ICU相关急性肾损伤中肾脏替代治疗的时机

综述的目的

重症监护病房(ICU)急性肾损伤(AKI)的最佳肾替代治疗(RRT)启动时间经常有争议。即使在没有紧急征象的情况下，早期策略中含有生物学依据。而延迟策略可能会阻止受试的患者接受RRT，并避免RRT相关的并发症。

最近的发现

以往评估RRT启动最佳时机的研究发现了相互矛盾的结果，导致了临床实践的差异。最近的多国试验表明，与标准治疗相比，快速启动肾脏急性肾损伤替代疗法(START-AKI)未发现生存获益，且与标准RRT启动策略相比，在重症急性肾损伤患者中快速RRT产生依赖的风险更高。在标准策略组中，近40%的患者没有接受RRT。肾损伤人工肾脏启动试验-2(AKIKI-2)进一步评估了延迟与过延迟的RRT启动策略的比较。过延迟的策略并没有增加无RRT的天数，而且与更高的死亡风险相关。

总结

急性肾损伤危重患者早期启动RRT并没有明显的临床益处。然而，RRT启动的长时间延迟可能是有害的。

  关键点

• 在缺乏紧急适应症的急性肾损伤(AKI)危重患者中，启动肾替代治疗(RRT)的时机一直是临床医生长期面临的难题。

• 许多临床试验旨在为实践提供依据；然而，不同的结果导致了实践中的巨大差异。

• 即使在没有紧急迹象的情况下，较早的策略具有生物学依据； 然而，保守的策略也可以防止肾脏恢复期的特定患者接受 RRT。

• 最近发布的急性肾损伤患者肾脏替代治疗的标准启动与快速启动相比，发现快速与延迟启动 RRT 策略相比没有生存获益； 然而，早期策略会增加长期依赖透析的风险。

介绍

急性肾损伤(AKI)是重症医学科医生、肾脏病学家和其他危重症医务工作者常见且具有挑战性的临床问题。大量证据证明，与未患AKI的危重患者相比，AKI预示着更大的不良结局风险，包括突发或恶化的慢性肾病(CKD)、终末期肾病(ESKD)和透析依赖。根据共识定义，这些AKI危重患者中有相当一部分具有启动急性肾替代治疗(RRT)适应症。这对于由AKI引起的临床难治性毒性、代谢或体液相关并发症的急性患者尤为明显。RRT用于10-15%的AKI危重患者，其趋势提示使用率越来越高。而且，2019年冠状病毒病(COVID-19)大流行期间的最新数据显示，RRT利用率显著提高，在患病人数中超过25-30%。

在ICU,RRT的使用有明确的目的:实现液体，电解质，酸碱平衡；实现有毒/代谢溶质稳态；促进生命支持干预措施，如营养、药物、输血)；减轻AKI引起的严重并发症(如高钾血症、肺水肿)的危害。进一步的考虑包括肾–器官相互作用在危重疾病中的潜在重要作用，因为AKI可促进和加剧远端器官功能(例如，肾–肺、肾–心、肾–脑、肾–肝)的负性后遗症。

在这种情况下，RRT理论上可以作为一个更广泛的平台来支持多个脏器，潜在地减轻可能因AKI而加重的非肾脏器官功能障碍，并有助于促进其他脏器支持的撤机（例如，有创机械通气）。同时，RRT是一种侵入性脏器支持，比如众所周知的中心静脉导管并发症（例如，血流感染）和治疗相关并发症（例如，血流动力学不稳定、电解质异常、肾功能无法恢复、微量营养素消耗）（表1）。

表1与延迟RRT 相比，严重AKI危重患者在没有紧急指征的情况下启动RRT的潜在获益和缺点总结

AKI:急性肾损伤;RRT，肾脏替代疗法

临床医生的困境：何时开始

对于存在AKI难治性并发症（例如高钾血症、酸血症、体液过负荷）的危重患者，是否需要立即启动RRT没有争议（表2）。然而，长期以来，临床医生一直努力探索的问题是在没有紧急指征的严重AKI何时开始RRT。危重AKI患者RRT的“紧急”指征的发生率在常规实践中可能不太常见，并且在很大程度上是可以避免的。然而，RRT通常在没有这些指征的情况下开始。考虑其他因素，例如疾病的急性程度、非肾脏的器官功能障碍和医疗专业人员对RRT获益的看法，可能会影响RRT启动时机的临床决策。

