摘要：

生物标志物代表着可测量的，反应病人临床状况的指标，具有准确性和可重复性。对于脓毒症或疑似脓毒症患者，生物标志物在诊断、预后、早期疾病识别、风险分层、选择适当治疗(theranostics)和丰富实验数据方面提供了实用价值。在这篇综述中，我们旨在回答 “生物标志物在脓毒症或脓毒症休克患者中是否可以预测死亡率、多器官功能障碍综合征(MODS)”这个问题，同时我们还讨论了促炎生物标志物和抗炎生物标志物的作用，以及与肠道通透性、内皮细胞损伤、器官功能障碍、血脑屏障(BBB)破坏、脑损伤和短期和长期死亡率相关的生物标志物。对于脓毒症，需要识别一系列的生物标志物，包括液相模式识别分子(PRMs)、补体系统、细胞因子、趋化因子、损伤相关分子模式(DAMPs)、非编码RNA、miRNAs、细胞膜受体、细胞蛋白、代谢产物和可溶性受体。我们还对免疫反应生物标志物进行了总结和概括，可以帮助识别或区分全身炎症反应综合征(SIRS)、脓毒症、脓毒症休克和脓毒症相关脑病。然而，如何确定生物标志物的最佳组合，以增加诊断准确性、改善疗效和患者预后，还需要进行大量的工作。

关键词：生物标志物，全身炎症反应，脓毒症，脓毒性休克，脓毒症相关脑病

 生物标志是描述了正常和致病过程中生物状态的可测量指标。对于临床医师来说，它可能有助于确定适合进行治疗干预的患者，并滴定干预的程度和/或持续时间。一个生物标志物应该是准确和可重复的。在理想的情况下，生物标志物(或生物标志物的组合)应该为诊断疾病提供高特异性和敏感性，但单独的任何一个都可以作为入选或排除标准。

 脓毒症是一种对感染的免疫反应失调，导致器官功能障碍的综合症。宿主的炎症反应生物标志物在诊断、器官功能障碍的早期识别、风险分层、预后和患者管理(包括抗生素管理)中发挥着关键作用。生物标志物也可能有助于丰富试验数据，以确定合适的患者和/或干预的风险分类。由许多不同的技术测量的大量生物标志物正在被研究，以迅速区分全身炎症反应综合征(SIRS)，SIRS是一种免疫系统对有害的应激源的过度反应(例如，感染，创伤，手术，急性炎症，缺血或再灌注，或癌症)或早期识别感染引发的器官功能障碍(脓毒症)。此外，脓毒症相关器官衰竭快速评估(qSOFA)的目的是提高对脓毒症的诊断意识，并鼓励更多的行动;尽管如此，qSOFA并不能替代SIRS的评估。这些生物标志物包括对急性期反应蛋白，细胞因子、趋化因子、损伤相关分子模式(DAMPs)、内皮细胞标志物、白细胞表面标志物、非编码rna、miRNA和可溶性受体，以及代谢物和基因表达改变(转录组学) 的检测。生物标志物可以帮助将脓毒症患者分为不同生物表型，例如，过度炎症型vs免疫抑制型。生物标志物还可用于评估肠道通透性、血脑屏障通透性、再入院概率和患者长期预后。

病原体复制并释放内毒素、外毒素以及DNA等致病原。这些成分被统称为为病原体相关分子模式(pathogen-associatedmolecular patterns, PAMPs)。PAMPs可被模式识别受体(pattern-recognition receptor,PRR)和非PRR识别，它们是免疫系统的重要组成部分。PRR分为几种类型，包括toll样受体(TLRs)、核苷酸结合寡聚域样受体(NOD)样受体(NLRs)、视黄酸诱导基因I样受体(RIGI)样受体(RLRs)、C型凝集素受体(CLRs)和细胞内DNA传感分子。非PRR包括晚期糖基化终末产物受体(RAGE)、髓系细胞上表达的触发受体(TREM)和G蛋白偶联受体(GPCRs)[10]。免疫细胞受体对PAMPs的感知触发一系列信号通路，激活多种转录因子，促进促炎和抗炎介质的产生和释放，如急性期蛋白、细胞因子、趋化因子，以及抗菌肽，用来消灭入侵的病原体。

