近几十年来的实验和临床研究表明，急性肺损伤(ALI)患者的肺和脑之间存在复杂的相互关系。虽然急性脑损伤是ALI和急性呼吸窘迫综合征(ARDS)患者最常见的不足之一，但由于其复杂性，所观察到的串扰的潜在病理生理机制仍鲜为人知。具体来说，它涉及许多病理生理参数，如低氧血症、肺保护性通气的神经不良事件、低血压、血脑屏障紊乱以及神经炎症，以至于ARDS患者的大脑–尤其是海马体–非常容易发生继发性肺介导的急性脑损伤。保护性呼吸机策略可以减少甚至最大限度地减少全身炎症介质的进一步释放，从而维持脑内平衡。另一方面，小潮气量机械通气可能导致自发性肺损伤、高碳酸血症和随后的脑血管扩张、脑血流量增加和颅内高压。因此，通过描述ARDS相关急性脑损伤的病理生理学机制，我们旨在强调和讨论机械通气对ALI相关急性脑损伤的可能影响。
关键词：急性脑损伤，急性呼吸窘迫综合征，急性肺损伤，脑-肺相互作用，低氧血症，血脑屏障破坏，炎症，机械通气
尽管在急性肺损伤(ALI)和急性呼吸窘迫综合征(ARDS)的治疗方面取得了显著的进展，但ALI仍然是一种相对常见的高度致病性或致死性的疾病。ARDS相关脑功能障碍是危重ARDS患者最常见的并发症之一，也是最常见的器官功能不全之一，通常在出院后持续数月。虽然ARDS相关脑损伤的发病机制仍不完全清楚，但众所周知，肺和脑是一个完整的整体，通过复杂的病理生理途径相互作用。ARDS相关脑损伤的发病机制有多种因素，包括低氧血症、肺保护性通气的神经系统不良反应、低血压、血脑屏障(BBB)破坏和神经传递改变。其发生机制主要有三种，即炎症、低氧血症和机械通气不良反应。认识和理解与ARDS脑病相关的病理生理机制可能会改善临床结果和治疗意义。本综述旨在分析ARDS患者的各种临床中枢神经系统表现。此外，我们试图从机械论的角度描述继发于ALI的神经学表现的病理生理学。更具体地说，我们讨论了与肺-脑相互作用相关的病理生理学问题，并提供了关于炎症、低氧血症和血流动力学在ARDS相关继发性脑损伤发生中的作用的最新综述。最后，还分析了机械通气(MV)对无脑损伤的ARDS患者急性脑损伤发病机制的影响。
传统上，难治性呼吸衰竭在ARDS患者中被认为是一种相对罕见的死亡原因，发生在大约20%的患者中，而研究报告只有16%的ARDS患者发生不可逆转的呼吸功能不全。然而，Ferring等人对129名ARDS患者的经典研究表明，脓毒症，即多器官衰竭(MOF)，是49%的ARDS患者的主要死亡原因，其次是呼吸衰竭(16%)、心功能不全(15%)、严重神经损伤(10%)和其他原因(8%)(图1)。ARDS是一种急性炎症状态，其特征是促炎介质释放到体循环中。最重要的促炎介质是白介素(IL)-6、IL-1β、IL-8和肿瘤坏死因子(TNF)-α，可能导致远处器官和系统的功能障碍。中枢神经系统似乎是最具靶向性的器官和系统之一。事实上，Hoppkins等人的一项研究测试了ARDS可能导致低氧血症并引发脑损伤的假设，发现所有ARDS幸存者(即100%的病例)在出院时都表现出认知和情感障碍。有趣的是，即使在观察到ARDS一年后，几乎80%的患者仍然遭受至少一种神经认知改变(即记忆力、注意力、专注力和/或精神处理速度的损害)。该证据得到了临床和实验研究的进一步支持，表明ARDS患者似乎有更高的风险发展成独立于MV的重症监护病房神志不清。此外，这组患者中的大多数似乎出现了新的认知、功能和身体障碍，对他们的生活质量产生了长期的影响。最近，追踪冠状病毒-2(SARS-CoV-2)爆发对重症患者影响的研究描述了重症SARS-CoV-2患者出现各种神经精神特征，如脑病、躁动、精神错乱、注意力不集中、定向障碍和运动缺乏组织。
