神经重症患者的神经功能评估

镇静在重症监护室和非重症监护室是一种普遍的做法。它有减少大脑能量需求的好处，但也影响准确的神经功能评估。因此，间歇性中断镇静被用于神经功能评估，这被称为神经唤醒试验 (NWT)。在对处于镇静状态的脑损伤患者持续评估时，NWTs被认为是金标准。NWTs还会产生急性应激反应，伴随着血压、呼吸频率、心率和颅内压（ICP）的升高。在一小样本脑损伤患者中使用脑内微透析取样技术和脑组织氧检测表明，上述急性应激反应并没有反映在脑代谢的变化中，而且很少影响脑氧合。NWT的硬性禁忌症是既往存在的颅内高压、接受巴比妥类药物治疗、持续性癫痫发作和中枢性高热。然而，血流动力学不稳定性、用于颅内压控制的镇静剂和用于严重躁动或呼吸窘迫的镇静剂被认为是重大的安全问题。尽管普遍推荐NWT，但尚不清楚是否是通过NWT收集了更多的临床相关信息，特别是在同时使用多模式检测的情况下。各种检测模式提供了关于神经功能的独特和相关的信息，然而，它们在改善患者预后和指导治疗计划方面的作用尚未完全阐明。关于NWTs使用的最佳频率，以及它是否因脑损伤类型而异的信息是缺乏的。在文献中只找到了一个具体的推荐，说明了其实用性的不确定性。最常用和推荐的镇静剂是丙泊酚，因为它起效快，持续时间短，降低了大脑能量需求。右美托咪定有助于连续的NWTs，并应始终用于未插管患者或出现丙泊酚输注综合征(PRIS)的患者。不推荐使用咪达唑仑，因为组织积聚和残留镇静会干扰可靠的NWT。因此，NWT在选定的患者中耐受性良好，仍然被推荐为持续神经功能检测的金标准。根据一个专家小组的预测，它们应该每天至少执行一次。丙泊酚或右美托咪定是主要的镇静剂选择，两者都可以帮助患者快速苏醒和持续的NWT。

缩写：ACTH，促肾上腺皮质激素；BTF，脑创伤基金会；CBF，脑血流；cmro2，大脑对o2的代谢需求；CPP：脑灌注压；CSF，脑脊液；CT断层扫描；DIS，每日间断持续镇静；E，肾上腺素；ED，，急诊科；ESICM，欧洲重症监护医学学会；EVD，脑室外引流；FOUR， 全面无反应性量表评分；GCS：格拉斯哥昏迷评分；GCS-M，格拉斯哥昏迷量表-运动成分；胶质纤维酸性蛋白；ICP，颅内压；ICU，重症监护病房；IPM， 颅内压检测；ISS，损伤严重度评分；LPR，乳酸与丙酮酸比率；MAP：平均动脉压；MCA，大脑中动脉；MD， 脑内微透析取样技术；NCCU，神经重症监护室；NE，去甲肾上腺素；NFL，神经纤维丝蛋白L；NIC，神经重症监护科；NSE， 神经元特异性烯醇化酶；NWT，神经唤醒试验；O 2 sat，氧饱和度；ONSD：视神经鞘直径；PbtiO 2，脑组织氧张力；PDH、丙酮酸脱氢酶；PET，正电子发射断层扫描；PRIS，异丙酚输注综合征；rCBF，区域脑血流；SAH，蛛网膜下腔出血；SAPS 2，简化的急性生理评分；SIBICC，西雅图国际脑损伤共识会议；sjvo2：颈静脉氧饱和度；SNS，交感神经过度兴奋；TBI，创伤性脑损伤；TCD，经颅多普勒；TDF， 热弥散血流测定；UCH-L1，泛素羧基末端水解同工酶L1。

介绍

镇静在重症监护病房(ICU)和神经危重症监护病房(NCCU)的患者中广泛使用。这是促进气管插管和机械通气的必要做法，然而，它也是一把双刃剑的。它具有良好的临床效用，如控制患者痛苦、减轻焦虑和减轻疼痛识别(1)，具有神经特异性的好处，包括减少脑代谢需求以减少脑能量消耗(2)，减少应激性脑损伤，以及癫痫发作、高热和降低颅内压(ICP) (3,4)。过度镇静也会带来并发症，包括发病增加(5,6)、通气时间延长并伴随肺炎(3)、较大肌肉萎缩、静脉血流减慢、血栓形成和ICU住院时间延长。此外，过度镇静会增加住院费用，仅次于进行不必要的神经影像检查。过少的镇静则会加重躁动和自主神经不稳，导致颅内压升高、高血压、心动过速和大脑耗氧量增加(1)。因此，在达到最佳镇静效果时，必须仔细权衡风险和益处。

镇静也影响准确的神经功能检测，持续的镇静可能会掩盖患者神经功能状况的显著变化(7)。这是令人担忧的，因为超过40%的创伤性脑损伤患者(TBI)在10天内表现出神经功能的显著恶化(8)。在脑损伤的早期，有一种已知的继发性恶化，这种恶化是异质性的，很难预测(9)。这是由于炎症激活、兴奋性毒性、代谢和血管效应，会增加氧化应激，升高颅内压和代谢需求，导致脑水肿，激活凝血级联反应，并损害局部血流(7，10)。持续镇静也会妨碍获得准确的格拉斯哥昏迷评分(GCS)。GCS评分是非常必要的，因为它是一个强有力的预后指标和潜在手术干预的指标(11，12)，并且是TBI患者6个月预后的高度预测因素(13)。这强调了短暂中断镇静对精确神经功能评估的必要性，称为神经唤醒试验(NWT)。NWT被认为是神经功能检测的金标准(1，3)，并且是神经解剖学病理定位、识别未确诊的神经疾病、检测早期神经损伤迹象、确定预后和指导适当治疗的基础(3，7，14)。

