谵妄运动亚型在重症监护室中的分布：系统综述

重症监护病房( ICU )近1 / 3患者都会发生谵妄这种脑功能障碍。谵妄的临床表现差异较大。Lipowski等率先建议使用躁动型和低活动亚型来描述不同的表现，不久后混合谵妄一词被引入。

躁动型谵妄患者处于激动的精神状态，可能表现出攻击性和躁动的症状，而低活动型谵妄患者处于淡漠的精神状态，可能表现出嗜睡、抑郁和昏迷的症状。在混合型谵妄中，患者在躁动型和躁动型谵妄之间转换。所有的谵妄运动亚型都经历了谵妄的标志性症状，如混乱和注意力不集中。谵妄也可以根据潜在机制分为其他临床表型，如镇静或缺氧相关谵妄。

我们对谵妄的病理生理机制仍知之甚少。神经递质假说认为特定的神经递质与胆碱能通路的相互作用可能决定谵妄的运动亚型。目前尚无针对这一严重疾病的循证药理学治疗。ICU中的谵妄与短期和长期损害的增加有关。其受损程度以及是否与谵妄运动亚型相关仍有待确定。最近，与混合型和躁动型谵妄相比，低活动型谵妄与生存预后最差相关，而另一项研究发现不同运动亚型的持续时间与长期功能结局无关。考虑到3种谵妄运动亚型在病因、表现、治疗反应和结局方面的异质性，推测其本质上代表了不同的疾病类型。

未来治疗策略的关键可能取决于对谵妄运动亚型的分布和当前治疗的了解。因此，在这篇综述中，我们旨在描述成年重症患者中与谵妄运动亚型相关的分布、药物干预和结果。

本研究遵循PRISMA – ScR ( Preferred Reporting Items for Systems Review and Meta-analysis extension for Scoping Reviews ) ，于2017年9月26日在普罗斯佩罗( ID：CRD42017076503 )进行预注册。完整的协议可从相应的作者索取。

文献检索策略是与具有系统评价专业知识的健康科学图书馆员合作设计的，并进行了两次，最后一次搜索于2021年4月在以下数据库进行：Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL), MEDLINE/PubMed, Ovid/EMBASE, Cumulative Index to Nursing & Allied Health Literature (CINAHL), PsycINFO and Google Scholar。我们手工筛选了ClinicalTrials . gov、欧盟临床试验注册中心、FDA试验注册中心、参考清单和系统评价。附加文件显示了详细的搜索字符串(见附加文件1 :搜索字符串)。

谵妄的诊断采用纳入研究(见附录1 :表S2)描述的方法。对于使用多种评估方法/工具(例如,在比较两种或两种以上工具的研究中)的研究，我们对结果进行了如下排序：1 .精神障碍诊断与统计手册( DSMⅢ-Ⅴ)，2 .ICU的混淆评估方法( CAM-ICU)，3 .重症监护谵妄筛查检查表(ICDSC )。谵妄运动亚型的定义也根据纳入研究中描述的方法来确定，无论是基于镇静/躁动评分( (如Richmond躁动和镇静量表( RASS )) )还是患者的临床表现。

6名作者( KC、NA、LMP、SW、MOC、CBM)，两两合作，筛选标题和摘要，提取纳入全文研究的数据。分歧通过协商一致或OM解决。我们使用EndNoteX9、Covidence ( https://www.COVIDence. org )和Microsoft Excel管理记录、数据和删除重复数据的参考文献。提取的数据在附加文件(见附加文件1 :提取数据列表)中列出。对于缺失或不完整的信息，通过邮件联系相应作者。

我们的主要结果是谵妄运动亚型的分布。分布定义为混合谵妄队列中低活动型、躁动型和混合型谵妄的比例。混合型谵妄定义为在ICU住院期间既出现低活动又出现躁动谵妄的任何组合。在评估谵妄运动亚型的分布时，我们没有区分发生率和患病率。合并队列的谵妄发生率和患病率为次要结果。我们将谵妄发生率定义为ICU中新发谵妄，谵妄患病率定义为ICU中所有确诊的谵妄病例。同时我们进行了敏感性分析，比较包括与不包括昏迷患者的研究之间谵妄的发生率和患病率。对于每个谵妄运动亚型，我们报告了以下次要结果：谵妄持续时间、药物干预、医院和ICU住院时间以及ICU和医院死亡率。研究主要报道了非特异性谵妄治疗策略，如遵循PADIS指南。我们无法检索到用于谵妄治疗的特定药物的数据；然而，一些研究报道了谵妄的药理学治疗策略以及ICU期间给予谵妄患者的特异性药物，但无适应证报道。因此，我们报告了谵妄靶向药理学策略方面的药理学干预措施，定义为采用药理学治疗策略干预的谵妄患者数量，以及特定药物的给药，定义为抗精神病药物、α2 -受体激动剂、苯二氮卓类药物和丙泊酚的给药，无适应症限制。我们选择这些药物作为抗精神病药、α 2受体激动剂和苯二氮卓类药物，它们是最常用的谵妄治疗药物。由于该药物常用于镇静谵妄患者，因此加入了异丙酚。在药物干预的分析中，我们排除了RCT。

