吸入性肺血管扩张药物综述

研究解读 Merry Christmas

肺动脉高压(PH)是一种严重的疾病，可能是出生伴随的一种特发性疾病，也可能是各种心血管和肺部疾病的一部分。当通过右心导管测量的平均肺动脉压(PAP)大于25 mmHg时，考虑肺动脉高压（PH）。重度急性肺动脉高压可导致右室功能衰竭。右室衰竭和肺动脉高压可降低左心室充盈、左心室舒张压和收缩压，导致心输出量减少和低血压。在肺动脉高压的临床治疗中，优化右心室后负荷和右心室性能是一个重要的生理目标。吸入性肺血管扩张剂(IPV)可降低肺血管阻力(PVR)，改善右心室功能，且全身影响最小。它包括吸入型一氧化氮(iNO)、雾化前列环素或类似物，包括环前列烯醇、伊洛前列腺素、曲前列环素和其他血管扩张剂。除肺血管扩张作用外，IPV还可用于改善氧合、减少炎症和保护细胞。然而，关于这些药物的安全性和有效性，支持吸入性给药的证据有限，存在争议。本文总结了IPV的临床应用和最新证据。

我们检索了PubMed、Google Scholar、EMBASE和Web of Science四个数据库，检索了截至2020年5月的相关论文。检索词“肺动脉高压”、“肺血管扩张剂”、“一氧化氮”、“前列环素”、“依前列烯醇”、“伊洛前列素”、“曲前列环素”、“米力农”、“左西孟旦”。对病例报告、摘要、综述文章和原创研究文章进行综述。

NO(一氧化氮)是一种无色、无味的气体，仅微溶于水。1774年约瑟夫·普里斯特利(Joseph Priestley)首次发现，1987年帕尔默(Palmer)和他的同事意外发现NO可以松弛血管平滑肌。1991年，iNO作为选择性肺血管扩张剂被推荐用于PH模型。1999年，FDA批准iNO用于新生儿(孕周＞34周)合并PH的低氧性呼吸衰竭患者。目前，iNO广泛应用于各种心肺疾病的日常临床实践中。

NO将与氧、其他自由基、各种氨基酸和过渡金属反应，有可能生成二氧化氮(NO2)、过氧亚硝酸盐和高铁血红蛋白。因此，医用级NO气体是在严格控制的条件下产生的，用纯氮气稀释，并保存在无氧环境中。NO通过激活鸟苷酸环化酶，增加环磷酸鸟苷(cGMP)，使平滑肌松弛。NO优先作用于通气良好的肺泡，选择性肺血管扩张导致平均肺动脉压力（PAP）、肺血管阻力（PVR）和右室后负荷降低，改善通气-灌注(V/Q)分布，减少分流，改善氧合。除肺血管扩张作用外，NO还可下调白细胞反应，减少血小板聚集，促进神经传递，增强支气管扩张，并减少缺血和再灌注等干扰引起的炎症反应。

与静脉使用的扩肺血管药物不同，iNO选择性作用于PH患者的肺血管，没有全身扩血管效应和严重的低血压作用。很多临床研究也证实iNO有相对较少的副作用和没有明显的毒性。因此，iNO广泛应用于新生儿、儿科和成人不同心肺疾病。根据临床目标的不同，iNO应用范围为1 – 80ppm。iNO的局限性包括成本高、剂量反应平稳、停药后肺动脉压有明显反弹的风险，以及需要复杂的监测技术。iNO的临床应用还需要更多的证据，也需要进一步的转化研究。

PPHN是因为出生时无法转变成肺血管所致。它会导致PH并合并严重的低氧血症，最终导致循环衰竭，最终危及生命。PPHN仍然是一个主要问题，每1,000名活产婴儿中就有1 – 2例发生PPHN。是新生儿入重症监护住院的常见原因，死亡率高达10 – 20%。降低肺血管阻力（PVR）需要确保充足氧供，避免体温过低，预防患者躁动和酸中毒。如果全身血流动力学进一步恶化则需考虑使用iNO。