连续的NWT是ICU和NCCU神经功能持续评估的重要组成部分，但这令人担忧，因为它们需要暂时中断镇静。这导致了交感神经过度兴奋(SNS)，伴随着颅内压升高、脑需氧量增加和脑灌注减少可能导致神经损伤。然而，这必须与获得的其他临床信息进行权衡。此外，随着多模式检测的使用越来越多，收集到的信息可能会使NWT变得既有害又多余。因此，本文的目的是阐明NWT的临床效用，以及它是否仍然在多模式检测中发挥作用，是否有一个最佳使用频率使得风险最低，以及镇静剂的选择是否对这些并发症有影响。为此，我们在PubMed上搜索了所有使用脑损伤、头部损伤或TBI术语的现有文献，这些术语包括镇静中断、每日中断镇静、神经唤醒试验、镇静停止、自然觉醒试验、神经功能检测、多模式检测、唤醒频率、和/或神经功能检测的频率。

多模式神经功能检测

健康的大脑具有强大的自我调节机制，在平均动脉压(MAPs) 65 – 150 mmHg范围内保持恒定的脑血流量(CBF)。在存在神经损伤的情况下，通常会出现局部或整体的脑血流自我调节障碍(1)。因此，经常需要继续检测颅内压ICP和脑灌注压CPP。利用经颅多普勒(TCD)可能有助于评估脑血流自我调节失败的程度(15)。其他检测方式包括局部脑组织氧分压(PbtiO2)、颈静脉氧饱和度(SjvO2)和通过脑内微透析取样技术(MD)获得的脑神经生化指标。更新的、侵入性更小的检测技术，包括光学超声和自动瞳孔检测仪，可以直接增加NWT的使用频率。最后，脑损伤生物标志物在诊断和预后中的作用开始显现。

ICP

正常的ICP值在5 – 15 mmHg之间(16)。颅内压升高定义为压力>20mmHg，持续5min以上。这种检测可以通过脑室外引流(EVD)将导针插入侧脑室或通过放置颅内压检测传感器（IPM）来实现(7)。EVD和IPM的测量方法经常不一致，但对于高估和低估的测量方法几乎不一致(17) 但高估与低估的一致性很小，无法进行修正(17)。EVD测量被认为是最准确的，但它也增加了感染率和出血率。此外，当保持持续开放状态时，EVD措施往往是错误的(18)。有人推荐使用EVD的原因是它能够引流脑脊液CSF，有助于控制难治性颅内压升高(19)。

研究建议将ICP检测作为TBI官方指南的一部分(20)；因此，在NCCUs中可以广泛使用ICP检测脑损伤患者(7,9,21)。脑创伤基金会(BTF)推荐检测CT扫描异常的昏迷患者[GCS为3-8)]。基于多模式检测的国际多学科共识会议，强烈推荐采用ICP检测、临床检查和其他检测方式，以准确预测和指导治疗(11)。颅内压在神经损伤后经常升高，是公认的发病率和死亡率增加的原因，尤其是在TBI之后(7,22 – 25)。有证据表明，积极处理颅内压升高可以改善TBI患者的预后(9,22)。相反，使用ICP检测并没有改善临床结果，并且使用ICP可能增加死亡率，至少在TBI患者中是这样(7,26)。BEST-TRIP试验也证实了这一点(27)，该试验表明，ICP检测指导治疗的作用并不优于NWT和连续CT扫描。对于脑半球缺血性卒中及相关脑水肿的患者，不推荐进行ICP检测(28)。

光学超声波

光学超声是一种通过评估视神经鞘直径(ONSD)来测量ICP的一种快速、经济、无创的方法。视神经鞘与硬脑膜相邻，包含与大脑蛛网膜下腔成分相通的脑脊液(29)。在眼球后视神经前部3mm处测量，5mm的ONSD相当于20mmhg的颅内压。一项对6项研究的meta分析计算出光学超声波检测颅内压升高的敏感性为90%，特异性为85%(30)。另一项前瞻性研究计算出鉴别ICP升高的敏感性为93.75%，特异性为86.67%(31)。这意味着使用这种检测方式将会遗漏6%至10%的颅内压升高患者。这可能是一个可以接受的折衷方案，因为它在床边使用方便快捷，并且当与临床检查结果结合时，可能会抵消这些限制。总体而言，测量ONSD已成为检测ICP变化可靠的初始筛查工具(32)。它还有助于快速跟踪每个患者的个体变化，因为ONSD变化发生在颅内压变化的5min内(33)。在无法获得侵入性检测技术的情况下，这可能会发挥特别重要的作用。

脑灌注压CPP

局部脑灌注压rCPP可以通过ICP检测计算得出，即CPP = 平均动脉压MAP –颅内压ICP。ICP和MAP零点位置的不同存在着不确定性，这是获得准确和一致的CPP值的一个技术障碍。这是一个主要问题，因为许多推荐的CPP阈值背后的研究并没有报告他们获得CPP的方法(34,35)。此外，《BTF指南》指出，按惯例，CPP与右心房的高度一致(20)。此外，大多数颅脑损伤患者保持在头抬高30◦的情况下，由此产生的心脏和头部之间30cm的距离可以使CPP升高11mmhg，在50◦的情况下，CPP可以升高18mmhg。因此，在床头抬高的患者中，动脉传感器定位于接近耳屏的中颅窝水平是至关重要的，以确保准确的CPP测量(37)。

BTF指南推荐CPP范围在60 – 70 mmHg之间(20)。至关重要的是,CPP＞70mmHg与TBI患者的不良预后以及肺损伤有关，而CPP含量＜70mmHg与大脑缺氧恶化有关(7)。Andrews和他的同事发现, 在TBI患者中，低CPP和低血压是死亡的最佳预测因素(38)。然而，结果有很大的差异性。在一项研究中，一半患者受益于较高的CPP，另一半受益于较低的CPP(39)。为了减弱这种差异性，一些人建议通过使用大脑自我调节检测出个体化CPP阈值(24,40,41)(42)。

颈静脉氧饱和度(SjvO2)

SjvO2用于获取与脑氧供应、脑灌注和氧消耗相关的信息。通过将纤维导管置入颈静脉孔远端的颈内静脉球中，或多次检查颈内静脉血标本来获得相关信息(7，9)。由于颈静脉球中仅含有脑外血液，可能会测量到假性升高的SjvO2(43)，这是由于吸入过快而引起的大脑外源污染，或者导管不放置当几厘米导致(44)。这种方式在严重的脑局部缺血或非常大的脑梗死中的作用有限，因为SjvO2可能由于缺血组织的氧气不完全提取而假性升高 (43，45)。SjvO2正常值是55 – 75%氧饱和度。较低的数值表示有脑缺血，数值< 50%和> 75%都与患者预后不良有关(7，9，45)。然而，这项测量的临床应用存在一些问题，因为一项正电子发射断层扫描(PET)研究表明，直到约13%的大脑缺血，SjvO2值才下降到<50%(46)。在持续局灶性脑缺血、充血和/或分流(9)以及频繁的假阳性稀释(9,47)的情况下，SjvO2值也经常达到正常范围(9)。Vidgeon等人指出，没有可靠的证据支持可以将其用于持续的临床检测(9)。

