血流感染（BSI）指的是血培养阳性并且患者有全身感染征象。血流感染可以继发于其他部位感染，也可以是原发性的。对于免疫功能正常的患者来说，社区获得性的血流感染的病原菌往往敏感的，但医院获得性的血流感染的病原菌通常是多重耐药菌（MDR）。早期、足量的抗生素是治疗血流感染的核心，尤其是对于伴有脓毒症或脓毒症休克的患者来说。血流感染的治疗需要依据指南意见，并且需要建立在病原学化验基础上。针对医院获得性血流感染，治疗上必须考虑以下情况：当地流行病学、可疑的感染灶、免疫状态、前期抗生素暴露情况、MDR定植情况。目前临床上已经能够早期鉴别病原菌的种类、细菌的耐药机制，这些新技术在治疗上能起到一定的作用，但未来仍需要对这些技术的有效性做进一步的研究。ICU患者会出现一些病理生理改变，因此他们的药代动力学不同于一般人。这类患者在治疗过程中需要考虑药物剂量的调整，比如脓毒症或脓毒症休克的时候可以给予负荷剂量。在面对MDR感染的时候，必须要考虑药物起始剂量和抗菌谱情况。血流动力学稳定的时候，需要尽快的想方设法寻找并控制感染源（Source identifcation and control ）。抗生素降阶梯治疗能够在不影响病死率的情况下降低抗生素挑选压力。一般的抗生素疗程是5-8天，在一些危重病人身上可以延长抗生素使用时间，比如感染源控制较差的患者等。
血流感染指的是患者血培养阳性而且有全身感染迹象。血流感染可以继发性于其他部位的感染比如肺部感染、腹腔感染，也可以是原发性感染。脓毒症或脓毒症休克患者中，有40%是由血流感染引起的。ICU感染患者中，有20%是血流感染。当这类患者的感染源控制延迟、抗生素给药不及时的时候，治疗效果通常很差。本文力争阐述如何早期诊断血流感染，并进行有效的治疗。
下图示：血流感染的比例
缩写简介
ESBLE：产ESBL的肠道菌群；CPE：产碳青霉烯酶的肠道菌群；MDR：多重耐药菌；XDR：泛耐药菌；TDM：治疗药物监测；AED:抗生素降阶梯
1.社区获得性血流感染中，ESBLE比例越来越高。
2.院内获得性血流感染中，CPE和XDR鲍曼不动杆菌比例越来越高。
3.ICU的血流感染经常出现在那些危重病人身上，尤其是免疫抑制、重大手术、ECMO患者和其他有侵袭性操作的患者身上。
4.大部分ICU获得性的血流感染和导管感染、腹腔感染、VAP相关。
5.可以采用基因分型等技术来鉴别病原微生物，尤其是革兰氏染色阴性的病原体。
6.基因分型和耐药分型往往是准确的。这些技术显然能够用来指导抗生素的给药时间和准确性。
7.危重病人血流感染的治疗，需要考虑一些因素：经验性治疗和目标性治疗、疑似感染部位和明确感染部位、可疑耐药和明确耐药、免疫状态、是否合并念珠菌血症。
8.经验性治疗需要建立在对可疑菌群的认知上，并且参照环境和个体因素，判断是否是MDR感染，而不是胡乱用药。
9.当需要使用新型药物的时候，必须要有明确指征，权衡利弊。
10.对于分布容积增大的患者来说，亲水性抗生素负荷剂量可以增加。
11.药物维持剂量需要参考患者的肾功能。
12.万古霉素和氨基糖苷类药物需要监测药物浓度。如果有条件，可以监测β内酰胺类药物的浓度，但其效果需进一步的研究来明确。
13.对于脓毒症休克患者来说，如果是XDR感染，可以联合用药。
14.感染性休克患者及时去除感染灶非常关键，包括去除感染的导管。
15.如果是危及生命的外科手术部位感染，需要进行损伤部位管理，及时换药。
16.对抗生素联系反复评估，并可以采用降阶梯治疗，及时终止联合用药或转向针对性抗感染治疗。
17.在培养结果拿到之前，每天都需要评估抗生素的效果。
18.ICU患者血流感染的疗程需要综合评估，取决于病原菌的种类和来源。一般来说，如果没有合并感染性休克，病人病情已稳定，就可以终止抗感染治疗，疗程一般是一周以内（≤7天）；如果感染源控制欠佳，需要延长治疗时间。
19.治疗失败概率较大的患者，抗生素疗程可以延长到14天。骨和关节的感染、脓肿、感染源控制欠佳，抗感染治疗可以是4-8周。
20.不能因为抗感染效果欠佳就盲目延长抗感染的时间，而应当去寻找抗感染效果欠佳的具体原因，比如感染源控制较差、双重感染、细菌耐药、不是感染导致的发热或休克。在治疗过程中需要反复送检病原学培养，来明确上述情况。