表2危重AKI患者启动RRT的绝对和相对适应症及禁忌症总结

AKI:急性肾损伤;CKD，慢性肾病;RRT，肾脏替代疗法

为了更好地指导临床实践和为床旁护理提供信息，长期以来这一问题一直是研究的重点。最近的肾脏疾病：改善全球预后（KDIGO）急性肾损伤会议强调了AKI危重患者，特别是对于没有急性肾损伤难治性并发症的患者，RRT起始时机选择的不确定性。共识建议，当患者的代谢和液体“需求”超过预期时，应考虑启动RRT。因此，并发症是不可避免的。然而，目前还没有可靠的、经过验证的或广泛推广的标准来简单量化这种肾脏的“供需”关系。该共识还进一步建议，启动RRT的决策应是患者和家属的共同过程，包括对患者生存可能性、肾脏恢复潜力、患者特异性RRT风险和患者意愿的全面考虑（图1）。

图1. 考虑开始肾脏替代治疗时共享决策的评估

我们如何定义时机？

在RRT启动的背景下，关于“时机”的定义鲜有共识。事实上，研究表明“早期”或“延迟”(或“晚”)RRT时机的定义是随意的。不同的定义依据不同的指标，如生理参数(如尿量、液体超负荷)、实验室参数(如血清肌酐、尿素、pH、血清钾)、肾应激或损伤标志物(如中性粒细胞明胶酶相关脂蛋白[NGAL];半胱氨酸蛋白酶抑制物C;金属蛋白酶组织抑制剂2和胰岛素生长因子结合蛋白-7[TIMP-2IGFBP-7])，AKI发病的时间延迟，住院或住ICU时间，AKI的临床或生化并发症或常规紧急指征的发生时间。研究还使用动态反应对标准化呋塞米应激试验(FST)来预测肾脏恢复的可能性，并作为RRT启动的触发因素。“时机”定义的特意性导致了临床实践指南建议和临床医生认知的不确定性。

现状

近几年发表了几项随机试验，旨在研究AKI危重患者开始RRT的最佳时机（表3）。除了ELAIN试验，一个规模较小的单中心试验主要集中在术后人群，三个最大的试验(AKIKI、IDEAL-ICU和STARRT-AKI)发现，与“观察–等待”、延迟RRT启动策略相比，更早的策略没有带来生存优势，反而增加了不良事件和长期透析依赖的风险，并必然导致更多的相应的医疗行为。这些试验的证据支持以下观点:在紧急征象出现之前，可将延迟RRT作为一种默认治疗策略。

表3最近完成的评估ICU中RRT起始时间的随机临床试验总结

ARR，绝对风险降低;CI,置信区间；CRBSI，导管相关性血流感染；CRRT，连续肾替代疗法;HR，人力资源风险比;ICU，重症监护病房;IHD，间歇性血液透析;KDIGO，改善全球肾脏病预后;OR，优势比;RR，风险下降;RRT，肾脏替代疗法;SOFA，序贯器官衰竭评估。

a由于无效而过早终止。

b计算。未在初级出版物中提供。

c仅对分配到延迟RRT策略组的患者进行了报道。

急性肾损伤的标准与加速启动肾脏替代治疗(STARRT-AKI)

STARRT-AKI试验是一项15个国家和168个地点的大型跨国合作试验，比较了3019例严重AKI危重患者加速（早期）及标准（延迟）RRT启动的策略（标准与KDIGO2期AKI一致）。这些患者在随机化分组时，没有显示常规的“紧急”适应症启动RRT。加速策略组的患者在完全符合条件的12小时内开始RRT。标准策略则是“观察和等待”，除非患者满足了预先规定的紧急适应症之一，否则就不鼓励RRT。如果随机分组后AKI持续72小时且患者尚未开始RRT，则开始或进一步推迟RRT的决定由临床医生自行决定。