脑组织氧分压PbtiO2

PbtiO2提供有关局灶氧合的信息，平均值15-30 mmHg (2-4 kPa)，临界缺氧阈值通常设定在10 mmHg (<1.33 kPa) (7，9)。这种检测是通过放置在缺血周围高危组织中进行局部测量的薄电极进行的，或者放置在额叶白质中进行的，以估计弥漫性脑损伤中的整体脑氧合(7,9)。在TBI之后发现了具有区域差异的缺血性变化(48) ，并且这些短暂的缺血期与患者不良预后相关(49)。伴有脑缺氧(PbtiO2 < 10 mmHg)的脑损伤患者预后明显较差，死亡率增加(50)。BOOST-II试验表明，与单独使用ICP相比，PbtiO2配合ICP检测进行指导治疗时，结果有所改善，死亡率降低(51)。一项系统综述将PbtiO2与ICP/CPP检测相比较，结果表明基于PbtiO2检测的治疗组其结果较好(52)。并非所有的试验都报告了积极的结果，它们在很大程度上基于低质量的证据，因此PbtiO2引导的治疗和临床结果仍存在争议(53)。

脑内微透析取样技术(MD)

MD被用来测量大脑神经化学。它是通过插入含有半透性透析膜的微透析导管来进行的，人工脑脊液灌注半透膜，允许被动扩散，并测量各种神经递质以及代谢底物和产物，如葡萄糖、乳酸、丙酮酸盐、甘油、谷氨酸等。MD导管可以放置在病灶附近以检测早期代谢改变，或者在弥漫性损伤的情况下放置在非优势半球的额叶(9,54)。其最有前途的应用是在临床检测之前检测缺血和神经元损伤，允许早期干预以挽救脑组织(40,55)。乳酸盐/丙酮酸盐比值(LPR)是脑缺血和氧化还原状态的敏感标记物(9,54)。LPR测量值升高与脑损伤后的症状严重程度和致命结果相关(54,55)。LPR 升高>25与TBI预后不良相关(9)，而LRP值升高与低血糖相关，与TBI和蛛网膜下腔出血(SAH)患者的预后恶化相关(40,56)。一项研究表明，LPR值升高>40的时间与6个月时额叶萎缩相关(57)。因此，MD提供了关于脑内药物代谢动力学及其脑损伤后指标波动的特异性信息。MD的使用越来越多，并且已经建立了一些方案，将LPR的警戒水平设定为>30，和/或葡萄糖水平< 0.8 mmol/l(58)。尽管它有很好的实用价值，但它作为指导临床决策工具的整体价值仍有待充分阐明(7,40,58)。

局部脑血流CBF

热弥散血流测定(TDF)可以直接测量局部脑血流 (rCBF)。这种测量是通过将近端和远端带有温度传感器的探针插入大脑来计算维持它们之间的温差所需的功率，并且该功率与大脑组织灌注成正比(59)。通常将它插入“危险”组织附近，如血管痉挛危险区域的脑白质(60)。但它的使用受到限制，原因是关于它指导治疗的临床数据很少，它只能测量非常小的体积，以及它对定位的高度敏感性(60,61)。目前一致认为的是，关于多模式检测的共识总结表明“TDF探针可用于识别探针血管区域内有局灶性缺血风险的患者”， 并引用了一个质量证据非常低的弱推荐(11)。最近的一项系统综述发现，非常低和非常高的rCBF测量值都与不良预后相关，并与颅内高压相关，并且rCBF和PbtiO2变化基本一致(59)。然而，rCBF和PbtiO2指导治疗的临床数据缺乏，在广泛采用之前需要进行更多的研究。

脑损伤生物标志物

血液或脑脊液脑损伤生物标志物的测量是一种经济有效且侵入性较低的工具，有助于对疾病进行分类、预测和跟踪。其中研究最多的包括S100B（低分子量的钙结合蛋白， S代表可溶性，100代表硫酸铵的饱和度）、胶质纤维酸性蛋白(GFAP)、泛素羧基末端水解酶L1 (UCH-L1)、神经元特异性烯醇酶(NSE)和神经纤维丝蛋白L (NFL)。其中，只有S100B是TBI官方指南的一部分，它在临床运用中的作用不大(62)，主要是由于特异性差和大量假阳性(63，64)。在这些指南中，它用于根据S100B水平对急诊科患者进行CT扫描的分诊(65)。在ALERT-TBI的研究中，他们发现GFAP和UCH-L1的联合在CT扫描中对病人的筛查高度敏感(66)。另一份报告指出，GFAP水平高度预示着CT阳性，添加其他生物标志物并不能提高辨别能力(62)。因此，生物标志物测量在NCCU持续评估和指导治疗中的积极作用是微弱的，因为生物标志物晚期的升高并不预示即将发生的继发性损伤，而是意味着继发性损伤已发生(65)。

然而，各种生物标记仍然是神经元损伤的有力标志。严重TBI患者24小时内S100B水平升高与死亡率密切相关，神经元特异性烯醇化酶NSE和GFAP水平的升高也是如此(67)，同时还与病灶扩大和脑缺氧有关(65)。因此，NCCU中的一系列检验措施有助于确定损害的程度，或者是否有新的损害正在发生。这可以通过考虑不同的代谢动力学来改进，例如GFAP和S100B，而前者在最初受伤后持续数天，后者在数小时内上升和下降(68)。这些措施对预后和诊断影响是显而易见的，但它们如何指导临床持续管理治疗仍不清楚。此外，鉴于其作为神经元损伤标志物的可靠性，在接受NWTs的患者中使用生物标志物的研究将是其持续安全性评估的重要一步。

