ECMO肠内营养的安全性、耐受性和结局

      体外膜氧合(ECMO)是一种对呼吸和/或心脏衰竭患者的支持性护理模式。2019年冠状病毒疾病(新冠肺炎)大流行已经耗尽了全球的医疗保健系统，尤其是重症监护室。患有严重急性呼吸综合征冠状病毒2019(SARS-CoV-2，新型冠状病毒)肺炎的危重患者常因急性呼吸窘迫综合征(ARDS)出现低氧血症性呼吸衰竭。ECMO已用于治疗非新冠肺炎相关急性呼吸窘迫综合征患者的难治性低氧血症。  一项来自中国的早期多中心研究报告称，6%(226例中的14例)的新冠肺炎危重患者接受了ECMO治疗，截至2020年6月1日，全球有超过1100名新冠肺炎患者接受了ECMO治疗。

   在看不到这场大流行明确结束的情况下，营养从业者有望护理更多正在接受ECMO治疗的新冠肺炎患者。然而，尽管ECMO利用率越来越高，却没有管理该人群营养的正式指南。出于对胃排空延迟和非闭塞性肠系膜缺血(NOMI)等并发症的考虑，从业者可能不愿意开始肠内营养。越来越多的文献在ECMO期间接受了肠内营养，这可能为证据的批判性评价提供了一个机会。这篇叙述性综述的目的是概述ECMO及其使用过程中肠道生理的变化，概述接受ECMO患者营养支持的基本原理，并批判性地回顾ECMO期间肠内营养的安全性、耐受性和有效性的现有文献。

ECMO可以配置在一个静脉-静脉（VV）通路或静脉-动脉（VA）通路中。VV ECMO主要针对严重呼吸衰竭患者，如急性呼吸窘迫综合征。在图1中可以看到VV ECMO的血流图。血液从腔静脉排到外部泵，泵通过充氧器(一束中空纤维，内衬半透膜，允许血液和富氧气体之间的气体交换)将血液输送然后返回右心房或肺动脉。通过这种方式，受损肺中受损的气体交换通过将富氧血液泵入体循环得到增强。

VA ECMO主要用于常规治疗无效的心源性休克或循环衰竭患者。在图2中可以看到VA ECMO 的血流图。血液的流动过程与VV ECMO相似，但回到主动脉而不是患病的心脏或肺动脉。与心脏产生的脉动血流相反，离心泵产生连续的血流。持续的血液流动可能会减少微循环血液流动，从而减少终末器官灌注。肠道微循环血流量减少可能会增加肠系膜缺血的风险。

    血液暴露在体外循环中会刺激补体和接触免疫系统，从而引发类似于全身炎症反应综合征的炎症级联反应。中性粒细胞被激活，血管内皮细胞浸润可能导致终末器官损伤。凝血级联反应被激活，使患者处于更高的血栓栓塞性疾病风险中，包括肠系膜缺血。COVID-19与更高的血栓形成率相关，并可能加重ECMO治疗期间已经存在的风险。

       虽然ECMO可以挽救生命，但它不是治愈性的。这是一种支持性护理，可作为器官功能恢复、心肺移植或植入耐用机械循环支持装置的桥梁。因此，接受ECMO治疗的患者可能会长期住院。接受ECMO治疗的患者长期住院和严重炎症可能会导致获得性营养不良。根据美国肠外和肠内营养学会(ASPEN)和营养与饮食学会(AND)成人营养不良共识声明，营养不良是一种基于病因的诊断，由2个或2个以上临床特征定义。特征包括能量摄入不足、体重减轻、肌肉质量减少、皮下脂肪减少、液体积聚和握力下降。

最近的两篇文章表明，利用ASPEN/AND特征进行营养不良诊断可以预测临床结果。在对5项研究的回顾中，Mogensen等人发现，营养不良的诊断与更长的住院时间、更频繁的再入院和更高的死亡率风险一致。在回顾性分析中，Hiura等人发现，相对于未诊断为严重营养不良的患者，诊断为严重营养不良的患者的院内死亡率调整比值比为2.48（95％CI，2.04-3.02；P = <.05）

与营养不良相关的负面结果需要考虑营养支持是否可以改善新冠肺炎或非新冠肺炎患者接受ECMO治疗的结果。社会指南建议对不能自主维持足够摄入量的危重患者进行早期肠内营养。早期肠内营养可以通过减少能量消耗和对抗蛋白水解和肌肉减少来预防或延迟获得性营养不良的发作。然而，营养支持及其对接受ECMO治疗的患者预后的影响的知识还处于起步阶段，该人群的最佳时机和剂量仍不清楚。如果要使用肠内营养，必须检查其在该人群中的安全性和可行性。以下章节将回顾在接受ECMO治疗的患者中与肠内营养相关的安全性、耐受性和结果的证据。