评价

采用Cochrane Collaboration偏倚风险评估工具，将纳入RCT的系统误差风险评估为偏倚风险高、不清楚或低。对于纳入观察性研究的质量评价，我们采用美国国立卫生研究院( National Institutes of Health，NIH )质量评价工具。

统计分析

由于分析原因，我们参考Luo 和Shi等人的数据分析将中位数和极差或四分位数间距报告的数值转换为平均值和标准差。采用随机效应模型的meta回归分析计算主要和次要结果的合并估计值，并报告相应的95 %置信区间。报道的比例未转化。研究间方差由限制性最大似然估计确定。我们创建了森林图，并使用I2统计量评估研究间异质性和Cochrane ‘ s Q检验来确定异质性的显著性。为了评估排除和纳入昏迷患者的研究中谵妄发生率和患病率的差异，我们进行了敏感性分析。昏迷的定义如研究中所述。为了解决混杂变量和效应修正项，我们进行了预先计划的亚组分析，采用meta回归和分层分析来估计谵妄运动亚型的分布是否依赖于年龄、入住ICU类型、机械通气、疾病严重程度、昏迷患者的纳入/排除或RoB /质量评估( QA )。疾病严重程度分为高或低严重程度(高病情严重程度定义为预测死亡风险≥50 % : APACHEⅡ≥21 , SAPSⅡ≥55 , SAPSⅢ≥70 , SOFA评分≥11)。如果一项研究报告了多个疾病严重程度评分，则该研究的评分与预测最高死亡率的评分相对应。对于亚组分析，我们假设了一个共同的研究间方差分量。所有统计分析均在有meta和metafor包的R Statistical Software ( https：/ / www.r-project.org / ) version 4.0 . 1中进行。

我们最初的文献检索确定了18，602项研究。经过筛选和全文回顾，共纳入131项研究，包括50 232例患者。我们主要排除缺乏谵妄运动亚型分布的数据或无法获得全文研究(图1 )。纳入的研究在研究设计、设置、人群和结果报告方面存在明显差异。随机对照研究( RCT )和病例对照研究通常不报告谵妄发生率或患病率。纳入研究的特征见表1。我们通过电子邮件联系了125位作者，37位作答，19位提供了补充数据。总集合队列(见附录1 :表S3)的特征以及纳入研究的概况(见附录1 :表S1)可以在附加文件中找到。

谵妄的合并发生率为22.2 % [ 95 % CI 18.6 ~ 25.8]，合并患病率为38.3 % [ 95 % CI 34.2 ~ 42.4]。附加文件中的Forrest图显示了纳入研究的谵妄发生率和患病率(见附录1 :附图。S1和S2)。对于谵妄的诊断，CAM – ICU是最常用的方法( 87.0 % )，其次是DSM – III – V ( 18.3 % )和ICDSC ( 12.9 % )，大多数研究将运动亚型定义为RASS ( 86.3 % )。一些研究使用了不止一种工具。平均每天对患者进行1.7次谵妄评估，在大多数研究中，谵妄评估由护士在整个ICU住院期间进行。在比较包括昏迷患者和不包括昏迷患者的研究的敏感性分析中，我们发现谵妄的患病率和发生率没有显著差异。

共纳入13 902例患者。谵妄患者平均年龄为66.9岁[ 95 % CI 65.4 ~ 68.5]。疾病严重程度评分以APACHEⅡ评分为主( 44.3 % )，谵妄组平均评分为18.9 [ 95 % CI 17.5 ~ 20.3]。在66.1 %的[ 95 % CI 55.4 ~ 76.8]病例中对谵妄患者采用谵妄靶向药理学策略进行干预。谵妄患者使用最多的药物为抗精神病药( 49.6 % [ 95 % CI 39.2 ~ 60.0 ])，其次为异丙酚( 42.4 % [ 95 % CI 28.756.2 ])、苯二氮卓类药物( 39.8 % [ 95 % CI 31.2 ~ 48.5 ])、α 2受体激动剂( 26.3 % [ 95 % CI 17.4 ~ 35.1 ])。谵妄患者在ICU的平均住院时间为9.2天[ 95 % CI 8.0 ~ 10.4]，在医院的平均住院时间为19.8天[ 95 % CI 17.6 ~ 22.1]。谵妄组ICU病死率为17.0 % [ 95 % CI12.6 ~ 21.4]，院内病死率为21.3 % [ 95 % CI 14.0 ~ 28.6]。表2呈现了汇总谵妄队列的特征。