图1. 急性呼吸窘迫综合征患者的肺外并发症。
导致精神错乱发生率显著增加的危险因素包括：高龄、既往存在的神经认知障碍、酗酒史、严重的全身性疾病(如脓毒症和呼吸道疾病)、代谢异常、疼痛管理不当、机械通气、手术和药物。与神经认知功能障碍的发展有关的经典药物包括苯二氮卓类药物、类固醇、长效阿片类药物和抗胆碱能药物，强调在老年患者中需要非常谨慎地使用这些药物。此外，镇静和镇痛经常用于控制焦虑和运动不安、疼痛和躁动、避免自主神经残疾、减少大脑新陈代谢和优化MV。此外，建议在日常唤醒测试中使用浅镇静而不是深镇静，并短暂停止镇静，以减少神经认知功能障碍的风险、MV的持续时间和住院时间，因为事实表明，镇静深度可能会引发精神错乱的发展。ICU精神错乱是多因素的，其病理生理包括基础疾病(如脓毒症、创伤等)、神经炎、低氧血症引起的脑低灌流、血脑屏障受损、脑血流中断(CBF)和内皮功能障碍的影响。然而，另一方面，MV对危重患者有额外的影响；MV尽管是挽救生命的，但也存在副作用，可能会加剧肺部和全身炎症，从而导致肺和远处器官损伤。事实上，研究已经表明危重患者通常被送进重症监护室进行机械通气。患者与呼吸机的相互作用和发生急性肺损伤的可能性在很大程度上由呼吸机的神经控制和免疫反应决定，这可能使患者容易发展为短期和长期的神经心理损害，包括精神错乱、睡眠障碍、持续性认知障碍和创伤后应激障碍。虽然机械通气肺和中枢神经系统的相互作用是复杂的，并在病理生理学部分进行了详细的讨论，但实验和临床研究表明存在相互作用的信号。这种相互作用的信号可能是由于生理机制，例如赫-白反射。另一种可能的原因可能是病理过程，如过度的肺泡伸展和过度扩张，这可能导致适应不良反应，并导致观察到的神经认知障碍和心理变化。鉴于ICU精神错乱延长了机械通气患者的住院时间，并最终增加了死亡率，因此应重视预防策略和可能的干预措施，包括早期识别危险因素，及时识别潜在的神经认知症状，避免触发因素，以及多因素患者处理。二十多年前，Slutsky和Tremplay试图探索肺损伤和机械通气在引发全身炎症反应中的作用这一假说，这可能导致全身多个器官衰竭。在1997年发表后，越来越多的证据表明，急性肺损伤和机械通气可能会导致炎症介质释放到全身循环中，创造一个促炎环境，对包括大脑在内的远端器官产生潜在的有害影响。全身性炎症反应对远处器官的有害影响的理论得到了解剖学和功能成分的进一步支持。肺血管系统容纳了骨髓外三分之一的中性粒细胞；当它接收全部心输出量时，有很大的潜力与循环中的中性粒细胞相互作用。此外，由于内皮和上皮通透性增加而导致的肺微血管屏障的破坏，以及由于高水平的促炎细胞因子引起的肺泡损伤，使得炎症介质能够外流到体循环中。此外，急性肺损伤的常见原因，如创伤、感染或手术，不仅影响肺部，而且通过炎症介质的异常产生、过度的内皮功能障碍、血脑屏障(BBB)的改变、神经炎症和神经胶质细胞死亡，进一步引起全身炎症和器官功能障碍。细胞因子如IL-1β和TNF-α是神经生成的中枢介质，提示急性肺损伤和脑功能障碍的发生之间存在潜在的联系。事实上，细胞因子(例如，TNF-a、IL-1a、IL-1b和IL-6)可直接导致神经细胞凋亡，并产生一系列刻板印象的非特异性症状，如注意力不集中、厌食、疲劳、动力减弱、抑郁和厌食症。有趣的是，在分子水平上，参与记忆和学习过程的海马区有高密度的IL-1受体，这可以解释急性肺损伤患者无论缺氧程度如何，海马区损伤的常见情况。ARDS的实验模型发现，与没有ARDS的低氧动物相比，S-100b蛋白水平显著增加，S-100b蛋白水平是脑损伤的血浆标志物。