脓毒性休克血流动力学临床表型

综述目的

最近的研究没有显示脓毒症治疗统一策略的显著益处，提示在脓毒性休克中，血液动力学管理必须根据不同的表型进行个别调整。本文将根据此目的讨论血流动力学管理可用的不同方法。

最近的发现

液体管理是复苏的基石，但是积极的液体平衡与更高的死亡率和右心室衰竭有关。因为脓毒症患者可能表现为高动力状态、左心室（收缩和舒张）和/或右心室功能障碍，所以心肌评估是必须的，后者与较高的死亡率有关。基于超声心动图和临床参数识别血流动力学聚类的统计方法可能被整合到日常实践中以发展精准医学。这些方法也可以预测脓毒性休克的进展。

摘要

不同的血流动力学表型可以发生在脓毒症的任何阶段，并且相互关联。临床医生必须定期评估脓毒症休克患者血液动力学表型的动态变化。基于机器学习的统计方法需要通过前瞻性研究加以验证。

关键点

@在脓毒性休克中可能出现不同并彼此相关的血流动力学表型。

@临床，生物学和血流动力学参数的组合是更好地确定这些簇的最佳方法。

@从这个角度来看，超声心动图可以提供准确的信息。

@基于机器学习的统计方法需要在床边进行验证。

导言

脓毒症是由于宿主对感染的反应失调而导致的危及生命的器官功能障碍，脓毒症休克是循环和细胞代谢异常的最关键阶段。2017年，全球共记录了4890万例脓毒症事件，导致1100万人死亡。虽然从1990年到2017年，死亡率下降了53%，但脓毒症仍然是公共卫生的最大负担之一。

感染引发复杂的宿主反应，包括抗炎和促炎反应、内皮功能障碍、血管舒张和毛细血管通透性增加，最终导致器官衰竭和死亡。因此，除了紧急抗菌治疗外，还需要适当的初步复苏。2004年，根据Rivers等人的一项研究，在第一次拯救脓毒症运动中提出了早期目标导向疗法，但进一步的研究未能显示该策略的显著益处。虽然有几个亚组的患者可以从不同的治疗调整中获益，但是这种策略在所有脓毒症患者中结论都是相似的。因此，如何鉴别脓毒性休克的不同血流动力学表型以适应个体化治疗的趋势，成为一个亟待解决的问题。在目前的综述中，我们描述了使用临床工具以及更复杂的统计方法来解释这种不同的血流动力学表型的不同方法。

常规的床旁检测方法

脓毒性休克的主要临床特征是持续的低血压[平均动脉压（MAP）<65mmHg]，尽管最初进行了液体复苏，但仍需要使用升压药，而升压治疗与高乳酸血症有关。血流动力学评估是复苏的关键步骤，因为它可以指导医疗机构最初几个小时的初始治疗。

经典的临床分型方法是基于对血容量、血管麻痹状态和心肌功能障碍[左心室（LV）和右心室（RV）]的评估。在过去，Hess等人报道了一系列不同状态下的血流动力学改变：第一次是在入院后不久，由于低血容量而出现低血流量状态；第二次是第一次液体复苏后，表现为典型的“温休克”，由于血管麻痹而表现为高动力状态和高心输出量；最后状态是心力衰竭和多器官衰竭最终导致死亡；然而，这样的描述受到了一个事实的挑战，即脓毒性休克并不遵循一个线性的自然历史，明确界定表型的需求接踵而至。在感染性休克治疗的第一天，通过超声心动图的血流动力学评估表明，所有表型都可能单独出现或合并出现。

血管麻痹和低血容量

脓毒性休克时，全身血管扩张和血管通透性增加导致应激容量减少，从而导致低血容量状态（绝对和相对）。因此，初始复苏的主要组成部分之一是液体管理，以恢复血管内容量，增加心输出量和减轻器官功能障碍。然而，积极的液体管理可能会导致过度毛细血管泄漏和肺水肿，积极的液体复苏也可能促进RV衰竭。输注血管加压素是另一种恢复压力容量的方法，用来增加全身静脉压力恢复并最终纠正相对低血容量。现在比较明确的是液体过负荷与危重病人死亡率增加有关。临床医生必须不断评估液体反应性，以避免这种问题出现。