检测组合

这些多模式组合检测中的每一种都提供了与神经功能相关的独特的临床信息。多种检测模式可以相互协同补充信息，因此需要同时使用多种检测模式(9)。当使用组合检测时，类似病理模式的出现可以指出潜在恶化的原因或增加发现早期变化的可能性。此外，必须结合使用局部病灶(MD、PbtiO2、TDF)和全脑(ICP、CPP、SjvO2、生物标志物)检测，以确保对正在进行的过程有一个完整的了解。

例如，Muizelaar在评估多模式检测预测脑低灌注的作用时，建议联合使用ICP、CPP和PbtiO2检测(69)。Smith等人也同样认为ICP和PbtiO2是一种简单、合理的方法，因为一个探针可以同时检测这两种测量结果(41)。因此，西雅图国际严重创伤性脑损伤共识会议（SIBICC）最近提出，PbtiO2应成为ICP后的第二个检测指标(70)。

多模式神经功能检测结论

最近，神经重症监护学会和欧洲重症监护医学学会举行了一个小组会议来评估和讨论多模式检测的证据(24)。他们的结论是，单一的检测模式显然是不够的。尽管如此，他们表示在使用上还没有达成共识，需要更多的研究来确定联合使用是否能改善患者的预后((24)。然而，他们强调了神经功能检测和NWT的重要性，指出它仍然是准确评估患者的基础。通过这些检测模式收集的大量信息，如何评估和整合它们，以及它们指导最佳治疗方案的能力仍有待阐明(11)。目前，尽管多模式指导治疗可以改善神经生理指标，但尚未显示出预后的改善(60)。

神经唤醒试验NWT

为了减轻过度镇静的有害影响，对机械通气病人的暂时和间歇性中断镇静被称为每日镇静中断试验(DIS)。虽然被广泛使用和研究，但仍然没有非常明确的推荐，因为对其效用的大范围回顾得出了相互矛盾的结论(3,71)。尽管对DIS方案缺乏明确的推荐，但基于神经功能检查目的的每日中断镇静的NWT技术被认为是ICU 和NCCU评估脑损伤患者的金标准(1,3,7,14,24,72 – 74)。无论是神经影像学还是多模式检测技术都不能取代神经功能检查(75)，它仍然是评估脑损伤患者从脑血管意外(74)到蛛网膜下腔出血(76,77)和TBI(14,24,72) 最有价值的工具。最近在巴黎举行的一场重症监护研讨会，会议旨在更新神经危重症护理指南，该研讨会指出，神经功能检测对于准确评估昏迷患者是必不可少的，同时还要使用神经成像和多模式检测(78)。SIBICC专家小组推荐对进行ICP检测的TBI患者进行短暂镇静中断(NWT)，以促进准确的神经功能检查(79)。他们无法就绝对或相对禁忌症达成共识，但在ICP可接受范围内(<22 mmHg)至少24h，才可以采取NWT。这与认为既往存在的颅内高压是NWT的绝对禁忌症的研究结果是一致的(14)。其他的硬性禁忌症包括接受巴比妥类药治疗，持续性癫痫发作，或中枢性高热。

重要的是，NWT不是一种真正的自然觉醒反应，而是一种唤醒反应(73)。NWT的重要组成部分包括运动部分的GCS评分(GCS- m)，通过要求患者服从简单的命令，如移动肢体，挤压医生的手指等。如果没有引起任何反应，则实施疼痛刺激，如摩擦胸骨、压迫上眼眶、按压下颌骨或挤捏斜方肌，并记录所引起的运动反应。NWT的其他重要组成部分包括瞳孔直径的评估，并注意瞳孔大小是否相同、直接和间接的对光反射，以及沿各肢体的任何局灶性神经功能障碍(3)。自动红外瞳孔测量(AIP)已成为一种快速、无创的神经功能检测工具，可提供瞳孔反应的客观评估，并显著提高瞳孔检查的可靠性和灵敏度(41，80–82)。对光反射消失是脑损伤后预后的一个强有力的预测指标，而细微的瞳孔变化往往是颅内压升高、继发性脑损伤、脑水肿、脑积水和脑颅内移位的前兆(80)。

神经损伤恶化，定义为GCS-M≥2分的降低，或瞳孔异常的发展，目前还需要进一步的研究(83)。不管多模式检测的效果如何，NWT在患者的整体评估的作用仍然是不可或缺的。它可以更早低发现病情的变化，有一些病情的恶化可能只能通过体格检查发现(7)。这有助于评估患者，并检测治疗效果(24)。许多患者在没有通过其他检测方式获得明显异常结果的情况下，可能会有持续的神经损伤(83)。NWT在去骨瓣减压或蛛网膜下腔出血(SAH)相关血管痉挛的病例中特别有用，因为在ICP升高和神经影像学改变检测之前可能会发生神经损伤恶化(76)。在颞侧血肿的病例中，脑疝可能发生而不伴有颅内压升高(16,84)。对于继发于缺血性脑卒中的脑水肿患者，如恶性大脑中动脉(MCA)梗死，不建议进行ICP检测，因为颅内压升高在几天内不会发生，即使ICP值< 20mmhg也经常发生中线偏移和瞳孔异常的患者(28,74,85)。这些病例需要NWTs才能早期发现。随着2020年BTF更新推荐去骨瓣减压来控制晚期医学上难治性ICP升高，这可能使得NWT变得更有针对性(86)。表1概述了NWT的适应症和禁忌症。

NWT的安全性

尽管假定NWTs有益处，但仍有人提出关于中断镇静引起的急性应激反应的担忧。每个唤醒过程会产生显著的急性应激反应，伴随着交感神经过度兴奋诱发的高血压和心动过速(73)。这可以通过显著增加的应激激素水平反映出来。促肾上腺皮质激素(ACTH)提高72.5%，皮质醇提高30.7%，肾上腺素(E)提高87.5%，去甲肾上腺素(NE)提高40.4%(88)。然而，NE水平的提高并没有达到增加微血栓形成风险所需的水平(89)。这些变化反映在ICP和CPP值的显著增加，平均分别增加了3和8 mmHg。NWT期间，ICP平均值为15.3 mmHg, CPP平均值为84.4 mmHg(88)。