此外，只有患有ARDS的人才会出现海马区损伤。Fries等人的结论是，对于相同程度的低氧血症，与降低吸入氧含量引起的低氧血症相比，急性肺损伤会导致更严重的脑损伤。这一建议与Nguyen等人的研究一致，他们报告说，在严重脓毒症和脓毒性休克患者中，S-100b和神经元特异烯醇化酶(NSE)浓度升高经常与脑损伤有关。对患有ARDS和高颅压的猪的实验研究进一步支持了这一致病机制，在该实验中发现，由于缺氧相关的脑水肿，它们共同导致了海马区的损伤和脑CT密度的降低，这表明先前存在的脑损伤协同加剧。血管血脑屏障是一种重要的神经生物学结构，在血液和大脑之间具有高度调节的界面。它对免疫系统的信号做出反应，并调节血液和大脑各部分的神经免疫通讯。然而，在长期的中枢神经系统炎症和全身炎症反应中，各种可溶性炎症介质可能会影响血脑屏障的完整性和患者随后的神经转归。外周细胞因子升高激活超生理反应，改变血脑屏障，包括增加溶质通透性和淋巴细胞转运，激活内皮细胞，全身和脑血流障碍，以及脑内葡萄糖代谢的改变。实验研究表明，小胶质细胞的激活在血脑屏障改变的发生发展中起重要作用。也有报道称，增强的外周细胞因子可诱导大量的生化反应，激活位于颅内的小胶质细胞，即驻留在脑内的巨噬细胞，产生促炎细胞因子，使单核细胞重新聚集到脑内，最终导致神经细胞凋亡和脑水肿。此外，由于外周细胞因子与血管BBB内皮细胞的结合而激活微血管内皮细胞，改变了黏附和通透性，并导致细胞因子在血和脑室之间的活跃运输。事实上，危重患者脑脊液中细胞因子的升高已被描述为血脑屏障紊乱和神经炎症，这一发现进一步得到了最近对有神经系统症状的SARS-CoV-2患者的研究的支持。因此，先前的临床和实验研究表明，血浆S-100b和NSE水平升高，表明血脑屏障功能障碍、星形胶质细胞和神经元损伤。在急性肺损伤和急性呼吸窘迫综合征患者的复苏中，机械通气往往是一个重要的生命支持工具。然而，机械通气本身可通过诱导促炎细胞因子(如IL-1b、IL-6和TNF-a)的过度释放或改变迷走神经信号而导致神经炎症和神经元死亡，从而导致脑损伤。有趣的是，越来越多的证据表明，即使是很短的机械通气期，也可能显著增加海马区和血浆中IL-1b、IL-6和TNF-a的水平。Sparrow及其同事最近的一项实验研究进一步支持了这一建议，他们报告称，机械通风导致的急性肺损伤会导致机械通气小鼠额叶皮质和海马区可逆性神经元损伤和炎症。重要的是，抑制IL-6信号传递可减少额叶和海马区的细胞凋亡。临床和实验证据表明，呼吸机策略可能激活甚至传播全身炎症反应，导致包括大脑在内的多个器官和系统的功能障碍。在过去的20年里，大量的研究已经证明了一种生物学反应，即由损伤性呼吸机策略诱导的各种促炎介质的释放和局部炎症过程的启动，这可能会导致局部肺损伤。此外，远端器官也会受到影响，因为局部炎症分解，转移到体循环中。事实上，使用大潮气量的机械通气策略可以促进IL-1b、IL-6和TNF-a等介质的释放，这一事实是众所周知的。具体地说，对于肺-脑串扰，有人提出机械通气可能会促进局部脑的激活。例如，Quilez等人的实验研究表明，与保护性机械通气相比，大潮气量MV可以在健康大鼠中引起更多的c-fos脑表达，这是大脑激活的标志，支持医源性神经炎症的增强。尽管肺损伤到达中枢神经系统的机制尚不清楚，但机械转导(即机械感受器将机械刺激转化为生物信号)在这种串扰中的关键作用已被提出。如今，人们也认识到，促炎介质可以通过脑室周围器官到达大脑的关键结构，并激活周围自主神经系统。因此，通过不同的机制和生化途径发生肺-脑相互作用，强调了更好地控制修改的变量的必要性，例如，在维持肺和脑的动态平衡方面，机械通气。