       在ECMO期间，肠内营养一度被认为是不安全的，因为担心营养物质注入肠道会增加肠上皮细胞的氧气需求，并超过可能的氧气供应，因为微循环血流受损，肠道氧气供应减少。氧气供应和需求之间的不平衡增加了NOMI或非闭塞性肠坏死（NOBN）的风险，这两种疾病都有很高的死亡风险。在评估接受ECMO和肠内营养治疗的患者肠缺血发生率的6项研究中(表1)，3项研究中发生了肠缺血，总发生率为0.7%(1927名患者中的13名)。这些研究没有区分闭塞性和非闭塞性肠缺血。疾病的严重程度可以解释不同研究中肠缺血率的差异。例如，Park等人报告了10%的肠道缺血率；然而，在开始VA-ECMO的当天，患者的急性生理和慢性健康评估(APACHE)II评分为33，连续器官衰竭评估(SOF A)评分为15分。

    接受ECMO治疗的患者可能会出现循环休克，需要血管活性药物。在循环休克的情况下，肠内营养的最佳时机和剂量仍有争议。最近的证据表明，在使用升压药的情况下，低剂量的肠内营养是安全和可耐受的。Patel等人回顾了8项当代随机对照试验(RCTs)的数据，这些试验至少有一个研究组接受了肠内营养，并招募了使用升压药的患者，发现 NOMI/NOBN比率为0.3%。

一些患者可能被给予神经肌肉阻滞剂(NMBAs)以减少氧需求，并在ECMO开始时促进机械通气。持续的神经肌肉阻断已导致出于对肠道运动性降低的担忧而不愿输注肠内营养。肠运动主要由肠神经系统调节，肠神经系统由自主神经系统支配。然而，NMBAs作用于由躯体神经系统支配的肌肉。在一项回顾性的倾向匹配分析中，Ohbe等人发现，与接受延迟肠内营养的患者相比，接受肠内营养的患者在持续神经肌肉阻滞开始后2天内的住院死亡率较低。

       六项研究提供了评估ECMO期间肠内营养耐受性的数据。Ferrie等人发现，86名患者中有33名(38%)在接受ECMO治疗时胃剩余容积(GRV)升高，与腹胀或不适有关。Umemzawa Makikado等人报道，7名患者中有4名符合便秘标准，但没有发现其他形式的肠内营养不耐受。在ECMO治疗的第一周，患者达到了平均每天245.99千卡的能量平衡。Ridley等人报道，在1602个ECMO日期间，102名接受ECMO治疗的患者中有80%的患者耐受EN。Park等人报告说，在接受EN治疗的30名患者中，4例(13%)因GRV升高而停用肠内营养，3例(10%)因腹痛或不适停用肠内营养。在184例患者中，Macgowan等人报告了19例(10%)呕吐、12例(7%)腹胀或便秘、10例(5%)GRV升高和1例(1%)腹泻。

   虽然在接受ECMO治疗期间维持肠内营养的患者中，GRV升高是常被引用的原因，但其作为不耐受标志物的效用仍有争议。RCT水平的证据反对常规使用GRV，因为它与肺炎、反流或误吸无关。然而，随机对照试验（RCT）没有专门研究GRV监测对ECMO治疗患者的利与弊。一些人继续主张在接受升压药治疗的患者中使用GRV作为肠道缺血的早期迹象。GRV监测的效用可能是时间依赖性的，在获得进一步数据之前，临床判断应指导其使用。

     观察研究表明肠内营养和死亡率降低之间存在联系。Ferrie等人报道，摄入超过80%的目标热量与死亡率降低有关(15% vs 56%，P = < 0.05)。Park等人发现，ECMO患者在第二周增加能量摄入与90天死亡率降低有关(调整后的危险比，0.85；95%置信区间，0.73–0.98；P = < .05)。这种联系在多变量调整后持续存在，包括ECMO治疗第一周和第二周的每日平均能量目标和蛋白质摄入量。在最大的观察性研究中，Ohbe等人发现早期肠内营养(ECMO开始后2天内)与延迟肠内营养(ECMO开始后3天或更长时间)相比，ECMO患者的住院死亡率(55% vs 64%，P = < .05)和28天死亡率(37.7% vs 48%，P= < .05)降低。在查尔森共病指数、入院诊断或其他ECMO前器官衰竭等基线特征无差异；然而，延迟性肠内营养组的患者在体外循环的前48小时内更有可能接受多巴胺治疗或需要心脏手术。尽管该领域的观察研究提供了对ECMO期间肠内营养相关结果的见解，但参差混杂，包括适应症混杂，限制了进一步的解释。

    由于ECMO支持的持续时间较长，且存在出现营养不良等并发症的风险，因此临床营养师应被视为管理ECMO患者的多学科团队不可或缺的组成部分。营养评估应在患者的整个疗程中完成并重新评估，并侧重于营养不良诊断的组成部分，以最好地指导预防或延迟营养不良发作的干预措施。主观全面评估(SGA)提供了一种结构化的方法来评估营养不良特征，并确定胃肠不耐受等输液障碍。