112项研究对所有3种运动亚型的分布均有贡献，19项研究仅对低活动型和躁动型谵妄的分布有贡献。通常患者纳入谵妄运动亚型的研究中就已经确定谵妄运动的分型，无法确定混合亚型。在报告所有3种运动亚型的研究中，我们发现低活动性谵妄是最常见的( 50.3 % [ 95 % CI 46.0 ~ 54.7 ])，其次是混合型谵妄( 27.7 % [ 95 % CI 24.1 ~ 31.3 ])和高活动性谵妄( 22.7 % [ 95 % CI 19.0 ~ 26.5 ])。谵妄运动亚型分布数据见表3。补充文件中的Forrest图说明了三种运动亚型在研究(见附录1 :附图。S3、S4、S5)中的流行情况。

在预先计划的亚组分析中，我们发现与低龄谵妄患者(平均年龄< 65岁) 相比，低活动型谵妄在高龄谵妄患者(平均年龄≥65岁)的研究中显著更常见( % ) ( 54.0 [ 95 % CI 48.5 ~ 59.5 ] vs.40.0 [ 95 % CI 32.7 ~ 47.2 ]) ( p = 0.002)；与老年谵妄患者(平均年龄≥65岁) 相比，年轻谵妄患者(平均年龄< 65岁)的研究中混合谵妄的发生率显著更高 ( % ) ( 35.8 [ 95 % CI 29.0 ~ 42.6 ] vs.23.8 [ 95 % CI 18.7 ~ 28.9 ]) ( p = 0.006)。与偏倚风险高或质量差的研究相比，偏倚风险低或质量好的研究中混合型谵妄的发生率显著增高( % ) ( 33.4 [ 95 % CI 26.1 ~ 40.7 ] vs.23.4 [ 95 % CI 17.8 ~ 29.0 ])( p = 0.03)。谵妄运动亚型的分布不依赖于ICU类型 (内科vs .外科和心脏vs .其他ICU)、机械通气类型，或者是否排除昏迷患者或疾病严重程度。表5为亚组分析。

该系统评价包括131项研究和50232例ICU患者，其中13 902例发生谵妄。我们发现，在ICU谵妄患者中，低活动型谵妄是最常见的谵妄运动亚型，占谵妄病例的一半( 50.3 % )。此外，我们发现混合型谵妄患者的谵妄持续时间、ICU和住院时间最长，ICU和住院死亡率最高。关于药理干预方面的数据比较复杂。虽然躁动型谵妄患者更频繁地接受谵妄靶向药理学策略的干预，但混合型谵妄患者更可能在其ICU住院期间接受特定药理学制剂(抗精神病药、α 2受体激动剂、苯二氮卓类药物、丙泊酚)的治疗。我们的亚组分析发现，低活动型谵妄更多见于谵妄患者平均年龄(≥65岁)较高的研究，混合型谵妄更多见于谵妄患者平均年龄( < 65岁)较低的研究。亚组分析还显示，在偏倚风险低或质量好的研究中，混合型谵妄的比例显著升高。我们报道的谵妄运动亚型的分布与Krewulak等人最近的综述中的发现一致，共纳入48项研究，27 342例ICU患者。Krewulak 等人在纳入的7项研究中，有4项研究发现躁动型谵妄的死亡率最高。相比之下，我们在12项研究中的发现有8项研究中混合型谵妄患者的ICU和住院死亡率最高。这些差异可能是由于纳入研究间的异质性过大所致。然而，在最近和最大的一项关于谵妄运动亚型的研究( n = 6323)中，也发现混合谵妄患者的死亡率和ICU住院时间最高。Pisani 、Li等发现ICU谵妄天数与较高的死亡率之间存在关联。这些发现支持了为什么谵妄持续时间最长的混合型谵妄也具有最高的死亡率。在最近一项来自BRAIN – ICU队列的研究中，低活动型谵妄与院内死亡风险增加无关。混合型谵妄患者比其他谵妄运动亚型患者接受更多的药物干预。一个重要的问题是，这是否与这些患者的死亡率增加有关。