一些研究和病例显示iNO可以改善动脉氧合和新生儿全身血流动力学，减少了ECMO的需要，并且可能减少了低氧血症反弹和有毒副产物的产生。然而，iNO使用剂量是一个更复杂的问题。在许多中心，iNO起始剂量为20ppm，较容易撤离。如果新生儿使用iNO，需要考虑最小化剂量和监测高铁血红蛋白血症。

BPD现在被定义为肺生长受阻，肺泡化减少和血管畸形。肺发育明显受损可能会影响肺功能，并与长时间住院有关。早期研究报道iNO在动物模型中促进血管生成和肺泡形成。然而，在呼吸衰竭的早产儿中进行的临床试验显示，早期常规使用iNO并不能改善BPD的生存率，后期使用iNO预防BPD的效果可能很小。并且一些之前的研究不支持使用iNO来预防需呼吸支持的早产患儿BPD的发生。

然而，一项meta分析认为，应考虑iNO的种族人群效应，可能与肺发育、药物代谢和免疫反应等方面的遗传变异相关。未来还需要更多的研究探索能否将iNO的超说明书应用作为一种挽救治疗。

术中体外循环（CPB）可能导致患者术后肺内皮细胞功能障碍，并可能导致术后PH升高。先心病术后常规使用iNO可以直接降低肺血管阻力、减少肺动脉高压风险、缩短围手术期病程并且无毒副作用。然而在一些临床预后包括长期死亡率和神经发育预后方面并无不同。需要更多的研究验证iNO的作用。

PH常常增加心脏手术患者管理、护理的难度，增加发病率和死亡率。这些患者经常使用选择性肺血管扩张剂来预防或逆转右室衰竭和心源性休克。iNO已被证明在不发生全身动脉低血压的情况下有效降低PAP，在体外循环期间提供心脏保护作用，在良好通气的肺泡区域通过血管扩张改善氧合，并且不良反应发生率低。此外，有报道显示iNO通过降低急性肾损伤的发生率而起到保护肾脏的作用。然而，iNO的临床结果几乎没有益处；需要更多大型随机试验来评估其对主要临床结果的影响及其成本效益。iNO还被用于治疗胸外科手术中出现的PH和低氧血症，如术中单肺通气、肺切除术后肺水肿和肺移植。

安放左心辅助装置后发生右心衰会提高围术期的发病率和死亡率。已有的治疗方法包括优化容量状态、静脉注射强心药、扩血管药物和右室辅助装置(RVAD)等。当血管阻力大于3wood unit，或者跨肺压梯度大于12mmHg可以考虑启动iNO治疗，以降低肺血管阻力，增加右室射血量，保证左室充盈，提高左室辅助装置效应。但是iNO的使用也没有明显降低RVAD的使用或者改善机械通气时间。

ECMO（体外膜氧合）用于重症心肺疾病的挽救治疗。在常规的临床实践中，患者经常在ECMO治疗PH期间接受iNO治疗。ECMO回路中吸入iNO是安全的，可以潜在地减少缺血再灌注损伤，甚至可以减少终末器官功能障碍时对机械支持的需要。一项大型观察性研究评估了ECMO期间患者使用iNO的益处，显示它与生存益处无关。

突发性心跳骤停是最常见的死亡原因。不良预后主要与CA后综合征有关，包括过度炎症反应后大脑和心肌功能障碍。iNO可以改善动物模型和患者CA术后的预后。在成年雄性小鼠中，CA后iNO可减少脑内水弥散、减少caspase-3激活、减少细胞因子诱导、升高血清硝酸盐/亚硝酸盐水平，对预后有保护作用。在大鼠CA 10分钟后，40ppm的iNO改善了7天的神经预后和存活率，20ppm的iNO与轻度低温治疗结果类似。心肺复苏期间的iNO和经皮LVAD可以改善猪的经肺血流量和临床神经预后。但仍然缺乏人体试验。

