述评：癫痫持续状态的定义演变

癫痫持续状态是一种古老的急症，早在公元前600-700年的古巴比伦即已有关于癫痫持续状态严重性的临床描述，然而直至19世纪人们才开始对其关注。此后，医学文献中关于癫痫持续状态的报道也多为小样本病例报告和零散的个人认识，直至1962年，第10届法国马赛专题研讨会将主题定为癫痫持续状态，成为首次关于癫痫持续状态的国际会议，共有103位与会者提供了237例临床和脑电图资料完整的癫痫持续状态病例，会议提出新的具有广泛影响力的癫痫持续状态定义：癫痫发作持续足够长时间或频繁反复发作，从而造成不变而持久的癫痫状态。这一定义被国际抗癫痫联盟（International League Against Epilepsy，ILAE）接受并于1964年发表在Epilepsia上。1981年，国际抗癫痫联盟又对其进行修订，即癫痫发作持续足够长的时间或反复频繁发作且发作间期不能恢复意识。然而，上述定义均未明确发作持续时间，给癫痫持续状态的临床诊断造成很大困惑。

究竟癫痫发作持续多长时间才能诊断癫痫持续状态？20世纪70年代和80年代，诸多研究者进行了系列动物研究和临床观察。1973年，MELDRUM等通过荷包牡丹碱诱导灵长目猿猴狒狒癫痫发作，发现痫样发作持续时间超过30min可引起不可逆性脑损伤。为预防并发症并指导临床治疗，20世纪90年代，癫痫持续状态的发作持续时间被界定在30min。1993年，国际抗癫痫联盟正式将癫痫持续状态定义为单次癫痫发作持续30min以上或频繁反复发作且发作间期不能恢复意识。2001年SHORVON和2006年CHEN等在对癫痫持续状态病理生理学和管理的研究中发现，全面性强直-阵挛发作持续状态（generalized tonic-clonic status epilepticus，GTSE）可使人体内环境稳定代偿机制在30min后失效，同时出现脑损伤和耐药性，证实了ILAE此次将30min纳入定义作为规范的合理性。这一定义首次明确了癫痫持续状态的时间节点，故成为临床应用最为广泛的定义，也为后续癫痫持续状态临床研究提供了诊断标准。

癫痫持续状态30min的时间界定在此后的临床实践中受到挑战。1994年，THEODORE等对47例住院患者的120次继发性全面性强直-阵挛发作进行视频脑电图监测，结果显示，癫痫发作持续时间平均62s，无一次超过2min。亦有研究显示，与持续时间为30min以上的癫痫发作相比，全面性强直-阵挛发作超过5min即出现相似的病理生理学变化，且临床风险和治疗需求与癫痫持续发作相同。因此，为了避免延误治疗，癫痫持续状态的诊断时间需进一步缩短。早在1991年BLECK就将癫痫持续状态的发作持续时间界定为20min。1998年，TREIMAN等提出，将发作持续时间界定在10min内是避免癫痫持续状态和降低耐药性的最佳时机。1999年，LOWENSTEIN提出一种可指导临床实践的操作性较强的“癫痫持续状态”定义，即在成人和5岁以上儿童中，全面性惊厥性癫痫持续状态发作持续超过5min；而对于5岁以下儿童而言，发作持续时间界定为5min以上（如10-15min），这是由于婴幼儿未成熟脑对惊厥发作和缺氧的耐受性较好，故其发作持续时间（尤其伴发热）长于成人。这一定义强调发作持续时间与疾病危险性呈正相关，重要的是，它更符合临床实践的需要，对指导临床实践具有重要意义。不过，5min癫痫持续状态的定义，ILAE当时并未进行官方发布。