评估血容量和液体反应性是临床实践中最困难的任务之一，本期杂志的另一篇文章对此进行了讨论。一般来说超声心动图可能有很大帮助，原因在于有创静态参数不能准确预测液体的需求和反应。在所有超声心动图参数中，机械通气患者上腔静脉（SVC）的呼吸变异率是最准确的参数，如灰色区域图示（图1）。下腔静脉的呼气末直径（IVC）仅在30％的病例中可用于确定反应（小IVC）或不存在反应（扩张IVC）[14]（图1）；然而，液体反应性远未在日常实践中得到系统的评估。2015年的FENICE研究显示，只有36%的患者使用静态前负荷指标进行评估，22%的患者使用动态前负荷反应性指标进行评估。超过40%的人根本没有接受评估。

左右心室评估

自从1980年代以来就已经描述了高动力状态（也称为“热休克”），它被定义为脓毒性休克的早期阶段，其特征是外周血管阻力降低（即LV后负荷）和儿茶酚胺生成增加导致LV收缩功能增强。尽管心脏功能看似保持/增强，但由于微循环异常，外周组织仍存在灌注不足。高动力（或高动力）状态的范围包括低血容量低心输出量患者（有利于左心室阻塞和高死亡率）、动脉阻力显著下降的严重脓毒性休克患者，有时也包括复苏良好的患者。因此，高动力状态患者的预后是极不均匀的。

相反，超过一半的脓毒性休克患者在疾病的任何阶段都可能出现左室收缩功能障碍，并伴有低左室射血分数和心输出量。左室收缩功能障碍与死亡率之间的关系是复杂的，多种可能导致内在的心肌抑制的因素正在被确认。Meta分析未能显示LVEF与死亡率之间的关系，提示超声心动图测量必须在患者的综合评价中进行解释，目的是评估心功能和氧需求之间的匹配性。

相比之下，左室舒张功能不全被描述并且认为与不良预后更为一致。Kimchi等人描述了右心室功能障碍，并发现其独立于左心室功能障碍。当定义为右心室部分面积改变（RVFAC<35%）或三尖瓣环收缩期平面偏移（TAPSE<1.6cm）时，感染性休克患者中有多达一半的右心室出现收缩功能障碍，它的短期和长期预后都很差。右心室功能衰竭最近被认为是右心室扩张与中心静脉压（CVP）升高（反映全身充血）有关系（图2）。在282例全部采用机械通气的脓毒性休克患者中应用这一定义，我们发现RV衰竭的发生率约为40%。

超声心动图是评估感染性休克患者的重要工具，对复苏有实际影响。除了对感染性休克患者的日常管理产生临床影响外，超声心动图还允许临床医生对感染性休克患者进行分类，从而进行个体化治疗。

聚类和机器学习：不久的将来？

在过去的几年中，计算机变得越来越强大。由于计算速度和功能也猛增，使得医生和研究人员能够研究更复杂的模型。聚类也称为无监督分类，旨在根据其他数据确定患者的类别（或聚类），而无需事先假设聚类的数量或性质（聚类指将物理或抽象对象的集合分成由类似的对象组成的多个类的过程被称为聚类。由聚类所生成的簇是一组数据对象的集合，这些对象与同一个簇中的对象彼此相似，与其他簇中的对象相异）。最近，这种数学方法已应用于重症监护病房，以增强我们对血流动力学改变的理解，并预测疾病的进展甚至结果。

血流动力学特征和管理

与上面讨论的“经典”方法相比，聚类方法的主要潜在优势是，超声心动图或任何其他血流动力学监测设备记录的血流动力学变量可自动与临床参数和患者特征相结合，以提供更精确的心血管表型，计算机可以更精确地完成一线医生在床边的工作。这使精准医疗成为现实，而不是对每一个病人应用同样的管理。最近一项关于左西孟旦对感染性休克影响的随机对照试验很好地说明了“一刀切”的方法是行不通的（这项实验唯一的入选标准是需要血管活性药超过4小时）。试验结果不出所料，这项研究是阴性的，但作者幸运地没有观察到左西孟旦组的任何有害影响。