IRI是一系列复杂的过程，涉及细胞内损伤和炎症反应，可导致重要器官损伤甚至衰竭。1998年首次在猫肠系膜的远端微血管床中证明iNO对IRI起作用。在结扎左前降支60分钟后再灌注的小鼠模型中，iNO、iNO+H2或iNO与磷酸二酯酶5(PDE5)特异性抑制剂他达拉非在缩小心肌梗死范围、减少再灌注后的损害和改善左心室功能方面具有更好的疗效。大鼠开胸后夹闭造成左肺缺血，iNO在再灌流4h时起保护作用，逆转缺血后肺低灌流，减少肺中性粒细胞。在选择性栓塞右下叶肺动脉血栓的犬模型中，iNO改善PaO2/FiO2，降低平均PAP和PVR。对于肾脏IRI，iNO和皮质类固醇在交替阻断猪肾上主动脉90min之前30分钟开始，改善了血流动力学参数，改善了氧合，减少了全身炎症反应，保护了肾脏。这些动物模型声称iNO可能保护心脏和其他器官的IRI。以上还需要更多的人体研究。

在肺移植的围术期护理中，48%的患者倾向于使用iNO以改善缺血再灌注损伤，改善围手术期肺功能，减少对通气支持的需求，提高存活率。在动物模型中，iNO可降低PVR，减少细胞凋亡，减少中性粒细胞外溢和毛细血管渗漏，增加肺顺应性，并改善氧合作用。但在肺移植患者中尚有争议。iNO也是术后治疗方案中有用的辅助药物，它选择性地减少PVR，增加RV输出，降低RV功能障碍的风险，并改善合并PH的心脏移植患者的存活率。在肝移植患者中，iNO被认为是安全的，减少了肝损伤，改善了同种异体移植的功能。此外，iNO可能是治疗肝移植后严重低氧血症、PH和持续性肝肺综合征的一种挽救疗法。仍需要进一步的研究iNO在移植患者中的效果、剂量和使用时机。

急性呼吸窘迫综合征(ARDS)是一种临床综合征，其特征是非心源性肺水肿引起的顽固性低氧血症，并伴有双侧胸片渗出。iNO的主要作用是通过改善V/Q来改善氧合，这与选择性扩张通气肺区血管的结果相符。iNO浓度可在100ppb至2000ppb的范围内，呼气末正压和PVR基线水平决定了动脉氧合和肺血管效应的改善程度。建议当P/F值小于100或者氧合指数（OI）大于25时使用iNO。但目前证据还不足以支持iNO在儿童和成人中应用于急性呼吸窘迫综合征(ARDS)。它可以改善氧合，但并不能降低死亡率，甚至可能会增加肾功能损害。在ARDS最近的指南中，iNO作为专家意见被推荐。值得注意的是，iNO正在被研究作为COVID-19引起的ARDS介入性抢救疗法。

PH是重度COPD的常见并发症，严重影响预后。V/Q失调导致晚期患者出现低氧血症，可能是由于血管扩张所致。一些研究显示iNO似乎不能改善严重COPD或COPD急性加重期患者的右室功能或动脉氧合。然而在其他研究中，iNO被认为可以防止运动引起的PaO2下降，使患者感觉更好，对长期吸氧的重度COPD患者安全有效。

在SCD患者中，小血管闭塞带来严重疼痛，称为血管闭塞危象(VOC)，会损害重要器官。一些患者发生急性冠脉综合征(ACS)，这是SCD的主要死亡原因。iNO对ACS患者的病理生理和治疗有积极作用。但研究显示，在患有VOC或轻至中度ACS的SCD患者中，与安慰剂相比，iNO没有明显改善治愈时间，也没有明显降低治疗失败率。需要大规模的长期试验来为SCD患者提供更多的iNO证据。

iNO在临床上的广泛应用促使人们寻找其他更具成本效益的替代品。雾化的全身血管扩张剂比iNO便宜，并有望将其全身效应降至最低。文献表明，对于PH患者，雾化吸入前列环素或类似物，包括依前列醇、伊洛前列素、曲普替尼和其他如米力农和左西孟丹，可能对PH患者作用与iNO相似。

前列环素属于二十烷基类脂质分子的前列腺素，是一种天然产生的前列腺素，主要由血管内膜内皮细胞产生，具有抗血小板聚集、强大的血管扩张剂和细胞保护作用。吸入型前列环素或类似物可作为PH患者的替代治疗选择。

