查。少于10例用替加环素治疗的感染病例报告和病例系列被排除在审查之外。数据提取包括研究人群的主要特征和潜在疾病、感染BSI的患者数量、致病病原体、感染部位、抗生素治疗（联合治疗或单一治疗），同时记录各治疗组患者的临床结果（死亡率、治疗失败率）。最终纳入的有24项对照研究、1961例患者，纳入研究的大多数患者病情危重，多在重症监护病房。研究结果显示，替加环素的全因死亡率低于对照组抗生素，但差异无统计学意义。在血流感染病例中，单用替加环素治疗组的死亡率明显高于联合应用替加环素治疗组。替加环素联合多粘菌素治疗组的死亡率与其他抗生素联合治疗组相比无明显差异。在感染肺炎克雷伯菌的BSI的患者中，替加环素的死亡率低于对照药物，但差异不显著。5项研究报告，包括398例产碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌BSI患者，显示替加环素组的死亡率显著低于对照组。3项对照研究，包括221例鲍曼不动杆菌BSI患者，显示接受替加环素治疗的患者与其他患者的死亡率没有差异。按感染类型分，替加环素对复杂的皮肤和软组织感染、复杂的腹腔内感染的治愈率和对照组相比，差异无统计学意义，但在社区获得性肺炎患者中，其疗效显著优于对照组。从微生物清除来说，替加环素治疗组与对照组相比，差异无统计学意义。替加环素治疗的不良反应如恶心、呕吐、腹泻很少出现。虽然替加环素与对照组的总死亡率没有差异，但亚组分析发现替加环素联合治疗组的死亡率明显低于替加环素单一治疗组。在治疗血流感染时更推荐联合用药。我们可以从研究中收集到的证据发现替加环素在治疗CAP合并菌血症方面可能会有更好的临床疗效。先前的研究表明，替加环素最常见的不良反应有恶心、呕吐和腹泻。根据最近发表的一篇评论，替加环素可诱发急性胰腺炎，但是目前并没有确切的数据表明此种不良反应。这项研究给我们带来的临床启示是，尽管替加环素治疗菌血症存在争议，但它对复杂的皮肤和软组织感染、复杂的腹腔内感染和社区获得性肺炎的治疗中有很好的疗效，临床推荐大剂量、联合用药。这是第一篇系统的探究替加环素在血流感染方面的应用，具有很高的学术价值，更为我们以后的研究提供了方向，在联合用药及加大药量方面还有待我们进一步的探讨。未来我们可以做多中心、大样本的研究，监测替加环素血液浓度使试验数据更有说服力。目前临床对于多重耐药菌的血流感染治疗主要的治疗原则是早期、联合、足量用药。

替加环素是一种抗生素，其抑制细菌蛋白合成的能力非常强，是米诺环素的3倍，四环素的20倍。替加环素也具有抗菌谱广和组织浓度高等优势。目前，替加环素说明书中的适应症主要是用于治疗复杂性皮肤和软组织感染、复杂性腹腔内感染和社区获得性细菌性肺炎的重症患者，以及多重耐药鲍曼不动杆菌和碳青霉烯类肠杆菌科感染，但不包括中枢神经系统的感染。虽然血流感染不是替加环素的适应症，但是临床较常使用替加环素治疗血流感染。尤其如今深静脉置管的广泛应用以及重症患者的日益增加，血流感染成为一种严重的继发感染，会导致脓毒血症和多器官功能衰竭，甚至危及生命。血流感染的死亡率高达18%。这项荟萃分析共纳入24项对照研究、1961例患者，其中5项为前瞻性研究，纳入研究的大多数患者病情危重。研究结果显示，替加环素显著改善血流感染患者的治愈率。针对产碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌BSI患者，替加环素降低了36%的患者死亡率。替加环素单药治疗相比联合用药方案（包括多粘菌素、碳青霉烯类、氨基糖苷类、β内酰胺类等）显著降低患者死亡率。在临床中，血流感染患者的病情较为严重，所以我们经常加大药物剂量。尤其针对严重的鲍曼不动杆菌感染、接受治疗的粒缺患者和机体免疫力低下的患者，增加剂量可以使替加环素的血药浓度增高，达到更好的疗效，以降低死亡率。在临床工作中，我们也发现替加环素的常见不良反应有轻度的恶心、呕吐、腹泻，但一般患者都可耐受，所以在剂量增大的情况下，患者的风险并没有增加。因此在临床上，我们因替加环素的不良反应而停用的情况非常少。随着社会发展，抗生素耐药也给医生用药带来了很大的难题。有效的抗生素一直是医生手中最有利的武器，为患者延长生命，得到更多治愈的机会。因此，我们要合理使用抗生素，可以防止细菌耐药。根据这篇文献，我们可以得到3个启示：1.重症血流感染患者接受替加环素联合用药方案治疗，可以提高疗效，降低病死率；2.重症感染患者用药需要剂量加倍，且不会增加不良反应；3.虽然说明书并没有说到替加环素可以治疗血流感染，但是在特殊情况下，我们结合临床具体情况权衡分析后，可以合理使用替加环素。

众所周知，血流感染是一种危及生命的疾病，可引发严重的继发感染，比如感染性心内膜炎，骨髓炎，并可导致严重的败血症。同时，多重耐药病原菌引起的血流感染可导致严重的不良结局，包括住院时间延长、医疗费用增加和死亡率增高。甘氨酰环素类抗生素替加环素具有广谱抗菌活性，临床常用于多重耐药菌的感染。由于替加环素的组织分布广，能很好地渗透到不同的组织部位，目前已被批准用于复杂性皮肤和软组织感染、复杂性腹腔内感染和社区获得性细菌性肺炎，但不推荐用于糖尿病足的感染、医院获得性肺炎和呼吸机相关性肺炎。而替加环素能否有效治疗菌血症一直存在争议。因为标准剂量下的替加环素血药浓度很低，多以替加环素在血流感染的治疗中的疗效和安全性是尚未明确的。这一问题也引起广大学者的关注，这篇系统综述就为我们探讨了这个问题。研究者通过检索2016年10月以前的文献，主要在PubMed、Embase数据库和人工检索确定了公开发表或尚未发表但已完成的研究，总共纳入了24项对照研究、1961例患者，主要终点是死亡率，次要结局是临床治愈率、微生物根除率和细菌耐药情况。研究结果显示：1. 替加环素的全因死亡率低于对照组抗生素，但差异无统计学意义；2.替加环素联合治疗组的死亡率明显低于单药治疗组，研究中替加环素联合多粘菌素、碳青霉烯类和庆大霉素是最常用的联合用药方案，但替加环素联合多粘菌素治疗方案的死亡率与其他联合治疗方案比较无显著差异；3. 对于肺炎克雷伯菌的BSI患者显示，替加环素组的死亡率低于对照组，但两组比较无显著差异。而在5项研究中，针对398例发生产碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌的BSI患者的比较显示，替加环素组的死亡率显著低于对照组。在3项对照研究中，针对221例鲍曼不动杆菌BSI患者比较显示，替加环素组的死亡率与对照组比较没有差异。4.替加环素组的临床治愈率高于对照组。5.替加环素组的微生物学清除率与对照组比较没有显著差异。这项研究的临床价值体现在，对于因血流感染而引起严重感染的危重患者，选用抗菌药物联合治疗比单药治疗更有优势。在目前临床耐药情况非常严峻的背景下，可供选择的抗菌药物是非常有限的，联合应用替加环素是一个可靠的选择，尤其是碳青霉烯耐药肺炎克雷伯菌鲍曼不动杆菌的血流感染患者。