谵妄的管理具有挑战性，目前尚无循证治疗方法。本综述中很少有研究报道谵妄运动亚型之间的药物干预。我们发现被诊断为躁动型谵妄的ICU患者更频繁地接受以谵妄为靶点的药物干预。这与其他研究一致。然而，在研究ICU住院期间给予谵妄患者的特定药物，包括抗精神病药物和镇静剂时，与其他运动亚型相比，混合谵妄接受了更多的药物。这些发现是复杂的，并产生了多重考虑。在治疗躁动型谵妄方面抗精神病药物被认为具有潜在的益处。可以推测，躁动型谵妄更具有可逆性，对治疗反应良好，谵妄持续时间更短，ICU住院时间更短，总体上减少了药物干预量。所有被调查的药物都可以在最初的过度活跃的患者中诱导出低活动状态，从而导致医学诱导的混合运动亚型。与其他运动亚型相比，混合型谵妄患者的ICU住院时间更长，这可能是抗精神病药物和镇静剂暴露增加的部分原因；然而，这种反向关系也是合理的，因为不适当的治疗可能使ICU住院时间复杂化，导致谵妄持续时间延长和死亡。深度镇静、躁动和苯二氮卓类药物累积剂量与死亡率增加有关。

在我们的综述中，偏倚风险低或质量好的研究中混合性谵妄患者的比例更高。这可能是由于这些研究中使用的谵妄评估策略的方法学，因为每天数次和更长时间的谵妄筛查研究被评为更高质量，这些研究中的患者将有更大的机会获得低活动和躁动的型的谵妄评估。本研究平均每天筛查1.7次谵妄，低于推荐的每天2 ~ 3次(每班1次或8 / 12 h)。谵妄是一种短暂的情况，因此当谵妄筛查不经常发生时，可能会错过谵妄患者的高活动期或低活动期，从而误诊为其他的谵妄运动亚型。如果混合谵妄在增加评估的研究中更常见，那么它可能比大多数文献所认为的更常见。然而，根据目前的知识，无法确定混合谵妄是其本身的病理实体，还是仅仅存在于同时患有低活动型和躁动型谵妄的患者中。

我们同时纳入了RCT和观察性研究，这使我们能够独立于研究设计来调查和描述ICU患者谵妄运动亚型的分布。虽然使得比较更加困难，但这加强了数据质量，并导致包括了迄今为止评估谵妄运动亚型分布和结果的最大数量的研究和最大的集合队列。

本综述也存在局限性。首先，纳入研究在方法学和结果报告方面的异质性较高。其次，并非所有的研究都区分了谵妄的发生率和患病率。一些研究使用”谵妄发生率”一词，但没有说明是否排除了入住ICU前已发生谵妄的患者。第三，不同研究使用了不同的谵妄筛查和诊断方法，尽管我们的综述总结了大多数研究使用CAM – ICU诊断谵妄，但该工具的使用并不一致。第四，74.1 %的纳入研究质量较差或不清楚，导致数据收集时基线风险较高。第五，关于谵妄运动亚型的研究主要报道单纯躁动型谵妄的患病率较低。这体现在躁动型谵妄队列中ICU和住院死亡率的置信区间较宽。第六，一些研究将混合性谵妄定义为在同一天内发生低活动和躁动型谵妄。除非作者能提供本综述中定义的谵妄运动亚型分布的数据，否则该研究被排除。第七，异丙酚常被用于镇静躁动型谵妄患者，故躁动型谵妄患者。异丙酚不太可能用于谵妄的治疗，而是作为低活动性病例镇静策略的一部分。

明确危重症患者是否从谵妄运动亚型靶向治疗中获益至关重要。现有关于谵妄运动亚型相关结局的文献质量较低。需要进一步的研究来确定短期和长期结果是否依赖于谵妄运动亚型，以及这些亚型对治疗的反应是否不同。此外，ICU中谵妄运动亚型的研究需要更严格的标准化，即谵妄筛查应该发生的时间、频率和持续时间。由于尚不确定混合型谵妄是否真正是其自身的疾病实体，或者仅仅是低活动型和躁动型的混合型谵妄，未来的研究应该考虑每个患者在每个亚型中花费的时间，以检查其中一个或另一个是否与更糟糕的结果有关。

在这篇关于ICU谵妄运动亚型分布的综述中，我们发现低活动型谵妄是最常见的谵妄运动亚型，约占谵妄病例的一半。混合型谵妄患者较其他谵妄运动亚型患者具有更长的谵妄持续时间、ICU和住院时间，以及更高的ICU和住院死亡率。混合型谵妄患者在ICU (无指征报道)时更倾向于使用抗精神病药、α 2 -受体激动剂、苯二氮卓类药物和丙泊酚，而躁动型谵妄患者更倾向于使用谵妄靶向药物策略进行干预。ICU中谵妄运动亚型之间的差异应进一步研究，因为它们可能是未来改善谵妄护理的关键。较大的研究间异质性表明谵妄研究需要更规范的方法学。