大脑是一个高度新陈代谢和氧化的器官，约占基础氧平衡的20%，尽管它的体积很小，约占体重的2%。因此，大脑很容易受到缺氧症的影响。事实上，低氧血症已经被认为是导致组织缺氧和增加包括大脑在内的多器官衰竭的风险的罪魁祸首。然而，尽管许多研究表明低氧血症对严重呼吸功能不全患者的脑功能有不同的致病作用，但仍不清楚低氧血症是否是导致认知功能障碍出现的原因。到目前为止，众所周知，低氧刺激可以通过脑血管扩张来代偿性增加脑血流量，以维持脑氧输送。此外，组织氧合受各种参数的调节，例如溶解氧、血红蛋白浓度、心功能、pH和体温。在一项对机械通气ALI幸存者的临床研究中，Mikkelsen等人发现，平均PaO2为72mmHg与长期认知功能障碍显著相关，而平均PaO2为87mmHg。然而，应该记住，低氧刺激激活外周化学感受器，这反过来可能导致过度换气，随后的低碳酸血症和脑血管收缩，并减少大脑灌注量。脑微出血是一种小而低密度的病变，在对出血敏感的MRI序列上最大可达10毫米。尽管它们与慢性高血压、脑淀粉样血管病变和弥漫性轴索损伤的因果关系已有很好的文献记载，但最近有人指出，它们可能与较难辨认的起源有关，如脓毒症和ARDS。Riech和他的同事在2015年描述了3例ARDS患者的MRI上多发性微出血，主要发生在胼胝体压部，这些发现通常见于高原病变患者，提出了这两种疾病之间共同致病机制的问题。最近，Fanou等人在12名呼吸衰竭患者中也发现了类似的结果，其中11人接受了机械通气支持，3人接受了体外循环。更具体地说，作者描述了出血性微小病变，广泛累及皮质旁白质和胼胝体，但保留了皮质、深部和脑室周围白质、基底节和丘脑。这些发现似乎得到了最近对严重感染SARS-CoV-2患者的研究的证实。事实上，最近的一项荟萃分析显示，这些患者表现出的深度微出血或小叶微出血要少得多，这一发现通常见于高血压血管病和脑淀粉样血管病患者。在这些患者中，描述了一种不同类型的脑出血表现，如弥漫性脑微出血，影响到深层皮质白质结构，包括胼胝体以及脑干和小脑。虽然出血表现是ARDS患者(25%)相对常见的并发症，但其确切的发病机制仍不清楚。一种假说认为，低氧血症和炎症可能导致内皮和血脑屏障功能障碍，此外，还会导致红细胞外渗，导致弥漫性脑微出血–小血管疾病的一种表型–这可能进一步演变为出血性中风。缺血性脑损伤是急性肺损伤患者中常见的另一种损伤类型。其病理生理机制包括激活内皮细胞和全身炎症，从而导致凝血系统的激活和血栓的形成。缺血性中风的风险增加还与急性肺损伤和低氧血症引起的活性氧自由基有关，而严重呼吸衰竭患者的长期低氧血症会导致向大脑的氧气和葡萄糖输送减少。其结果是，线粒体功能障碍和能量依赖离子链上调，导致神经元凋亡、坏死和细胞毒性水肿。这一观察结果具有很高的重要性，尤其是在结构方面，由于其高代谢需求(例如，海马体和灰质结构)对弥漫性脑缺血损伤更敏感，这与Janz等人的研究一致，他们报告说，ARDS患者的缺氧性脑损伤最常见于海马区CA1区的锥体神经元。急性缺氧导致海马区损伤的病理生理机制包括糖酵解、腺苷浓度升高、心肺代偿反应、氧化应激和线粒体断裂。这些机制最终导致突触可塑性降低、神经元坏死和抑制长时程增强。此外，低氧血症已被认为与脑水肿和弥漫性脑萎缩的发展有关，尽管目前仍不清楚其潜在的致病机制是低氧血症还是炎症。最后，研究表明，中枢神经系统内表达的促红细胞生成素在体内和体外均能诱导神经保护作用。EPO和EPO受体在不同的脑区表达，缺氧/缺血损伤主要刺激它们的表达。EPO信号除了直接保护神经元和调节血管生成反应外，在成体神经发生和神经母细胞向体内缺血区迁移中起着关键作用。