Skoglund等人研究了TBI和SAH患者(共21名患者)接受NWTs(127例NWTs)后ICP和CPP的变化。统计时发现患者的ICP增加了8 mmHg，平均值>20 mmHg， CPP平均增加了5.2 mmHg，平均值> 81 mmHg(76)。研究结果存在重要的分组差异，TBI患者在基线时和NWT期间ICP值更高，SAH患者在基线时CPP值较高，在NWT期间变化更大，这提示我们需要根据损伤类型和基线特征对患者进行分类。此外，研究强调脑损伤的异质性，这些指标有很大的可变性。一些患者的颅内压水平持续升高至>30 mmHg，平均持续时间为3.6min。同样，一些患者的CPP值持续下降至≤50mmhg，平均持续时间为10min，这种变化在TBI患者中更为常见。总的来说，在Skoglund等人的研究中，由于ICP≥25 mmHg, CPP降至<50 mmHg，尽管这些通常是短暂的变化，且变化较小、时间较短，作者认为其平均颅内压峰值>20 mmHg是安全且可耐受的。同样，他们避免对明显不稳定的患者和病理性颅压平台波患者采取NWTs，其中病理性颅压平台波是由于脑血管舒张导致颅内压突然快速升高至50-100 mmHg(90)。与目前的研究相比(76)，Skoglund和同事先前讨论的研究表明，NWT对ICP和CPP的影响较小(88)。Stover学者假设，这些差异可能反映了NWT的学习曲线，或反映了对伤势较轻但保留了自我血流调节的患者进行的检查(73)。无论是哪种情况，它都表明了脑损伤的异质性和可能发生的不可预测的临床过程(9)。

排除先前存在颅内高压的患者，颅内压和CCP值的增加是短暂的，被解释为耐受性良好，且不会导致神经功能恶化(3)。此外，虽然颅内压和CCP值增加了，但它们并没有伴有脑代谢或氧合的改变，这表明它对大多数患者是安全的(1，24)。对17例重型颅脑损伤患者(11例局灶性，6例弥漫性/混合性)中因NWT而发生的变化进行了多模式检测(91)。如果患者患有严重的TBI病，并且在丙泊酚镇静下进行机械通气，同时持续MD、PbtiO2和/或SjvO2，则纳入研究。如果他们最近接受了或正在进行巴比妥输注，需要持续丙泊酚镇静以控制ICP或导管耐受，或者如果他们不稳定，则被排除在外。结果表明，MD测量的葡萄糖、乳酸、丙酮酸、谷氨酸、甘油或LPR没有显著变化，PbtiO2和SjvO2测量的氧合变化也没有显著变化。与以前的研究结果一致，在NWT期间，ICP和CPP值显著增加，分别增加了7.6和6 mmHg，达到16.7和94.4 mmHg。这些研究表明，虽然NWT引起应激反应，且ICP和CPP同时升高，但神经化学和脑灌注的改变很小。这表明这些干扰在这组TBI患者中耐受性良好，不太可能导致继发性脑损伤(7,72)。在一项前瞻性研究中，20例患者(共54例NWTs)，包括12例TBI和9例SAH，超过34%的NWTs计划没有实现，由于ICP升高、血流动力学不稳定和需要持续镇静，这些患者被认为不够稳定(92)。在54例尝试的非妊娠高血压综合征患者中，超过33%的患者主要由于颅内压危象(> 20毫微克)、激越(22%)或全身去饱和(11%)而提前终止妊娠。此外，在西北地区戒烟的患者中，他们注意到多溴联苯醚的测量值显著降低，从平均28毫米汞柱降至19毫米汞柱，仍远高于缺氧阈值(9，29)。至关重要的是，在他们的患者中，没有一个人的二氧化钛含量低于15毫米汞柱，这在通常引用的正常范围内(9)。虽然没有上升到统计学显著性水平，但在基线较低的脑葡萄糖、较高的总LPR和西北地区的神经功能恶化之间发现了一种趋势，这似乎证实了多种同时检测模式的益处。在54例尝试的NWTs中，33%以上的患者早期终止治疗，主要原因是icp危机(>20mmHg)、躁动(22%)或全身饱和度下降(11%)。此外，在NWT停止的患者中，他们注意到PbtiO2测量值显著降低，从平均28mmhg降低到19mmhg，这仍然远远高于缺氧阈值(9,29)。至关重要的是，这些患者中PbtiO2没有低于15 mmHg，这是PbtiO2通常引用的正常范围(9)。虽然没有上升到统计学意义的水平，但在基线较低的脑葡萄糖、较高的总LPR和NWT造成的神经恶化之间有一个趋势。这似乎证实了多种同时检测方式的好处。然而，总的来说，在接受NWTs的患者中，乳酸、丙酮酸、LPR或葡萄糖没有显著变化。作者推测，MD对于基线患者的鉴别是有用的，而在NWT期间没有更高的价值，至少在他们的研究中是这样。从逻辑上讲，这种说法似乎不合理，因为微妙的代谢改变必然会在损伤进展之前发生，特别是考虑到它们位于病灶周围，这可能表明NWT比假定的安全性更高。同样地，正如Skoglund等人(76,91)所示，颅内压短暂升高至>20 mmHg可能并不像假设的那样有害。如果它们没有伴随缺血或灌注不足的代谢指标，就不太可能会发生神经损伤恶化；迄今为止，没有报告指出NWT有二次恶化的证据(3)。因此，尽管因NWT而出现颅内高压的患者停止了检查，但大量数据表明，大多数患者可能在不促进神经损伤的情况下可以耐受检查。然而，Helbok等人的报告(92)与前免Skoglund等人的报告(91)中指出PbtiO2测量结果的差异，进一步证明了脑损伤患者的显著异质性和严格患者分层的必要性(73)。这两份报告之间的另一个混杂因素是镇静剂的使用差异很大。Helbok等人(92)使用丙泊酚、咪达唑仑、右美托咪啶和芬太尼的联合用药，而Skoglund等(91)使用了丙泊酚持续输注和吗啡间歇给药。这些显著的差异使结论存在疑问，然而，它可能有助于了解最佳的镇静措施，以促进成功的NWTs。