在STARRT-AKI中，67%的患者因内科（非手术）原因入住ICU，58%患有败血症，平均[标准差/SD]序贯器官衰竭评估(SOFA)评分为11.7[3.6]，77%和70%分别接受机械通气和血管活性药物支持。存在基础慢性肾病的比例为44%，高于先前试验的18%。对于加速策略组的患者，97%在中位数[四分位间距/IQR]为6.1[3.9–8.8]小时后开始RRT。而在标准策略中，61.8%在中位[四分位间距/IQR]为31.1小时后开始RRT[19.0–71.8]。对于那些在标准策略中开始RRT的患者，只有66%符合RRT的预先设定适应症。最常见的是低氧血症，伴有临床容量过负荷（44%）和持续严重AKI≧72h（24%）。

90天全因死亡率（主要终点）没有显着差异（加速组为43.9%，标准组为43.7%；风险比[RR]，1.00；95%CI，0.93–1.09）。在预先设定的亚组（性别、基础估计肾小球滤过率、简化急性生理学评分(SAPSII)、败血症、手术状态和地理区域）之间也没有显著的治疗效果差异性。STARRT-AKI的一个关键发现是，与标准策略相比，加速策略中存活患者90天的透析依赖率更高（10.4%VS.6.0%；RR1.74；95%CI 1.24–2.43）。虽然导致这种风险的具体机制尚不确定，但一个合理的解释是可能与透析中低血压事件导致的“透析诱导的肾损伤”有关，后者进一步损害了肾脏修复。与标准策略相比，加速策略中的不良事件发生率更高（23.0%VS.16.5%；RR1.40；95%CI 1.21–1.62），主要是由更多的低血压和低磷血症导致的。除加速治疗组90天再住院率较高外(20.9%VS.17.0%;RR 1.23;95% CI1.02-1.49)，其他次要终点无显著差异。再次住院的高比率是否与持续透析的需求有关目前尚不清楚。

尽管STARRT-AKI明确表明，抢先启动RRT没有带来任何临床益处，但在该试验的标准组中，RRT启动的延迟相对较小，大多数患者在符合试验要求的1.5天内开始。当AKI持续且没有紧急指征出现时，在更长的时间内坚持“观察和等待”理念的相对益处和风险仍不明确。

AKIKI-2试验是在法国39家ICU中进行的一项随机试验，比较了严重AKI危重患者的两种RRT启动策略。类似于最初的AKIKI试验的资格，患者必须符合3期AKI标准，并接受机械通气和/或血管活性药物支持。AKIKI-2标准进一步明确了AKI的延长疗程，定义为72小时少尿和/或血清尿素在40-50mmol/l之间。在满足这些资格标准后，患者被随机分配（1:1比例）到开始RRT的“延迟策略”组（这与AKIKI的延迟策略一致）。在随机分组后12小时内开始RRT或“过延迟的策略”，也就是进一步推迟RRT直至出现紧急指征（即高钾血症、代谢性酸中毒和肺水肿）或血清尿素超过50mmol/l。主要结果是28天的“存活天数和无RRT天数”的综合结果，条件是患者至少连续3天存活且无RRT。在停止 RRT之前死亡或在28天时仍然依赖RRT的患者被认为无RRT天数为零。当每日尿量超过500毫升/24小时时建议停止RRT，在尿量>1000毫升/24小时且血清肌酐自主性降低（或使用利尿剂>2000毫升/24小时）时强烈建议停止RRT。

278名患者随机接受了AKIKI-2。平均年龄65岁，三分之一为女性，76%应用机械通气，79%接受血管活性药物支持。病情急性状态和多器官功能障碍显著，平均SAPSII评分为70分，SOFA评分为11分。两种治疗方案的主要终点无RRT治疗天数没有差异(延迟治疗为12天[0-25]，过延迟治疗为10天[0-24]，P=0.93)。在延迟策略中，几乎所有患者在随机分组后的中位数3小时开始RRT，而在延迟策略中，79%的患者在随机分组后的中位数33小时开始RRT。次要终点也无显著差异，包括呼吸机和停用血管活性药物天数、ICU住院时间和肾脏恢复时间。然而，一项预先设定的调整分析发现，分配到过延迟的策略与死亡相关风险增加(调整后的风险比[HR]1.65;95% CI 1.09-2.50)。