血流感染会使严重的社区获得性感染性疾病变得更为复杂。目前发现，超过70%的社区获得性血流感染的病原菌是：大肠埃希菌、金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌和肺炎链球菌。当日，不同病人、不同感染部位，病原菌可能会有不同。铜绿假单胞菌构成了社区获得性血流感染的5%左右，在那些有基础疾病的患者身上其比例尤为增高，比如免疫抑制患者、近期去过医院、近期有过尿道感染和肺炎。但社区获得性血流感染中的铜绿假单胞菌通常对抗假单胞菌药物敏感，耐药情况较为少见。2000年之后，MRSA所致的CA-BSI逐渐上升，但目前已经趋于稳定水平。同时，ESBL-PE导致的CA-BSI也在越来越多。目前发现，大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌所致的CA-BSI中，超过5%的菌属产生β内酰胺酶，在某些地区甚至超过20%，这一比例完全达到了HA-BSI的水平。
对于ICU患者来说，有25%在收入ICU的时候就有HA-BSI，另外75%的HA-BSI是在ICU中获得的。统计下来，ICU获得性BSI的比例大概是5-7%，1000住院日中有6-7例。ICU获得性BSI的危险因素有：收入的时候病情危重、ICU住院时间延长、免疫抑制、肝脏疾病、外科手术、侵袭性操作。EUROBACT-1研究发现，ICU获得性的BSI中，21%是导管相关的，21%是肺部感染相关的，12%是腹腔感染相关，另外有24%是找不到原发灶的。
在ICU中，使用目前的集束化方法来进行中心静脉导管（CVC）插管和管理下，CVC相关的BSI的发生率是0.5-1.5%，发生率的中位数是0.5-2.5例/1000留置天数。CVC相关的BSI的危险因素有：无菌操作差、颈内静脉或股静脉导管、留置时间。动脉导管留置引起的BSI发生率和CVC-BSI类似，大概是1例/1000留置天数。最后，ECMO患者血流感染风险大幅度提高，可以达到20例/1000ECMO天数。对于机械通气时间长、ICU留置时间长的患者来说，血流感染的风险是VAP或其他部位感染，而不是导管。
下图示：血流感染和器官感染的相互作用
对于ICU患者来说，血流感染的病原菌变化很大。不同的ICU、不同的用药习惯、不同的病人类型都会影响病原菌的流行病学。热带地区或所处环境较热的ICU更倾向于感染非发酵菌比如铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌。但是其他病原菌的比例也在提高，比如ESBL-PE、产碳青霉烯酶的肠杆菌、多重耐药的铜绿假单胞菌、多重耐药的鲍曼不动杆菌、MRSA和凝固酶阴性的甲氧西林耐药的葡萄球菌。
下图示：血流感染耐药比例（可高达50%）
对于脓毒症患者来说，病原学培养仍然是微生物鉴别的金标准。留取血培养的时候，皮肤区域必须要严格消毒，并且留取厌氧菌和需氧菌（每一瓶10-20ml）。需要时刻铭记的是，抗生素使用后在进行血培养会大大降低培养的阳性率。
近来分子生物学技术不断发展，在细菌鉴别上已经成为细菌培养之外的一种替代方案。这些技术可以迅速鉴别细菌情况（罗列一些如下图）。对血液标本进行PCR处理，能够直接鉴别病原学和耐药情况。然而这些技术并没有流行开来，因为他们的敏感性和特异性都不算太高，只是中规中矩。而且操作过程也不是全自动化。而且这些技术只能展示一部分耐药基因，并不能提供出所有药物的药敏情况，只能通过猜测获得抗生素耐药情况。还有一些方法，比如磁共振基础的检测技术，能够提高敏感性，缩短监测时间，但仍需进一步的研究证实其有效性。
目前还有一些技术，对于培养阳性的标本进行分子生物学处理，能够大大增加诊断敏感性和特异性。临床上需要注意的是，这些结果和病人实际情况需要密切结合，而不能单纯依赖化验结果来进行诊治。
下图示：血流感染的诊断技术