    SGA有其局限性。接受ECMO治疗的患者可能会面临严重的液体超负荷，从而掩盖体重减轻并妨碍对肌肉和脂肪储存的准确检查。重要的是监测干体重或接近干体重，同时进行营养体检。通过将趋势缩小到这些数据点，而不是每天的发现，可以更清楚地了解患者的营养状况。

接受ECMO治疗的新冠肺炎病患者对营养评估提出了独特的挑战，因为很难获得近期的营养史。患者可能在ECMO开始治疗之前已经住院很长一段时间，并且在转到重症监护室之前可能没有经过营养师的随访。对医院探视者的限制限制了家庭对最近食物摄入的了解。从其他机构转来的病人的记录中可能缺少食物摄入或营养支持的记录。由于政策限制工作人员接触和保护个人防护设备，大多数机构不可能进行以营养为重点的体检，以帮助澄清不清楚的病史。

完成新冠肺炎患者营养评估的建议包括使用机构批准的社交媒体和通信平台与家人沟通，如果能够拔管并进行对话，则通过电话与患者交谈，与护理人员合作确定患者的营养摄入障碍，必要时依靠病历中不完整的数据。一旦评估完成，疾病控制和预防中心和世界卫生组织关于使用个人防护设备、限制患者互动和集群护理的建议为在这些患者中实施营养护理计划的最佳方法提供了宝贵的见解。

     虽然现有数据表明ECMO期间肠内营养是安全的、可耐受的，并且与改善的结果相关，但告知这些发现的研究是观察性的，这限制了解释，充其量只能产生假设。缺乏随机对照试验水平的数据，但需要这些数据来为接受ECMO治疗的患者提供最佳营养实践。其他问题仍然没有答案，包括ECMO期间的最佳能量供应以及胃肠外营养、鱼油和免疫调节营养的使用和功效。

    ECMO期间的能量需求仍不清楚。多于一个气体交换位点的存在使得间接量热法在技术上具有挑战性。提出了两种程序。Wollersheim等人建议将从预充氧器和后充氧器血气分析得出的耗氧量(VO2)和VCO2(二氧化碳产量)与用代谢车获得的测量的VO2和VCO2相结合，以获得用于Weir方程的总VO2和VCO2。De Waele等人建议依次在呼吸机和充氧器处测量VO2和VCO2，并结合用于Weir方程的值。可能需要比较每种方法相关的结果，以确定更好的方法。现有数据表明，ECMO期间的能量消耗可能有很大的差异，进一步强调了可靠的测量方法的潜在好处。在更加明确之前，合理的做法是在营养或低热量剂量下开始肠内营养，并在危重病的第一周推进到使用现有预测方程或简单的基于体重的方程计算的能量目标。由于体外循环的体温调节作用，应使用临床判断来解释使用体温作为变量的方程。

    在不能或不会向接受ECMO手术的患者提供肠内营养的情况下，肠外营养（PN）可能是一种安全的选择。最近的RCT水平数据比较了危重患者早期肠内营养和早期肠外营养，表明早期肠外营养是安全的，不会增加感染或代谢并发症的风险。然而，在接受ECMO治疗的患者中，肠外营养期间输注的额外容量可能是不可取的，需要进一步研究比较ECMO期间肠外营养的耐受性和疗效。

    富含鱼油的PN已被证明可减少重症患者的感染、重症监护病房和住院时间。在普通人群中使用富含鱼油的PN并未显示出血风险增加；然而，接受ECMO治疗的患者按照标准接受抗凝治疗，以预防循环和系统性血栓栓塞并发症。在该人群中，使用大豆油基脂肪乳剂和含有鱼油的混合脂肪乳剂进行PN的安全性和有效性比较可能是有保证的。

    ECMO期间严重的炎症和潜在的微循环障碍可能会导致感染和器官损伤。免疫调节配方已被建议改善微循环和减少中性粒细胞浸润，并显示出减少感染和接受腹部手术患者的住院时间。考虑到与ECMO相关的感染风险和该人群类似的显著炎症，将免疫调节与标准营养对结果进行比较的研究是有必要的。

         ECMO病患者通常住院时间较长，并有明显的炎症。接受ECMO治疗的新冠肺炎患者也不例外，他们有营养不良以及相关的不良临床结果的风险。虽然目前尚无研究为新冠肺炎患者的营养实践提供信息，但从现有文献推断，早期肠内营养在ECMO期间是安全且耐受性良好的。观察研究表明相关的死亡率是降低的；然而，需要更强有力的RCT水平的证据来说明肠内营养及其成分在接受ECMO治疗的患者中的作用。最后，许多关于ECMO时期营养的问题仍然没有答案，但研究的时机已经成熟。