Esnault等人在一个中心进行了一项7年的大型研究，242例患者中有96例接受了NWT，研究显示了NWT失败的其他预测因素(93)。作者认为在是否接受nwt的患者之间存在一些显著差异。值得注意的是，未接受NWTs的患者有更高的创伤严重程度评分（ISS评分）(26 vs 16)和简明急性生理功能评分方法 (SAPS II) (46 vs.38)，表明了更严重的全身损伤，以及更低的GCS评分(6 vs. 7)、更多的脑颅内移位(50 vs. 15)和更多硬膜下血肿的存在(86 vs. 40)。这强调了在伴有严重共病损伤的患者中，如果发生重大变化，可能会认为NWT是不安全的。此外，在患有共病损伤的患者中，虽然他们的脑损伤很严重，但可能会被更有害和紧迫的问题所压倒。尽管如此，本研究显示39.5%的患者停用了NWTs。在停用NWTs的患者中，71%的患者是由于神经功能恶化，其余26%是由于呼吸窘迫。大多数神经功能恶化是由于神经功能检查没有改善(32%的停止)或颅内高压[（ICP> 20 mmHg，持续时间> 5min) 16%的中止率]。正如前面所讨论的，其他研究已经证明，NWT期间ICP的短暂性升高并没有伴随着脑代谢改变或随后的神经损伤恶化，因此这些升高很可能与临床无关(91,92)。不仅如此，大多数提前中止仅仅是因为看到检查的改善，这本身并不构成安全问题，这支持了这些研究队列中大多数患者对NWT的良好耐受性的观点。然而，大量的患者在临床检查中没有表现出改善这一问题是很重要的，因为NWT的一个主要功能是准确评估神经功能。然而，尽管这些患者在镇静停止前后的检查没有变化，但如果后来发现细微的变化，或者如果变化没有保持一致，它可能仍然在长期评估中发挥作用。他们还确定了两组NWT失败概率显著增加的患者：第一次成像显示硬膜下血肿> 5mm厚的患者，或初始GCS <5的患者。最后，他们注意到不能耐受NWT的患者在1年后的预后明显更差，这意味着NWT是一种长期预后工具。

NWT是否提供临床信息?

虽然NWT被广泛使用，但在文献中很少有关于其临床效益的信息。理论基础上是一个很好的起点，但它本身是不完整的(72)。Stocchetti等人证明，在449例TBI患者中，12.9%由于镇静作用掩盖了他们的神经功能而被误诊为有更严重的脑损伤，从而排除了准确的评估(94)。相比较之下，在Esnault等人的研究中，21%接受NWT的患者能够在48h内拔管(93)。只有一项97名患者接受NWT(38名头部受伤患者)的随机对照试验(95)指出头部受伤组的机械通气持续时间平均减少了3.9天，ICU住院时间减少了3天， 尽管这些措施都没有统计学意义。与所有合并的患者相比，仅头部损伤组中检测到的差异非常明显。作者指出，他们估计每组需要45名患者才能检测显著的变化，而仅头部损伤的亚组在干预组有21名，在对照组有17名。因此，考虑到这些差异的大小，很可能无法在该患者队列中获得统计学意义，需要在更大的患者群体中进行更进一步的研究。重要的是，作者没有对通过这种干预收集的任何相关神经病学信息进行评论，只是指出它是安全和耐受性良好的。目前只有一项研究直接评论了通过采取NWTs获得的相关临床信息(92)，这表明NWTs很少会增加额外的临床相关信息(3,96)。在本研究中，当使用NWTs时，他们注意到一半患者的GCS和全面无反应性量表评分（FOUR）增加，但没有对治疗方式的任何变化或相关预后进行评论。尽管如此，这一观察仍然是很重要，因为它表明了在使用NWT时实现了更准确的神经功能检查和临床表现。只有一名患者发现了新的局灶性神经功能缺陷。该名患者在NWT前数小时就观察到脑乳酸增加和葡萄糖减少，这强调了多模式检测的实用性。

ICP时间-剂量相互影响

由NWT引起的ICP短暂升高是一个临床不确定点。大多数数据表明，持续的ICP升高和难治性的ICP升高是有害的，并与更糟糕的预后相关(76,83,97)。2020年更新的BTF指南一致推荐，只有在长期和医学上不耐受的情况下才采用去骨瓣减压术来控制ICP，并指出晚期干预可提高死亡率，而早期干预不会提高死亡率 (88,98)。“ICP剂量”的概念越来越受到人们的关注。它认为，如果不考虑在“有害”ICP水平上花费的时间，不考虑ICP、脑血流、脑代谢和脑血流自我调节、神经血管耦联（NVC）和CO2的脑血管反应性反馈机制的复杂相互作用，ICP阈值是任意的，没有意义的(99)。多项研究已经开始对此进行调查，证明了较差的临床结果与超过特定ICP阈值(100–102)的时间较长之间存在联系。其中的一份报告显示，增加的ICP时间剂量与较高的死亡率和不良预后相关，但未发现偶发性ICP升高(5min>20mmHg)与预后相关(101)。Helbok等人指出,受伤的大脑不知道阈值,这甚至是一个“正常的”ICP不能保证足够的脑灌注,ICP依赖的CPP值是动态变化的，基于阈值的方法是对复杂病理生理过程的过度简化(99)。对于ICP临界值的患者，可以通过临床检查和其他神经功能检测对其进行分层和适当的治疗，以确定是否存在脑缺氧、脑灌注不足或代谢障碍，从而允许个体化治疗(99)。这一概念使大多数患者更加相信NWT及其相关的ICP短暂变化是安全且可耐受的。

NWT结论

同时，NWT仍然被认为是对脑损伤患者进行最佳评估的必要条件(3,7,14,24,83,92)。有限数量的已发表文献表明，大多数患者，包括那些在NWT期间ICP升高的患者，都具有安全性和耐受性。目前，患有持续性颅内高压、持续性癫痫发作、明显高热或接受巴比妥类药治疗的患者有绝对的NWT禁忌。患者可能无法耐受NWT并需要仔细进行风险分级的其他指标包括：血流动力学不稳定，近期心肌缺血，颅内顺应性降低的患者，持续使用咪达唑仑镇静，或用于控制躁动、管控、呼吸窘迫、癫痫发作活动的持续镇静，或作为控制ICP的主要治疗手段。无法耐受NWT的进一步预测因素可能包括：首次成像时>5mm厚的硬膜下血肿或初始GCS评分 <5(93)，或在寒战、心律失常或全身假阳性稀释时出现(92)。对于在检查期间出现不稳定ICP或CPP反应的个体患者，必须逐个处理，并对其进行适当的风险-效益评估，同时使用多模式检测进行更仔细的评估。