研究还表明，EPO的表达主要局限于某些细胞类型，主要是星形胶质细胞，但也包括神经元。此外，低氧诱导因子-一种HIF-α和HIF-β亚基的异源二聚体-被发现调节低氧诱导的促红细胞生成素的表达。更详细地说，氧水平是HIF-α亚基表达的有效诱导者，而HIF-β亚基的表达是结构性的，并与转录因子二聚化。有趣的是，一项关键研究检测了HIF-1a和HIF-2a(即三个HIF-a亚基中的两个)在星形胶质细胞产生旁分泌保护信号中的作用，星形胶质细胞的旁分泌保护信号调节了暴露在缺氧-葡萄糖剥夺下的神经元的存活。研究表明，缺氧时HIF-2a是星形胶质细胞EPO表达的主要调节因子，提示星形胶质细胞在缺氧/缺血时起着重要的神经保护作用。如上所述，尽管在危重患者的管理中，机械通气是一种挽救生命的治疗干预措施，但有充分的证据表明，它可以触发或加重肺部和全身炎症。潜在的致病机制包括过度牵拉、复发性肺泡塌陷和在每个呼吸周期中的再扩张。此外，机械刺激到生物刺激的转换似乎参与了呼吸机相关性肺损伤的病理生理学，对肺水平和包括中枢神经系统在内的远处器官和系统都存在有害影响。多种机制，包括神经内分泌、炎症、激素和神经通路，似乎与机械通气相关的脑损伤有关。此外，已有研究表明，神经递质(即多巴胺和乙酰胆碱)的失衡有助于重症ICU患者认知功能障碍的发展。先前的研究表明，机械通气改变迷走神经信号，导致神经炎症和神经元死亡(图2)。事实上，许多研究已经证明，迷走神经介导的海马炎性细胞浓度增加，影响了实验小鼠模型的术后记忆。迷走神经调节在诱导脑炎症反应中的假说似乎得到了进一步的支持，因为在小鼠进行机械通气之前进行双侧迷走神经切断术可以防止脑损伤的发展。此外，几项临床前研究得出结论，与没有机械通风的患者或短期接受机械通气的患者相比，长期机械通气的患者的认知功能恶化。此外，据报道，接受机械通气支持的患者大脑中炎性细胞和促凋亡蛋白浓度增加。此外，功能MRI显示，接受较大潮气量的患者的海马区活动似乎比接受较小潮气量的机械通气者更强，从而导致更大的组织损伤。最后，与小潮气量相比，大潮气量可能导致脾后皮质和丘脑的异常神经元活动，这些脑区的c-Fos浓度较高就是证据。
图2. 炎症在ARDS相关继发性脑损伤发展中的作用。低氧血症和机械通气可引起一系列全身反应，包括炎症介质在体循环中的释放，继而潜在的血脑屏障功能障碍、内皮细胞激活、淋巴细胞转运改变以及脑和全身血流障碍。这些传入信号和循环炎症介质可能导致神经炎症、小胶质细胞激活、神经元死亡和脑水肿，可能导致ARDS相关性脑病的发生。
已有文献表明，小潮气量和呼气末正压(PEEP)的保护性机械通气通过减少肺压力和预防炎症来改善ARDS患者的预后。然而，还应考虑到保护性呼吸机策略可能会导致自我感染的肺损伤、高碳酸血症和随后的脑血管扩张、脑血流量增加和颅内高压。然而，在一项对12名接受保护性机械通气的蛛网膜下腔出血患者进行的小型研究中，对允许性高碳酸血症的危害进行了调查。作者报道，潮气量为5-8ml/kg的机械通气和中等水平的PEEP可使PaCO2水平达到50-60毫米汞柱，而不会对脑内压产生负面影响。此外，临床和实验研究表明，大潮气量的通气会导致更高的海马区激活，并伴随更多的组织损伤和病理神经元活动，这表明了大潮气量通气对大脑的医源性影响。高呼气末正压是ARDS保护性呼吸策略的另一部分，用来防止肺泡塌陷，恢复肺泡，减少肺不张。然而，PEEP也可能增加颅内压(ICP)，减少脑静脉回流和脑脊液流出。其潜在的病理生理机制是复杂的，涉及许多因素，其中包括由于胸腔内压升高和平均动脉压降低而引起的脑血管扩张。另一方面，有人认为，只有当PEEP引起肺泡过度充盈时，PEEP才会增加ICP，尽管当PEEP引起肺泡复张时，对脑血流灌注和ICP没有影响。