二代测序技术也在越来越多的用在血流感染的诊治上。获取临床标本的核酸序列，然后和临床基因组学对比，以来明确病原学的种类和耐药情况，这就是二代测序技术。对血液标本中游离的DNA（cfDNA）进行对比和处理，这可以增加细菌诊断的阳性率。有一项研究证实，这项技术的敏感性很高，可以达到93%，但是特异性不高，只有63%。也就是说，这项技术能够鉴别出很多培养不出来的细菌，但并不一定是致病菌。
下图示：血流感染的快速诊断技术
尽管分子生物学技术在不断发展，细菌培养仍然是鉴别细菌的基础。可以结合目前最新的技术，对细菌培养技术进行改进，以便获得更好的结果。
血流感染使用哪种抗生素进行治疗取决于以下几个方面：1.治疗是经验性还是目标性；2.感染部位是否明确；3.病原菌是否会耐药（尤其是医疗机构内获得的BSI）；4.是否可能有真菌血症（比如白色念珠菌）。5.宿主免疫状态（是否有免疫抑制，需要知道的是，免疫抑制患者更容易出现MDR感染和机会性真菌感染）。
一般来讲，初始的抗生素治疗都是经验性的，然后要迅速进行病原学筛查，随后进入降阶梯、针对性治疗中。整个治疗过程中，需要不断优化抗感染策略。
为了尽快控制MDR感染，可以使用新研发出来、批准使用的抗生素，但也不能随意使用。随意使用这些新的抗生素有可能会导致细菌对这些抗生素耐药。现在研究证实，新研发出来的β内酰胺/酶抑制剂复合体能够选择性治疗某些革兰氏阴性菌，改善临床结局。
对于血流感染的抗生素选择，一定要参考以上论述，谨慎执行。
危重病人血流感染相关药物的特性 | |||
抗生素 | 抗MDR情况 | 临床使用 | 是否批准 |
阿米卡星 | 潜在的抗MDR-GNB（多重耐药的革兰阴性菌）特性 | 25-30mg/kg，qd；AUC/MIC | 批准 |
氨曲南 | 抗β内酰胺酶活性的菌属 | 单环β内酰胺，T＞MIC，1-2g，q8h | 批准 |
头孢吡肟 | 抗AmpC（头孢菌素酶，水解头孢西丁） | 头孢菌素类，T＞MIC，2g，Q8H或持续输注 | 批准 |
头孢他啶 | 头孢菌素类，T＞MIC，6g，q24h，或持续输注 | 批准 | |
头孢他啶阿维巴坦 | ESBL-PE（ESBL阳性的肠杆菌） CPE（产碳青霉烯酶的肠杆菌，A型和D型碳青霉烯酶） MDR-PA（多重耐药的绿脓杆菌） | 头孢菌素联合酶抑制剂，T＞MIC，2.5gq8h | 可用于腹腔感染、肺部感染等 |
危重病人血流感染相关药物的特性 | |||
替加环素 | MRSA VRE（万古霉素耐药的肠球菌） ESBL-PE CRAB（碳青霉烯耐药的鲍曼不动） | 四环素类，AUC/MIC 100-200mg负荷剂量，50-100mg，q12h | 复杂皮肤软组织感染 血流感染的时候要联合用药 |
万古霉素 | MRSA | 糖肽类，AUC/MIC，15-30mg/kg负荷剂量，30-60mg/kg q12h，或持续输注 | 批准 |
多粘菌素 | ESBL-PE CPE（产碳青霉烯酶的肠杆菌） MDR-PA CRAB | 多粘菌素类，AUC/MIC，9MU负荷剂量，4.5MU q8-12h | 批准使用 |
达托霉素 | MRSA VRE | AUC/MIC，8-10mg/kg qd | 皮肤软组织感染 右心心内膜炎 |
危重病人血流感染相关药物的特性 | |||
磷霉素 | ESBL-PE CPE（所有类型的碳青霉烯酶） MDR-PA MRSA VRE | PK/PD尚不明确 4-6g，q8h，或持续输注 | 批准 血流感染治疗的时候需联合用药 |
庆大霉素 | 潜在的MDR-GNB活性 | 氨基糖苷类，AUC/MIC，5-7mg/kg，q12h | 批准 |
亚胺培南西司他丁 | ESBL-PE | 碳青霉烯，T＞MIC，0.5-1g，q6h | 批准 |
哌拉西林他唑巴坦钠 | 潜在的抗ESBL-PE活性 | T＞MIC，4.5g，q6h | 批准 |
目前为止，危重病人血药浓度监测应用尚不够广泛。有一些经验性的指标来辅助评估抗生素用量。首先，如果患者接受了大量的液体复苏，因此其分布容积就会增加，这种情况下，建议一些亲水性的抗生素首次使用剂量加大。其次，需要知道的是，危重病人的肾功能会受到影响，患者可能会出现肌酐清除率增加，也可能会出现AKI，因一些药物的维持剂量需要依据肾功能来调整。第三，药物的PK/PD属性决定了输注方式，需要明确药物的疗效是取决于T＞MIC，还是AUC/MIC,还是Cmax/MIC。