宿主的免疫反应和病原体的毒力因子都会触发细胞损伤和/或诱导细胞应激。这些结果导致内源性分子(DAMPs)的释放，加剧炎症反应。DAMPs与PAMPs被相同的免疫受体识别。许多DAMPs已经被发现，其中一些目前被用作炎症生物标志物。例如与核酸相关的蛋白和细胞分子，如热休克蛋白(HSPs)、高迁移率组盒1 (HMGB-1)和S100家族成员。免疫反应可能诱导血管内皮损伤，破坏紧密连接(TJ)，增加肠道通透性，并可能促进病原体和/或其PAMPs从肠道到血流和淋巴管的易位，从而放大全身炎症反应。此外，血脑屏障通透性的增加允许循环免疫细胞进入大脑，触发或加剧胶质细胞激活。这些通路可能引发强烈和过度的宿主反应，激活凝血和纤溶系统，激活或抑制激素、生物能量和代谢途径，并引发大循环和微循环变化，最终导致多器官功能障碍。在过去的几十年里，研究人员研究了SIRS、脓毒症和脓毒症休克的每个炎症反应阶段，与炎症级联相关的代谢物，以及可以用作生物标志物的细胞成分。这些生物标志物可以帮助识别内皮损伤、肠道通透性、器官衰竭、血脑屏障损伤，并预测再住院、短期和长期死亡率以及幸存者的认知结果。

在这篇综述中，我们提出了这样一个问题:“在脓毒症或脓毒性休克患者中，生物标志物是否能够预测死亡率、MODS或器官功能障碍?”，我们选择通过搜索PubMed/MEDLINE(国家医学图书馆)数据库中发表的到2021年10月的同行评议期刊文章来进行研究。用以下关键词组合搜索上述数据库:(“炎症反应综合征”或“SIRS”或“脓毒症”或“脓毒症休克”或“脓毒症相关脑病”或“SAE”)和(“标志物”或“生物标志物”或“生物标志物”或“生物措施”或“分子预测物”)。我们省略了综述文章、体外研究和动物研究。

 体液固有免疫由多种成分组成，包括液相模式识别分子(PRMs)和补体系统。PRMs包括C-反应蛋白(CRP)、血清淀粉样蛋白P组分(SAP)和戊曲霉蛋白3 (PTX- 3)。在炎症过程的急性期，CRP水平的上升主要是由白细胞介素(IL)-6和IL-1β作用于负责CRP转录的基因引起的。CRP是一种五聚体急性期反应蛋白，其构象有助于触发补体激活和激活血小板、单核细胞和内皮细胞增生。此外，CRP是最广泛使用和研究的生物标志物之一。一项前瞻性多中心队列研究跟踪了483名因脓毒症住院后存活一年的成年患者。在住院期间和住院后的5个时间点检测IL-6、高敏C反应蛋白(hs-CRP)、可溶性程序性死亡配体1 (sPD-L1)、e-选择素、细胞间粘附分子1 (ICAM-1)。我们将超炎症表型(IL-6和hs-CRP高水平)与免疫抑制表型(sPD-L1高水平)进行了比较。与正常表型相比，超炎症和免疫抑制表型均有较高的6个月再入院率和1年死亡率，均为全因或可归因于心血管疾病或癌症。

Penttraxin(PTX-3)在病原体或炎症刺激作用下由巨噬细胞、树突状细胞、成纤维细胞、系膜细胞和胶质细胞分泌。在Albumin Italian Outcome Sepsis (ALBIOS) 研究中，对958例脓毒症或脓毒症休克患者的血浆PTX-3进行了第1、2和7天的评估。研究人员评估了PTX-3水平与临床严重程度、器官功能障碍、治疗效果和90天内死亡率之间的可能联系。PTX-3水平在脓毒症发病时升高，并随着病情严重程度和器官功能障碍数量的增加而增加。PTX-3水平在第1 ~ 7天下降，但在脓毒性休克患者中不明显。在一项前瞻性观察分析中，PTX-3、IL-6、降钙素原(PCT)和乳酸联合在预测脓毒症或脓毒症休克患者28天全因死亡率方面优于序贯器官衰竭评估(SOFA)评分。