考虑到机械通气的不利影响(例如，局部和全身炎症反应的释放、经常需要的深镇静以及神经肌肉阻滞和制动)，避免它的替代方案似乎越来越有趣。尽管有争议和相互矛盾的观点，无创呼吸机(NIV)可以被认为是ARDS患者的初始支持。事实上，LUNG SAFE研究表明，15.5%的ARDS患者最初接受了无创机械通气。然而，这些患者被发现比接受有创机械通气的患者有更低的PEEP水平和更高的呼吸量和呼吸频率。此外，NIV的使用与更多的面罩渗漏、患者的耐受性和胃胀有关。此外，NIV失败的概率似乎随着ARDS的严重程度而显著增加，同时这种失败会使结果恶化，这表明插管延迟可能会产生毁灭性的影响。另一方面，似乎在ARDS患者中，使用NIV作为初始方法与半数患者避免插管有关，因此，较低的呼吸机相关性肺炎发生率和相关死亡率。由于来自现有临床研究的相互矛盾的证据，以及缺乏支持或反对在严重影响的ARDS患者中使用NIV的良好记录的建议，它的使用应该仅限于严格选择的患者。需要进一步的高质量研究来明确NIV在ARDS危重患者治疗中的作用。血流动力学不稳定是ARDS患者死亡率增加的主要原因，常与肺心病、MV对右心功能和肺血管力学的有害影响有关，此外还与脓毒症有关。具体地说，机械通气引起肺容量的变化，从而改变血管张力和肺血管阻力。特别是当使用大潮气量时，机械通气可能会通过压迫心脏窝内的心脏而导致类似的心脏压塞现象。此外，经肺压力的变化影响右室后负荷，而胸膜压力的变化影响静脉回流，从而导致血流动力学的损害。由于大脑是一个密集的代谢器官，在正常情况下约占全身耗氧量的20%，脑血流量约为50ml/分钟/100克脑组织，如果平均体动脉压在60至150毫米汞柱之间，脑血流量保持不变，从而确保大脑的自动调节。根据这一推理，可以得出结论，ARDS机械通气患者的血流动力学不稳定损害了中枢神经系统的动态平衡机制，使大脑容易发生继发性损伤。越来越多的证据支持这一假设，即血液动力学改变，导致脑低灌流，在危重病患者神经认知功能障碍的发展中起重要作用。实验和临床研究表明，脑低灌流明显与代谢和能量调节失调、脑毛细血管退化、胆碱能受体丧失、蛋白质合成中断和神经元损伤有关，影响到对上述过程敏感的特定大脑区域，主要是海马体。然而，尤其是在脓毒性休克患者中，微循环改变与大循环改变一起，可能损害神经血管解偶联，扰乱血脑屏障，激活凝血级联，导致进一步的缺血性损害。虽然超出了本综述的范围，但应该强调的是，脑血管的异质性不应被忽视。存在显著的区域、细胞和功能差异，应该考虑到特定的脑血管区域在各种神经过程的病理生理学中有不同的牵连。总之，实验和临床研究强烈表明，急性肺损伤患者的肺和脑之间存在明显而复杂的关联。本文就ALI/ARDS患者急性脑损伤的病理生理机制作一综述。正如我们所发现的那样，ARDS涉及全身炎症级联反应和神经炎症的激活，因此ARDS患者的大脑，特别是海马体变得非常容易受到继发性肺介导的急性脑损伤的影响。保护性呼吸机策略可以减少甚至最大限度地减少全身炎症介质的进一步释放，从而维持脑内平衡。需要进一步改进以提高我们对ARDS相关急性脑损伤的了解，并评估肺相关急性脑损伤的最佳治疗。来源：European Journal of Medical Research (2022) 27:150
https://doi.org/10.1186/s40001-022-00780-2本文荟萃自急重症世界，只做学术交流学习使用，不做为临床指导，本文观点不代表数字日志立场。
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