神经功能检查具有可靠性、成本低和稳定性的特点，它可以检测到通过多模式检测无法检测到的细微缺陷。在ICP升高或检测稳定的情况下，多模式检测有助于确保脑代谢和灌注/氧合是足够的。这种检测对于NWT禁忌症患者可能是至关重要。它有助于个体化治疗，并在损伤结束前检测出呼吸窘迫导致的代谢异常。在一项随机对照试验中，ICP引导的治疗并没有比单独的临床检查和神经影像学检查有更好的结果(27)。总的来说，多模式神经功能检测应该被视为NWT的一种补充，反之亦然(41)。目前还需要更多的调查来梳理NWT的绝对临床效用，特别是患者预后和管理指导(73)。表2列出了当前NWT的优缺点。

是否存在执行NWTs的最佳频率?

与NWT有关的另一个重点问题是它们的最佳使用频率。不幸的是，研究这个问题的研究很少，也没有制定明确的指导方针。此外，由于在现有的TBI护理指南中并没有推荐NWTs (20)，它们的使用和频率有很大的差异。然而，由于这些指南依赖于绝对阈值(103)，它们受到了严格的审查。最近的SIBICC推荐使用镇静中断(NWT)，以保证正在进行ICP检测的严重TBI患者能得出准确神经功能检测，但没有提及使用频率(79)。有一份研究显示，北欧国家超过50%的NCCU中心不使用NWTs(104)，这可能部分归因于镇静剂使用的差异。在那些使用NWTs的中心中，大多数每天使用，有时每天检测两次(7,72)，一个中心平均每天使用NWTs的次数在4-6次之间(7)。

这表明NWT的使用和频率存在巨大的差异性，因此需要建立更多的数据和指南来指导临床实践。事实上，只有一个来自欧洲重症监护医学协会(ESICM)神经重症监护科(NIC)的官方推荐 (14)。他们召集了一个专家小组，建议每天短暂中断镇静，以促进准确的神经功能检测(NWT)和改善预后，并给出了中度的证据和强有力的推荐。此外，他们还指出，脑损伤患者、ICU患者和一般情况下所有危重患者在首次入住ICU时都要进行每天至少检查一次的神经功能检查，以提供合适的证据和最佳实践推荐。他们还注意到DIS和NWTs的明确禁忌症，如前所述，不推荐在已经存在颅内高压的患者中使用，并认为这是中度证据和强烈推荐(14)。最后，在总结中，他们指出，尽管技术进步，神经功能检测仍然是准确评估和评估神经功能预后的基础，并指出GCS评分和瞳孔对光反射具有强大的预后价值。因此，对于NWTs最佳使用频率的唯一具体建议是至少每天一次。以后将需要利用不同的NWT频率进行随机对照试验，以了解最佳频率是多少，不同的患者群体是否对此有影响，以及损伤类型对此有什么影响。因此，需要进行更多的研究，才能对NWT的频率提出具体的建议，并制定指导方针。

镇静剂的选择

另一个需要考虑的问题是镇静剂的选择。ICU和NCCU中使用了多种镇静剂，包括丙泊酚、苯二氮卓类、右美托咪定、阿片类药物和巴比妥类。icu和NCCUs中最常用的药物是丙泊酚和咪达唑仑(7)，这些药物可与阿片类药物联合使用以增加镇痛效果。最近，右美托咪定开始越来越多地被使用，它代表了另一种有吸引力的镇静选择。它们各有自己的风险和益处。

丙泊酚

丙泊酚因其神经保护作用等多种因素而在ICU和NCCU中广泛使用。在目前的TBI护理指南中，它被推荐用于ICP控制(20)，并且它可以抑制脑代谢氧需求(96)。它具有快速起效和快速血浆清除特点，这有助于可靠的意识恢复，即使在长期给药后也能促进可靠的意识恢复，从而保持可持续评估的NWT。高剂量可诱导发作抑制，这可以有效治疗持续性癫痫发作(96)。它可以减轻氧化应激，尤其有助于对抗颅脑损伤中自由基的产生(105)。一项对TBI患者进行的医学研究发现，在72小时内，丙泊酚和咪达唑仑在LPR、谷氨酸、甘油或葡萄糖的测量上没有显著差异(106)。该研究中使用的剂量可能不够，而且这是一项短期、小规模的研究，因此需要更多的研究来确定丙泊酚是否可以通过减轻氧化应激来改善预后。两项回顾性研究显示，丙泊酚镇静可降低TBI(107)和出血性卒中(108)患者的死亡率。它也有风险，包括抑制心肌收缩力、MAP降低、胰酶升高和胰腺炎，以及丙泊酚输注综合征(PRIS)的发展(105)。虽然ICP降低会导致CPP的升高，但偶尔也会出现MAP下降伴随CPP下降，这就需要合适的液体复苏和血管升压药物的使用。PRIS是丙泊酚输注的一种罕见但极其危险的副作用。它可以导致多器官衰竭，当怀疑时需要立即停止丙泊酚输注。早期预警信号包括不明原因的乳酸性酸中毒、对肌力药物需求增加、血脂过高和brugada样心电图改变（胸导联V1-3 ST段抬高）(109)。丙泊酚输注综合征（PRIS）的危险因素包括丙泊酚的大量堆积、年龄小、先天线粒体损伤、碳水化合物摄入量低、脂肪摄入量高(由于脂质配方，丙泊酚本身具有脂肪摄入量)、危重疾病和儿茶酚胺输注(109)。重要的是，PRIS被认为在TBI患者中更常见，这主要是由于用于颅内压控制的剂量更大(105)。因此，持续输注丙泊酚的速率不应超过4mg/kg/h，持续时间不应超过48 h (105)。因此，丙泊酚是一种理想的新型抗癫痫药物，被广泛推荐和使用。尽管罕见，但PRIS风险可能会限制其在脑损伤患者中的长期使用。