人工合成的前列环素类似物，静脉制剂被FDA批准用于PH患者的治疗，副作用包括造成全身低血压和增加肺内分流。之前研究显示吸入依前列醇(IEPO)对心肺疾病患者的疗效与iNO相似。通过改善V/Q匹配，在降低肺压力和增加氧合方面是有效的，并且副作用最小。在机械通气患者中，雾化器放置在呼吸机加湿器的进气端或出气端会产生最大的平均环前列环素沉积量。对于无创呼吸支持，Li等人证实了使用高流量(HFNC)吸入依前列醇改善氧合的可行性，并且当适当滴定气体流量时，改善作用更为显著。iEPO在改善临床结果(如生存率和脱机天数)方面的意义仍不清楚。需要更多的研究来确定其作用。

它与依前列醇有类似的药理作用。雾化吸入伊洛前列素被认为是替代iNO治疗PH患者的疗法。“AIR”试验表明，单用雾化吸入伊洛前列素显著改善了患者的NYHA分级、生活质量以及改善PH患者(159例)的呼吸困难。“STEP”试验表明，雾化吸入伊洛前列素联合口服波生坦治疗可能是一种安全有效的治疗方法。这些研究改善的预后，如血流动力学、运动耐量和生活质量，提高了包括儿童在内的PH患者使用雾化伊洛前列素疗法的地位。此外，吸入伊洛前列素可改善右室功能，部分逆转右室纤维化。雾化伊洛前列素小于三个月是一种安全和耐受性良好的PH疗法，如果更长期使用，应该与其他药物联合使用。与iNO相比，雾化伊洛前列素在治疗围手术期PH方面也有良好的疗效和安全性。最近有报道称，雾化吸入伊洛前列素可以改善胸部手术中的氧合、呼吸力学和心功能。关于雾化吸入伊洛前列素的不良反应的数据有限。有报道头晕、腹泻、支气管痉挛和喘息的相关病例。

 是合成的前列环素类似物。用于减轻NYHA II-IV级PH患者与运动耐受相关的症状。该药物包含静脉注射、皮下注射、吸入和口服四种制剂形式。在临床试验中，对服用波生坦或西地那非后仍有症状的患者，吸入曲前列素是一种安全、耐受良好、有效的治疗方法，可改善有症状患者的运动能力、功能分级、肺血流动力学、生活质量和临床状况。长期吸入曲前列环素对治疗24个月的PH患者持续有益。并且，对于PH患者而言，从静脉或皮下注射制剂改为吸入制剂更为安全且易于接受。由于其半衰期短(20 – 30min)和快速清除率(30min – 1小时)，必须每天吸入曲前列环素6 – 9次。最常见的不良反应包括咳嗽、头痛、恶心、咽部疼痛、胸痛和呕吐。

一种磷酸二酯酶三种抑制剂，能增加心脏的收缩能力，降低PVR。它通常用于治疗PH，并经常与其他药物联合使用，如西地那非。据报道，心脏外科PH患者吸入米力农具有保护作用，包括减少CPB相关炎症，预防肺内皮细胞功能障碍，促进CPB脱机。此外，在CPB开始前和关闭胸腔时常规使用米力农和伊洛前列素可减少围术期iNO的使用。使用振动筛孔雾化器雾化米力农的沉积量几乎是喷射雾化器的3倍。此外，植入LVAD后吸入米力农被证明是耐受性好、可改善血流动力学和药代谢动力学的，而且成本更低。

是一种新型钙增敏剂，具有正性肌力和血管扩张特性。吸入性左西孟旦治疗PH的优势迄今缺乏足够的证据。一项随机双盲研究表示吸入左西孟旦在降低PAP方面与米力农一样有效，而且作用持续时间更长。后续还需要大型随机临床试验来支持吸入性左西孟旦治疗PH。

总结Merry Christmas

肺动脉高压是一种危及生命的疾病，通常使用iNO等肺血管扩张药物治疗，较少使用依前列醇、伊洛前列素、曲前列环素和其他药物，如米力农和左西孟旦。吸入性肺血管扩张（IPV）药物的选择主要取决于医院的规章制度、医生的经验和偏好以及患者经济。在日常临床实践中，超说明书使用IPV还是很常见的。然而，目前对于肺血管扩张药物对于临床预后的研究还比较有限且说服力不足。需要更多的研究探究使用IPV的纳入标准、长期结果以及包括时机、剂量和使用时间在内的管理策略。

下图总结了常见肺血管扩张药物种类、优势、局限性及目前的临床应用。