神经危重症血钠紊乱的药物治疗

引言

  中枢神经系统在钠和水的稳态调节中起着关键作用。低钠血症(血浆钠浓度<135mmol/l)是神经危重症中最常见的电解质紊乱，约半数脑损伤患者存。高钠血症(血浆钠浓度>145mmol/l)可发生于尿崩症，或输注高渗/高渗药物后。血钠异常可能被认为是对大脑的一种继发性损伤，因为它与神经功能的恶化和神经危重症患者死亡风险的增加有关。神经危重症患者血钠紊乱的药物治疗可能具有挑战性，需要正确理解所涉及的病理生理过程。

低钠血症

  低渗(真正的低钠血症)和非低渗低钠血症(与高血糖、高血浆甘油三酯、胆固醇或蛋白质或甘露醇或高渗对比剂输注后有关)之间的区别是有根本区别的。脑损伤患者低渗低钠血症与脑水肿、颅内压升高有关。脑盐消耗综合征(CSWS)和抗利尿激素分泌不当综合征(SIADH)是导致神经危重症患者真正低钠血症的两个主要原因。这两种症状在尿渗透压(100mOsm/kg)和尿钠浓度(30mmol /l)方面有共同的特征。然而,低血容量性低钠血症和SIADH相关性低钠血症细胞外液容量状态不同。然而，容量状态的估计在重症监护中有时具有挑战性，已经有生物标记被提出来区分CSWS和SIADH[钠排泄分数(FENa)，尿酸排泄分数(FEUA)和尿素排泄分数]，低钠血症也可能与肾上腺机能不全或严重甲状腺功能减退有关。最后，特别是在多发外伤患者中，低钠血症可以是多因素的，其复杂的机制包括水排泄的改变、ADH引起的低血容量、疼痛、药物或低渗溶液输注。

  脑损伤患者低渗低钠血症的处理取决于其严重程度。急性症状低凝血血症或颅内压升高需要及时和充分的治疗。

补钠速度的调整

  在神经危重症护理中，低钠血症通常是急性的。最佳矫正率不是一致的。在48小时内发病的急性低钠血症中，渗透脱髓鞘综合征(ODM)迅速纠正的风险较低，特别是当低钠血症持续时间只有几个小时时。来自美国和欧洲的专家指导方针建议每日校正约10 mmol/l，对于ODM(酒精中毒、营养不良、低钾血症或肝病)高危患者每日校正可能为6-8mmol/l。建议使用高渗盐水纠正急性或症状性低钠血症，并在纠正过程中密切监测钠血症。需要时高渗盐水(相当于30 ~ 45毫升10%的NaCl，或100 ~ 150毫升3%的NaCl)灌胃10-20分钟，重复2 ~3次，是快速纠正症状性低钠血症的一种可能的初始选择。如果低钠血症伴有颅内压升高，应在0.5 mmol/l/h的纠正速度限制的基础上，尽快纠正至135 mmol/l。

脑性耗盐综合征

  由于频繁的低血容量，通常需要用等渗盐水或平衡溶液(0.5 ml/kg/h)来恢复液体容量。盐的摄入(静脉或钠片)可以用来弥补最初的损失。

  过量的尿钠流失可以用盐皮质激素来控制。两项小型随机对照研究报道了氟氯可的松治疗蛛网膜下腔出血(SAH)患者的尿钠排泄明显减少，钠平衡逐渐恢复正常(两剂300ug/天或三剂400ug /天)。为了同样的目的，氢化可的松在两个前瞻性随机对照试验中进行了测试，在SAH患者进行动脉瘤夹闭的神经外科手术后，预防性给药(1200 mg/天)，持续10天。与安慰剂相比，氢化可的松可降低尿钠排泄，提高钠血浆浓度，预防低钠血症。两项研究，一项前瞻性的和一项双盲随机对照试验，报道了甲泼尼松龙对症状性血管痉挛的发生率和神经预后没有影响。近期一项meta分析研究了盐皮质激素对SAH患者低钠血症、低血容量血症和血管痉挛的管理作用，得出结论:盐皮质激素对预防过度钠尿、低钠血症和低血容量血症有显著作用，同时降低钠和液体需要量以维持体内平衡，对神经学结果和症状性血管痉挛的发生率没有影响。对于外伤性脑损伤(TBI)患者，一项回顾性研究和一些病例报告报告了使用氢化可的松治疗低钠血症伴过度钠尿的类似效果。

抗利尿激素分泌不当综合征

  SIADH与低钠血症相关。抗利尿激素的分泌非渗透性增加肾脏V2受体对血管加压素的敏感性。一线治疗是限制液体用量，然而，在重症监护患者中，由于多次输注，效果有限，有时不安全，特别是在严重的SAH或TBI患者中，脑灌注和高容量血症是关键。更具体的药物治疗可以讨论，以增加肾脏的自由水排泄，或抗利尿激素受体拮抗剂。

  尿量取决于渗透压。尿素给药可诱发渗透性利尿，限制钠的排泄，使钠血症正常化，并降低纠正过度、液体超载或低钾血脑屏障的风险。尿素可通过胃管或静脉注射。Soupart等人的报告了尿素的疗效，15-30 g/天，一或两剂(口服)或0.5-1 g/kg/天，在严重的低钠血症和良好的耐受的情况下。尿素可推荐作为二线治疗。