危重病人身上因为病种各异，抗生素使用需要及时调整，有时候难以达到目标血药浓度，因此药物浓度监测（TDM）还是很有必要的。TDM能够增加抗感染效果，减少毒副作用，尤其是使用万古霉素、氨基糖苷药物的时候。目前这两种药物的血药浓度监测应用较好，但其他药物尚有待研究。
目前多重耐药菌情况越来越严重，联合用药能够增加治疗效果。联合方案一般是β内酰胺联合氨基糖苷或者喹诺酮类。但一旦药敏结果出来，联合用药还是单药治疗，目前很争议。依据以往的文献分析，当药敏结果出来之后，可以进行大胆的降阶梯治疗，采用单药治疗，这种降阶梯疗法并不会增加病死率，反而可以减少药物的使用。但当多重耐药菌感染而且治疗效果不满意的时候，可以选择联合用药。
降阶梯治疗的定义有些模糊，它包括将联合用药改为单药治疗，也包括依据药敏结果将原先的广谱抗感染药物转为针对性抗感染药物。降阶梯治疗应当是治疗效果评估的一个重要组成部分。在治疗2-3天之后或者药敏结果出来之后，就需要考虑是否调整治疗方案。
对于血流感染来说，如果感染源控制、病原学明确，停止联合用药是非常安全的，即便是患者存在免疫功能缺陷。如果血培养是革兰氏阴性菌，应当停止抗阴性菌和抗真菌的治疗。有时候，单药治疗比联合治疗或广谱抗感染治疗效果更好，比如对单纯的金黄色葡萄球菌来说，头孢唑林的效果会优于哌拉西林他唑巴坦。但是应当注意，如果感染源是腹腔等情况，腹腔原发灶的感染可能是混合感染，但血液中的细菌只能培养出一种，这种时候就需要结合原发灶的情况，来调整用药，而不是一味的降阶梯治疗。
以上分析可以看出，在进行抗感染治疗的时候，对每一位患者都需要进行全面的分析。每一个化验结果都不能忽视。在整个治疗过程中，需要不断分析抗感染的效果，来评判治疗效果。
对于继发的血流感染，尽早的发现感染源头、治疗感染灶非常重要。感染灶可以是腹腔、肺部、皮肤软组织、手术部位、尿路、深静脉导管等。对于血流动力学不稳定的患者来说，可以进行危害控制的操作行为，做好充分的引流，避免我们的处理加重患者的病情，将损伤降低到最小。外科部位的感染，一般来讲，需要在6-12小时之内处理完毕。
抗感染时间持续过长会导致副反应增加，比如肾功能恶化、继发二重感染、细菌耐药等，但抗感染时间不足又有可能引起疗效欠佳、病情反复。
抗感染周期的计算应当是从开始有效抗感染治疗的第一时间到停止抗生素，这断时间称为抗感染的周期。有效抗感染指的是感染灶清除、血培养结果明确等。细菌清除的判定至少需要一套血培养阴性结果，并且应当在抗感染治疗2-4天之后留取。不止一套的血培养阴性更加有助于判定细菌清除，能够避免反跳现象，尤其是针对金黄色葡萄球菌来说。
抗生素的疗程可以是5-7天。计算时间应当从有效抗感染时间算起，也就是药敏结果提示抗感染有针对性、是有效的。临床好转的指标包括：体温不高、休克好转、脏器功能损伤恢复等。
对于金黄色葡萄球菌、白色念珠菌来说，应当在培养阴性之后再进行14天的抗感染治疗。如果感染灶控制欠佳，治疗时间也应当延长。对于心脏瓣膜假体感染金黄色葡萄球菌来说，治疗周期是4-6周，甚至可以延长到8周。其他一些感染也应当延长时间，比如骨与关节的感染（4-8周）、脑脓肿（8周）、有脓腔形成（4-6周），这些部位感染灶控制情况往往会较差。
需要知道的是，治疗失败可能是因为细菌出现耐药性改变、出现混合感染、感染灶有感染组织残留等。当出现以上问题的时候，抗感染持续时间需要重新开始计算。对于存在导管的患者来说，及时去除导管是非常重要的，而且需要对导管进行细菌培养，以便来鉴别是否有新发感染、治疗带来的感染。如果患者休克加重，就需要考虑抗感染效果不理想，需要进行药物更换。
同时需要注意的是，有一些发热不是由感染引起的。只有当对患者既往史、临床表现进行综合评估的时候，临床医生才能有效判定抗感染是否有效。
本文荟萃自公众号-慢慢学重症 ，只做学术交流学习使用，不做为临床指导，本文观点不代表数字日志立场。
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