机械通气重症患者早期使用右美托咪定镇静及治疗效果的异质性：SPICEIII随机对照试验

摘要

目的：

1.量化早期右美托咪定镇静与常规镇静的潜在差异。

2.根据年龄和其他已确定的集群确定90天死亡率较低或较高的患者。

方法：

这是一项比较早期右美托咪定镇静与常规镇静的多国随机对照研究。研究纳入3904例预计接受有创机械通气24小时以上的危重成人患者，并进行贝叶斯分析。

结果：

1.使用贝叶斯分层模型根据年龄和分组(基于12个基线特征)评估治疗效果的异质性。

2. 与常规镇静相比，右美托咪定在65岁以上患者的90天死亡率较低，在各种疾病严重程度类别中死亡率降低的概率为97.7%。

3. 在≤65岁患者中，有98.5%的概率死亡率会增加。

4. 文章确定了两个聚类：集群1(976例患者)以手术为主，集群2(2346例患者)以非手术为主。在大的年龄类别中，集群1右美托咪定镇静获益的概率更大，为86.4%，手术患者的右美托咪定早期镇静获益大于非手术患者。

结论：

1. 在重症机械通气患者中，早期用右美托咪定镇静可降低老年患者的90天死亡率，无论患者是否手术。

2.相反，在非手术的年轻患者中观察到90天死亡率增加的可能性很高。

3.需要进一步的研究来证实这些发现。

背景

临床实践指南推荐了右美托咪定，用于危重机械通气患者的镇静，而非苯二氮卓类药物。

重症监护评估镇静实践(SPICE) III试验是目前该领域最大的研究，比较了机械通气危重患者早期使用右美托咪定作为主要镇静剂与常规镇静的差异。虽然该试验没有报告死亡率的总体差异，但根据年龄预先指定的亚组分析，（按63.7岁的中位数进行二次分类）观察到右美托咪定对死亡率的影响存在差异，低于该年龄中位数的死亡率较高，高于该年龄中位数死亡率较低。

因此，尽管SPICE III试验样本量大，纳入标准广泛，但仍不能排除治疗效果对死亡率的异质性。右美托咪定治疗后的死亡率也可能适用于年龄以外具有不同基线特征的其他组。因此，我们对SPICE III试验人群进行了二次贝叶斯分析，以量化与常规镇静相比，右美托咪定早期镇静的治疗效果。我们的目的是根据年龄类别和根据临床相关基线特征的其他特定临床亚组，确定90天死亡率较低或较高的患者。

方法

研究设计、人群和干预：

这是SPICE III试验的二次分析。SPICE III研究设计和方案先前已发表。该研究是在澳大利亚、爱尔兰、意大利、马来西亚、新西兰、沙特阿拉伯、瑞士的74个重症监护室（ICU）进行的一项开放标签、多国家、随机临床试验。2013年11月至2018年2月，SPICE III试验招募了预计机械通气超过24小时且需要持续镇静的患者。

符合条件的患者被随机分配至右美托咪定组或常规镇静组。右美托咪定组开始输注剂量为1μg/kg/h，无负荷剂量并滴定至起效。

聚类过程：

对于聚类分析，基于临床相关性，根据临床判断先验选择了以下变量：（1）急性生理学和慢性健康评估（APACHE）II评分，不含年龄。（2）基线动脉氧分压除以吸入氧浓度百分比（PaO2/FiO2比值）。（3）入院诊断（在相互排斥的类别中定义为败血症、呼吸道、胃肠道、心血管、创伤、神经或其他）。（4）入院类型（定义为非手术、择期手术或急诊手术）。（5） ICU入院来源（定义为急诊科、病房、从其他服务机构或手术室转移）。（6）性别（男性或女性）。（7）阿片类药物的基线使用情况（吗啡或芬太尼，是/否）。（8）异丙酚的基线使用情况（是/否）。（9）咪唑安定的基线使用情况（是/否）。（10）氯胺酮的基线使用情况（是/否），以及（11）右美的基线使用情况。排除缺乏基线镇静剂和PaO2/FiO2中位数的敏感性分析显示出一致的聚类。

由于年龄是APACHEII评分的一个重要组成部分，为了创建一个独立于年龄的患者严重程度标记，从APACHEⅡ评分中删除了年龄。采用混合大数据K-means (kamila)方法检测聚类。通过1000次交叉验证检验聚类预测强度，确定最佳聚类数量。

结局

研究的主要结果是90天的全因死亡率。

其他次要结果是随机分组后第28天无昏迷或谵妄的存活天数和无呼吸机天数。我们纳入的次要结果显示，右美托咪定镇静和常规镇静在治疗的主要目的分析中存在差异。

结果

在SPICE III试验中，共随机纳入了3918名患者，其中3904名(99.6%)患者的主要结局已知。在这一人群中，1825人（46.7%）年龄超过65岁。与年轻患者相比，老年患者的APACHE II评分（去除年龄成分后）和PaO2/FiO2比值较低。此外，更高比例的老年患者被诊断患有心血管疾病或来自普通病房，较少的患者被诊断为创伤或来自急诊科。详细的基线特征如表1所示。

聚类分析

从具有完整数据集的患者3322/3904（85.1%）中识别出两个不同的聚类，一个是976（29.4%）患者（集群1），另一个是2346（70.6%）患者（集群2）。预测强度和Gower距离图证实了最佳聚类数为两个。尽管集群1中的患者主要因心血管或胃肠疾病入院行手术，但集群2中的患者则主要因非手术原因入院，以及因败血症或呼吸系统疾病从急诊室入院（表1）。第2组患者的APACHE II评分中值较高，PaO2/FiO2比值较低，但与第1组相比，使用异丙酚镇静的频率较低。各组中分配给右美托咪定或常规镇静的患者数量相似。

右美托咪定对死亡率影响的年龄相关性异质性

老年患者的总体90天死亡率较高，700/1825（38.4%）比年轻患者的435/2079（20.9%）。然而，与年轻患者相比，分配给右美托咪定组导致老年患者（更有益）死亡率OR较低的概率为99.8%（表2）。年龄与使用右美托咪定之间存在相互作用，随着年龄的增加，使用右美托咪定死亡率降低的概率为99.3%。

与65岁以上患者的常规镇静相比，右美托咪定的使用导致了较低的死亡率（OR 0.83[95%CrI 0.68–1]），受益概率为97.7%，死亡率受益率为81.7%。另一方面，右美托咪定导致65岁以下患者的死亡率更高（OR1.26[95%CrI1.02–1.56），98.5%的有害概率和89.9%的死亡率增加10%以上。使用不同的优先顺序并没有实质性改变这些发现。