在一项关于脓毒症中补体激活标志物的前瞻性先导研究中，与对照组的健康志愿者相比，脓毒症患者C4d(3.5倍)、Bb因子(6.1倍)、C3(0.8倍)、C3a(11.6倍)和C5a(1.8倍)水平更高。在另一项49名脓毒症患者的研究中，34人出现弥散性血管内凝血(DIC)，8人死亡。DIC患者C3水平较低，SC5b-9水平较高。SC5b-9四分位分层(ng/mL: 低: < 260, 中: 260–342, 高: 343–501, 最高: > 501)，凝血参数紊乱程度最高的四分位数患者通常伴有长期血小板减少症和较高的死亡率(33%)。

PRRs的激活在转录因子的刺激下达到高峰，导致促炎细胞因子的表达和分泌，包括肿瘤坏死因子-α (TNF-α)、IL-1β、IL-6和干扰素(ifn)。这些炎症介质是宿主防御病原体和激活适应性免疫反应所必需的。一项回顾性研究评估了大量的细胞因子，发现IL-1β、IL-6、IL-8、MCP-1、IL-10和纤溶酶原激活物抑制剂1 (PAI-1)水平在脓毒症急性期升高，危重和非危重患者均如此。此外，与非危重症患者相比，危重症患者IL-10(第1、2、4天)、IL-6、PAI-1(第2、4天)、IL-8(第4天)水平均有所升高。综上所述，hs-CRP、IL-6和PAI-1在循环血液中的水平可能对超炎患者表型的分层有帮助。

DAMPs是从受损或受压力的细胞中释放出来的内源性促炎分子。这些分子通过与PRR相互作用激活先天免疫系统。DAMPs有助于宿主防御，但也可以促进病理性炎症反应。钙结合蛋白是一种存在于中性粒细胞和巨噬细胞胞浆中的蛋白质，在细胞应激或损伤时释放。在一项混合人群研究中，脓毒症患者的血浆钙结合蛋白水平高于创伤患者和其他疾病患者。生存期<30天的患者钙结合蛋白水平更高。血浆PCT在两组之间没有差异，也不能作为预后的指标。作为脓毒症的生物标志物，受试者工作特征(ROC)分析显示钙结合蛋白的曲线下面积(AUC)值(AUC: 0.79)高于PCT (AUC: 0.49)。

一项前瞻性研究评估了14例脓毒症患者和16例非脓毒症患者的IL-6、HMGB-1和中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白 (NGAL)。脓毒症患者IL-6水平降低与ICU生存相关;NGAL水平在死亡患者中升高，而HMGB-1水平在无并发症的患者者和死亡患者者中均无变化。

Syndecan-1是内皮细胞的一种结构成分。与健康对照组相比，脓毒症患者抗凝血酶、PAI-1、syndecan-1、VCAM-1、e-选择素、IL-1β、IL-6、IL-8、HMGB-1和组蛋白- h3升高。与幸存者相比，非幸存者有更高的syndecan-1水平。发病第一天，syndecan-1水平与APACHE-II、SOFA、DIC评分、止血标志物、IL-1β、IL-8和PAI-1之间存在相关性。DIC患者第1天syndecan-1水平也显著升高，并具有可靠的鉴别能力预测DIC的发展和随后的死亡率。

血清生物标志物钙结合蛋白B (S100B)反映血脑屏障破坏、胶质细胞损伤和激活程度。S100B用于评估脑损伤严重程度，预测卒中、创伤性脑损伤、脑病和谵妄的预后。一项前瞻性队列研究表明，S100B预测180天死亡率的第三天值优于第一天(0.731 vs. 0.611)。脓毒症相关脑病的患者也有升高。在另一项对22例脓毒性休克患者的观察性研究中，有10例出现谵妄。当S100B>0.15 μg/L时，S100B与谵妄发生风险的比值比18.0。谵妄患者血浆IL-6水平较高。S100B与IL-6水平呈正相关。S100B、PAI- 1、angiopoietin(Ang)-2、ZO-1和OCLN是目前用于评估血管损伤和血脑屏障通透性的主要生物标志物。