AKIKI-2的设计直观地假设，过延迟的策略将增加无RRT的天数。然而，无RRT的天数并没有增加，尽管在过延迟的策略中接受RRT的患者更少，但可能是由于死亡风险更高。延迟策略中死亡率过高可能是由于长期未治疗的AKI（例如氮质血症、药物毒性）、非肾器官功能障碍（例如谵妄）和危重症康复受损的影响。由于AKIKI-2试验规模相对较小，因此容易受到偶然结果和偏倚的影响，例如，由于两种策略关于停止维持生命治疗的差异(过延迟治疗比例为32%，延迟治疗的比例为27%)，这也是合理的。

AKIKI-2试验是一个重要的贡献，并强调了需要可靠、有效的工具，以区分哪些严重AKI患者最可能从RRT中受益，哪些患者可以安全地避免RRT。这些工具可能包括但不限于以下几种，通过人工智能/机器学习进行临床预测，通过AKI亚表型特征进行预测富集设计，以及肾功能和储备的动态试验(例如，呋塞米应激试验)和预测持续性严重AKI的新兴诊断试验(如尿C-C基序趋化因子配体14[CCL14])。

肾脏替代疗法的应用与2019年冠状病毒病

最近的数据表明，2019年冠状病毒(COVID-19)危重患者的RRT应用率大大高于AKI危重患者的历史水平。在对54项研究（30657名患者）的系统评价中，统计的危重患者中AKI和RRT使用率分别为46%（95%CI35-57%）和19%（95%CI15-22%）。在纳入来自美国67家医院的3099名危重患者的STOP-COVID研究中，共有20.6%的患者接受了RRT。与接受RRT的严重AKI相关的因素包括男性、高血压、糖尿病、基础CKD、更高的体重指数(BMI)、更大的D-二聚体和更低的PaO₂/FiO₂比率。在重症监护国家审计与研究中心(ICNARC)病例组合计划数据库最近的一份报告中，第一波COVID-19患者中有26.7%接受了RRT。而在第二波中，这一比例下降到了16.4%。不幸的是，尽管RRT的使用率很高，但是没有专门的研究关注启动RRT的环境或启动因素，以及这种治疗是由患者特有的还是临床医生特有的因素启动的。

对临床医生的影响

最近，随机试验的结果提供了令人信服的证据，表明在AKI的临床难治性并发症发生之前，采用保守的“观察和等待”方法开始RRT是合适的。重要的是，此类证据不应否定以患者为中心的治疗。然而，我们应该认识到，在START-AKI试验中应用的保守的“观察和观察”策略，自然考虑了危重疾病和AKI的动态演变，以及何时和在什么情况下开始RRT的“精确”方法。（图2）

图2. 中重度急性肾损伤危重患者开始肾脏替代治疗的建议。紧急适应症包括体液超负荷（PaO₂/FiO₂<200加上临床症状）；代谢性酸中毒（pH <7.20 或 HCO³< 12 mmol/l；高钾血症（K⁺≥6.0 mmol/l）；和/或尿毒症引起的并发症（出血；脑病；心包炎）。

未来研究的知识缺口

目前仍然存在许多认知缺口，需要进一步进行严格的评估。这些研究的重点包括:提高对危重儿童启动RRT策略的理解。认识到与成人相比，常规接受RRT并在ICU死亡的儿童更少。使用AI/ML、电子警报和不断完善的肾脏应激和损伤诊断标志物（例如，尿NGAL、TIMP-2IGFBP-7、CCL14），继续完善和评估AKI进展的临床风险预测。评估RRT策略与接受有创机械通气患者的支持强度、脱机时间和结局之间的相互作用。评估体液累积、RRT策略、脏器支持和预后之间的相互作用。最后，评估AKI并发症的治疗方法，以减少RRT启动的必要性和与临床结局的关联。

结论

最近的随机试验证据表明，在没有紧急适应症的严重AKI患者中，提前启动RRT并不会带来临床益处。更明智的策略被认为是“观察和等待”，即对AKI的临床上难治性并发症进行RRT。AKIKI-2试验的结果提醒我们，在持续性严重AKI患者中，延长RRT启动时间可能会带来危害。