2001年，国际抗癫痫联盟对1993年癫痫持续状态定义进行修订，即超过此种发作类型大多数患者的持续时间后仍无发作停止征象，或反复发作且发作间期中枢神经系统功能未恢复至基线水平。此次修订考虑到不同类型癫痫持续状态发作持续时间差别较大，均按照30min的标准可能延误治疗，故新定义又从具体转向抽象。尽管“超过此种发作类型大多数患者的持续时间”理论上较为合理，但在实际操作中较难实现，而且新定义可能导致临床医师一定的主观性，在某种程度上使诊断扩大化，给予患者不必要的治疗。同时，新定义以“发作间期中枢神经系统功能未恢复至基线水平”替换“发作间期不能恢复意识”，但是由于包括睡眠/觉醒、认知功能等在内的中枢神经系统功能范围广泛，目前临床仍主要以是否恢复意识为判定标准。因此，新定义尚难以在临床推广。

2006年，JENSSEN等对159例不同癫痫发作类型患者进行详细观察发现，无论是原发性还是继发性全面性强直-阵挛性发作，中位持续时间一般不超过2min。鉴于目前的多项临床研究结果，得出：①大多数癫痫发作临床症状或脑电图改变不超过5min。②若癫痫发作持续超过5min则难以自行停止。2012年，英国国家卫生与临床优化研究所（National Institute for Health and Clinical Excellence，NICE）率先将癫痫持续状态定义为：单次发作持续时间较长（5min以上），或两次以上发作间期不能恢复意识。同年，美国神经重症协会（Neurocritical Care Society，NCS）将其定义为：单次临床和（或）脑电图发作至少5min，或反复发作且发作间期意识未恢复至基线水平。自此，5min方成为明确诊断惊厥性癫痫持续状态的时间节点。

2015年，ILAE提出一个新的癫痫持续状态概念性定义，并包含有可两个操作性的时间点（T1和T2），即癫痫持续状态是由于癫痫发作自行终止机制失败或由于异常持续发作的机制启动（T1）所致，可以导致长期不良后果（T2），如神经元死亡、神经元损伤以及神经元网络异常等，这些取决于癫痫发作类型以及持续时间。T1提示启动治疗的时间点，T2提示长期不良后果可能发生的时间点，亦即强化治疗的时间点。对于强直-阵挛性癫痫持续状态患者，T1为5min，T2为30min；对于局灶性癫痫持续状态合并意识障碍患者，T1为10min，T2则大于60min；而就失神性癫痫持续状态而言，T1为10-15min，T2目前尚不明确。新的定义首次将概念性与可操作性融为一体，但有关不同类型癫痫持续状态治疗时间窗仍有待于进一步研究。

癫痫持续状态临床表现多样，理论上，正如GASTAUT提出：有多少类型的癫痫发作就可能有多少类型的癫痫持续状态。ILAE根据癫痫发作类型将癫痫持续状态分为多种类型，如全面性强直-阵挛性、阵挛性、强直性、肌阵挛性、持续性先兆、边缘叶性等。然而，在实际工作中分辨上述发作类型具有一定难度。2012年，美国神经重症协会根据患者是否发生全身或局部肌肉抽搐，将癫痫持续状态分为惊厥性和非惊厥性。该分类方法临床可操作性更强。随着脑电图临床应用的广泛普及，对非惊厥性癫痫持续状态（non-convulsive status epilepticus，NCSE）的研究也日趋深入。研究显示，非惊厥性癫痫持续状态临床并不少见，约占癫痫持续状态的1/3。非惊厥性癫痫持续状态可以分为失神发作持续状态（absence status epilepticus，ASE）、单纯部分性发作持续状态（simple partial status epilepticus，SPSE）、复杂部分性发作持续状态（complex partial status epilepticus，CPSE）和昏迷中的非惊厥性癫痫持续状态（status epilepticusin coma），包括轻微发作的癫痫持续状态（subtle status epilepticus，SSE）。动物实验研究显示，非惊厥性癫痫持续状态可以导致大鼠海马神经元缺失和认知功能障碍。目前对非惊厥性癫痫持续状态的临床处理存有争议，究竟哪种治疗方式患者获益更多，是积极药物治疗还是相对保守治疗？尚无高质量的研究证据。因此，提出非惊厥性癫痫持续状态的标准定义以进行规范的临床研究势在必行。