我们最近提出了一种收集临床、实验室和超声心动图数据的统计方法，以关注脓毒性休克中的心血管簇（表型）。我们使用了所有常规可用的变量：器官衰竭评估（SOFA）评分、简化急性生理评分II（SAPS II）、收缩压（SAP）、舒张压（DAP）、平均动脉压（MAP）、中心静脉压（CVP）、中心静脉血氧饱和度（ScvO2）、初始液体复苏量、儿茶酚胺用量、血清乳酸和动脉血气。基于主成分的层次聚类依次采用凝聚层次聚类和k-均值聚类来改进划分。对于每个已确定的聚类，确定三个最重要的变量，并通过多元logistic回归的ROC曲线下的面积和灵敏度，特异性以及取决于阈值的阴性和阳性预测值对它们的诊断性能进行了评估。

在360例患者中报告的第一个表型是“复苏良好”的患者，既没有出现LV/RV功能障碍，也没有液体反应性，有16.9%的病例报告了这种情况。17.7%的病例表现为左室收缩功能障碍，超声心动图显示左室收缩功能异常，主动脉速度时间积分（VTI）降低；死亡率增加。第三个表型表现为LV收缩功能正常或超正常的高动力状态，左室收缩功能正常或超正常，主动脉VTI升高，无液体反应性；心率出乎意料地没有明显增加。第四种表型可能与右心室扩张和血压下降的RV衰竭有关。最后，第五个表型反映了一种“低血容量”状态，具有液体反应性（图3，表1）。

这种方法是否能够提供有关ICU期间血流动力学特征演变的关键信息，应在将来予以验证，因为这项初步研究仅以快照的方式评估了表型。

从区分集群到单独预测脓毒性休克的进展

脓毒性休克诊断后复苏的最初几个小时至关重要。在脓毒症患者中，根据不同心血管表型特征指导的初始复苏反应可预测进展为脓毒症休克的风险。Liu等人通过使用机器学习这种智能手段，根据血清乳酸水平、心血管SOFA评分、心率、氧分压、吸入氧分数和格拉斯哥昏迷评分的下降，生成风险评分。每次测量新的患者特征时，风险评分都会更新。通过一定的阈值，定义了三种状态：脓毒症、“休克前”状态和脓毒性休克，这些状态与临床进展密切相关（图4）。使用此风险评分，可以在患者达到Sepsis-3休克定义之前就及早识别患者病情的严重性。

ICU脓毒症和脓毒性休克的预后

Knox等人根据分析临床和实验室数据的神经网络，确定了严重脓毒症和脓毒性休克中四组不同的多器官功能障碍综合征（MODS）：肾功能不全休克、轻度MODS、低氧血症和精神状态改变休克以及肝功能不全。这一分类超出了脓毒性休克的经典定义，因为脓毒性休克与第一组和第三组有关，但不管感染的原因是什么，第四组内观察到的死亡率最高。这些结果后来得到了Seymour等人的证实。

脓毒性休克的亚类：下一步是什么？

建模的下一步需要回答日常问题：我的医疗干预会改变患者的病程吗？这些新的临床和/或实验室数据是否预示了有利或不利的结果？在统计学中，这种方法称为贝叶斯推断，即使用最新信息来更新假设的可能性。动态模型必须被识别和验证，以便在ICU中使用。

如今，仍需要在受控随机研究的帮助下对这些现代工具进行研究和批准，然后才能常规使用这些工具。从鉴定脓毒症表型到预测治疗反应，以及进展为脓毒症休克及其预后，针对脓毒症和脓毒性休克的统计方法可能很快就会迈向完全个性化医学的一步。

结论

不同的血液动力学表型可发生在感染性休克的任何阶段，并相互关联。临床医生必须结合临床、生物学和超声心动图参数定期评估表型的动态变化。基于机器学习的统计方法需要通过前瞻性研究加以验证。