咪达唑仑

咪达唑仑起效快，恢复快。它能降低脑氧需求，尽管程度低于丙泊酚，而且对ICP水平只有轻微影响(96)。尽管其半衰期较短，但当连续输注时，其半衰期会增加，这是由于高脂溶性和相关的组织堆积，以及可能有害的活性代谢产物的存在(7,96)。一直以来，咪达唑仑的使用与ICU中较高的死亡率相关(110)。它的持续使用会导致镇静作用的延长和自然觉醒时间的延长，这将混淆不变的NWT(96, 111)。它还导致显著的呼吸抑制和咳嗽反射的抑制，以及耐受性发展的问题和停药后明显的戒断症状。它的使用也是ICU谵妄的一个危险因素，谵妄本身与更糟糕的预后相关(105)。因此，丙泊酚的使用增加了ICU的住院时间，并且丙泊酚或右美托咪定镇静是改善ICU插管患者临床预后的首选(112)。当需要连续NWT时，不推荐使用咪达唑仑。

右美托咪啶

右美托咪定是一种交感神经阻滞药，具有良好的镇静作用而不伴有呼吸抑制，同时具有抗焦虑和镇痛作用。它起效和消除迅速，不堆积在组织中，半衰期为6min，最终消除半衰期为2-2.5h，是易耐受NWT的理想药物(96,105,113)。它通过降低CBF从而降低颅内压，增加CPP，并降低谵妄的发生率(105)。虽然它常常导致血压的轻微下降，但由于外周平滑肌α-2肾上腺素能受体可能会产生最初的血管收缩作用，这种作用比它的镇静和交感神经阻滞作用发生得更快(114)。一份对所有接受机械通气的患者的研究报告表明，与咪达唑仑和丙泊酚相比，右美托咪定与呼吸机相关事件减少和拔管机会增加有关(115)。然而，由于患者群不包括严格意义上的脑损伤，必须注意将这些发现推广到NCCU。包含8项研究的meta分析得出结论，右美托咪定在NCCU中是一种安全有效的药物(116)。在TBI鼠模型中，右美托咪啶显示出显著的神经保护作用(117)，尽管需要人体研究来证实这些发现。鉴于其已知的抑制交感神经兴奋性的作用(118)，它可以减少TBI中促进损伤的儿茶酚胺能影响(119)，并且已经显示在给药后可以降低血浆皮质醇(120)。这可能使这种镇静剂的选择在NWT特别有用，以减少肾上腺素(E)和去甲肾上腺素（NE）的变化。在一份包含198名严重TBI患者的报告中，与丙泊酚或右美托咪啶加丙泊酚相比，右美托咪啶提高了镇静主观评分系统(RASS)中最高的平均每日时间(121)。此外，在另一份85例严重TBI病患者的报告中，证明了与丙泊酚或咪达唑仑相比，右美托咪定患者能够更好地被唤醒和合作，这表明它可以促进更合适的镇静水平，更好地实现连续NWTs (122)。总的来说，这种药物是一种极具吸引力的选择，可用于长期镇静和促进NWT使用。然而，鉴于其有限的临床数据，一些作者目前不推荐将其用于脑损伤患者的镇静(96)，因此未来还需要更多相关的研究。

镇静剂的结论

大多数指南推荐要求持续使用丙泊酚镇静，允许NWTs更频繁地中断镇静(3,7,73,105)。有一些学者考虑在NWTs期间维持低剂量的镇痛药(73)。因此，关于该主题的几个指南推荐使用丙泊酚来促进向NWT的平稳过渡，同时要注意PRIS的发展，并确保输注速率保持在< 4mg /kg/h，除非团注用于控制ICP。由于缺乏大规模数据，右美托咪定尚未得到强烈的推荐，特别是在NCCU。然而，现有的文献表明右美托咪定可安全有效地用于脑损伤患者，并且其起效快、半衰期短且无残留组织堆积，使得其成为一种非常有吸引力的、促进持续NWTs的选择。它已经在使用NWTs的NCCUs中得到了应用，并建立了该程序的可行性和耐受性(92)。此外，最近的一项回顾性观察研究发现，右美托咪定比丙泊酚更常用来促进频繁的神经功能评估(123)。因此强烈推荐将其作为非插管患者或患有PRIS的患者的首选镇静剂(105)。镇静剂的选择应以个性化为主，并进一步根据舒适度和经验进行选择。

目前不推荐使用咪达唑仑作为镇静药物，因为它妨碍执行可靠的、连续的NWTs的可能 (105) ；与丙泊酚或右美托咪定相比，它与更长的ICU住院时间、机械通气持续时间和谵妄相关(124);与丙泊酚(125-128)和右美托咪定(129,130)相比，它与显著延长的苏醒时间有关。尽管咪达唑仑的使用存在许多缺陷，但它仍然是ICU中最常用的镇静药物之一(3)。因此，在主要使用咪达唑仑的治疗中心，必须认识到，由于药物堆积和残留镇静作用，NWTs可能缺乏一致性，其苏醒时间要长得多。尽管如此，当不使用多模式检测时，NWT成为关于神经功能信息的唯一来源。这在许多低收入国家和地区通过神经学检查和连续CT成像进行评估已经成为现实 (131)。在这些情况下，尽管使用了咪达唑仑，但仍应进行NWT，并明白自然觉醒时间增加了，检查的日常可靠性降低了。

结论

人们普遍认为，NWT被认为是持续评估脑损伤患者的金标准。对于既往有颅内高压、高热、持续性癫痫发作或接受巴比妥类药治疗的患者，存在硬性禁忌症。随着ICP升高，NWT也诱发了显著的全身性应激反应，但尚未有继发性恶化的证据，此外，在关于这一主题的几份报告中，MD和PbtiO2的指标没有显示出任何变化。多模式神经功能检测技术的出现为医生的医疗设备增加了大量与神经功能相关的数据，但尚未证明其明显改善了患者的预后，而且对其改变和指导临床决策的能力存在不确定性。NWT频率是另一个不确定性点；唯一可用的专家建议是至少每天一次。丙泊酚是最广泛推荐的用于促进连续NWTs的镇静剂，但右美托咪定是另一种可行的选择，尤其是对于非插管患者或发生PRIS的患者。目前还需要进行更多的研究来阐明NWT的临床应用，以及其检测神经功能损伤和指导适当管理的治疗，并根据损伤类型和患者群体分层诊治建立关于最佳使用频率的指南。