2013年在奥地利萨尔斯堡举行的第四届伦敦-因斯布鲁克癫痫持续状态专题研讨会上，对非惊厥性癫痫持续状态的脑电图诊断标准达成了共识，针对无癫痫性脑病的患者，脑电图诊断标准如下：①癫痫样放电如棘波、多棘波、尖波、棘-慢复合波或尖-慢复合波，频率≥2.50Hz；或②棘波、多棘波、尖波、棘-慢复合波或尖-慢复合波，频率≤2.5Hz或节律性delta/theta活动（>0.5Hz），并同时符合下列条件之一：a：静脉注射抗癫痫药物后脑电图表现及临床症状改善；b：存在微小抽动型的临床发作现象；c：典型的时空演变（电压、频率、部位）。如患者存在癫痫性脑病，其诊断标准为：①与基线脑电图相比，频发的或连续的全面性棘慢波发放数量增多或频率增高，并伴有可观察到的临床症状改变；②静脉注射抗癫痫药物后临床或脑电图改善。如果静脉注射抗癫痫药物后脑电图改善但临床无改善；或者脑电图波动但没有明显的演变现象，应该考虑为可能的非惊厥性癫痫持续状态。由于其脑电图表现的复杂性和多样性，易造成非惊厥性癫痫持续状态的漏诊和误诊，其脑电图的改变仍需与肝性脑病、尿毒症等多种疾病鉴别。总之，非惊厥性癫痫持续状态定义的提出将促进全球相关研究的发展。

癫痫持续状态的定义除了考虑发作时间、发作表现外，近年来，对抗癫痫药物治疗的反应性也逐渐引起人们的重视。大量研究显示，约23%-48%癫痫持续状态患者经规范的一线抗癫痫药物治疗后，仍可见发作，需予以麻醉药，这种类型为难治性癫痫持续状态（refractory status epilepticus，RSE）。此类患者病死率高达23%-61%，为非难治性癫痫持续状态的3倍。因此，早期识别并进行积极的药物治疗有可能降低病残率和病死率。目前，关于难治性癫痫持续状态定义仍有争议，主要包括两方面：①药物种类，诊断标准中是2种药物治疗失败还是3种药物治疗失败？②治疗时间，药物治疗后1h还是2h未控制发作，或者不考虑时间窗？因此，为规范临床诊断与治疗，2012年美国神经重症协会将难治性癫痫持续状态定义为：经足量的一种苯二氮卓类药物以及随后的一种可接受的抗癫痫药物治疗后，患者仍有临床或脑电图发作。

约20%的难治性癫痫持续状态患者经初始麻醉药治疗后仍可见发作或复发，2011年在英国牛津郡举行的第三届伦敦-因斯布鲁克癫痫持续状态专题研讨会上，将此类癫痫持续状态命名为“超级难治性癫痫持续状态（super refractory status epilepticus，SRSE）”，约占癫痫持续状态的10%-22%。目前，对超级难治性癫痫持续状态较一致的定义为：难治性癫痫持续状态经麻醉药治疗24h后仍可见发作或复发（包括麻醉药减量或撤除过程中的复发）。难治性癫痫持续状态和超级难治性癫痫持续状态的治疗一直是神经重症的难题，因此，大样本多中心前瞻性研究具有积极意义。

回顾“癫痫持续状态”的定义变迁，尽管每次修订都有其合理性和不完善的地方，但均在争议中不断提高。将癫痫持续状态定义的时间具体化，有利于临床实践。将惊厥性癫痫持续状态时间界定为5min，有利于早期治疗、改善患者预后。非惊厥性癫痫持续状态和难治性癫痫持续状态概念的提出，反映出人们对其病理生理学机制的认识。目前的定义并不完善，诸多方面仍然存有争议，这需要我们对其发病机制和病理生理学变化进行更深入的理论与实践探索，以期为将来的定义修订提供科学的理论基础。