  作用于集合管的血管加压素2型受体的阻滞剂，诱导自由水的排泄。一些已经被研究过，但是在美国只有静脉注射的考尼伐坦和口服的托伐普坦被批准用于低血容量和高血容量的低钠血症。在欧盟，只有托伐普坦被批准用于SIADH。大型试验已经报道了抗利尿激素阻滞剂对于因SIADH、心力衰竭或肝硬化引起的低钠血症的疗效，指南建议仅在慢性低钠血症时使用，通常作为液体限制失败后的二线治疗。抗利尿激素阻滞剂的功效似乎与尿素相当。在神经危重症患者中应用托伐普坦已被报道在单次给药后24小时和用药96h期间血浆钠浓度显著升高。然而，纠正过度以及诸如低血压、低钾血症或肝毒性等副作用的发生率相对频繁，限制了托伐普坦在神经危重症患者中的临床应用。

高钠血症

  高钠血症的定义是血浆钠浓度高于145 mmol/l。高钠血症在大约4-26%的危重症患者中出现，是导致死亡的独立危险因素。在神经危重症患者中，高钠血症的发生率甚至更高，有时接近50%的血钠浓度。重度高钠血症(>160 mmol/l)是神经危重症死亡的独立危险因素。轻度高钠血症(>145 mmol/l)也与严重创伤性脑损伤患者死亡风险的增加有关，可能与中枢性尿崩症的存在有关。

  高钠血症常与血浆高渗性有关，常与游离水不足或低渗性损失有关，但有时也与高渗治疗后的高渗性增加有关。高钠血症的快速发作暴露了渗透性脱髓鞘的风险，而慢性高钠血症的快速纠正暴露了脑水肿和颅内压升高的风险。

中枢性尿崩症

  中枢性尿崩症是由精氨酸抗利尿激素(AVP)分泌减少引起的。它是严重急性脑损伤后的常见病。TBI患者尿崩症的发生率为15-28%。SAH、颅咽管瘤或脑死亡后也可观察到尿崩症。尿崩症往往是短暂的，通常在5天内痊愈。尿崩症的诊断是基于多尿(>2 ml/kg/h或>300 ml/h连续2小时)、尿低渗透压(<300mOsm/kg)和低钠尿(<15mmol/l)的组合。在重症监护中，水剥夺试验、高渗盐水灌注试验或血浆copeptin测量尚未被确认为诊断工具。治疗的基础是纠正游离水不足使用低渗溶液(肠内水或静脉葡萄糖2.5-5%)和去氨加压素的管理。水分亏缺可以用体重(kg)×0.5(女性×0.4)((测量/目标血钠)1)(表2)来估计。然而，在使用这些公式时应注意避免高估自由水亏缺。补液时应密切监测血钠水平。对于颅内压升高的患者，应谨慎使用葡萄糖溶液，因为在这种情况下应避免高血糖。

  去氨加压素是精氨酸加压素的类似物，它通过增加集合管的透水性对肾V2受体起主要作用。初始剂量为口服0.3-0.6mg或静脉注射0.5 mg。急性神经危重症患者应首选静脉输液。去氨加压素的作用持续6 – 12小时。对于急性神经危重症患者，不推荐常规和系统地使用去氨加压素，因为在尿崩症消退时，存在低钠血症和脑水肿的风险;一种更谨慎的策略是仅在尿崩症发作时使用它。使用去氨加压素时应密切和经常检查血渗透压、血浆钠和钾浓度。

诱发型高钠血症

  渗透治疗后也可观察到高钠血症。渗透疗法创造渗透梯度和诱导水转移从细胞腔室的大脑到血管腔室，以减少颅内体积和压力。高渗盐水和甘露醇是神经危重症患者使用的两种主要渗透剂。甘露醇输注后，高钠血症继发于渗出性利尿和多尿，并伴有游离水不足。甘露醇输注的主要不良反应是渗透利尿引起的低血容量。对于高渗盐水，高钠血症是继发于高浓度钠的摄入。高渗盐水输注具有血流动力学效应，在3-4h内可增加预负荷和循环血容量，但对排尿无明显影响。在大剂量输注的情况下，高钠血症是短暂的，可持续36小时。使用高渗盐水后可发生代谢性酸中毒，血浆氯离子浓度升高，理论上反复输液有继发渗出性脱髓鞘的危险。

  近年来，在颅脑损伤患者的治疗中，一些作者建议持续使用高渗盐水维持控制血浆高渗，以降低颅内压。为了更好地控制颅内压，及早预防高钠血症(范围为145 ~ 155mmol/l)采用持续高渗/高渗治疗(注3-20%高渗盐水)。如果长期服用高渗盐水的耐受似乎是正确的，那么在降低钠血症的阶段，也应该考虑颅内压“反弹效应”的可能性。由于对神经学结果的影响仍然未知，目前正在进行一项多中心随机临床试验来回答这个问题。

纠正的速度

  纠正的快慢取决于开始的快慢和细胞外的体液状态。在严重低血容量的情况下，应首先用等渗溶液补充液体。在高钠血症的情况下，可以用肠内水或静脉注射2.5%或5%葡萄糖纠正。慢性高钠血症(持续时间超过48小时)纠正率不超过0.5mmol/l/h，每天纠正8-10mmol/l，急性高钠血症纠正速度可达2-3 mmol/h。与低钠血症相比，高钠血症矫治过快的影响可能不那么重要，尤其是对成年患者。然而，渗透脱髓鞘的病例已被报道。如果与高容量有关，除了补水外，可以考虑使用利尿剂，综合效应可能很难准确预测。

总结

  在神经危重症患者钠失调的情况下，仔细调查水和钠的平衡对指导药物治疗至关重要。如果由于钠的过度流失而导致低钠血症，一线治疗方法是用等渗溶液和盐的摄入来纠正体液状态，如果需要，还可以使用肾上腺皮质激素。在低钠血症的情况下，由于SIADH，液体限制是一线治疗，其次是尿素。高钠血症应根据游离水不足的情况，用低渗溶液治疗，并与尿崩症合并去氨加压素有关。纠正速度应考虑到症状相关的钠血症和快速的启动。