人工智能技术辅助诊疗脓毒症专家共识 2022

脓毒症是一种常见的由感染引起的脏器功能障碍综征，可显著增加致残率和病死率，同时，脓毒症也是患入住ICU的一个重要危险因素[1]。脓毒症诊治难点在于病的异质性，即不同的脓毒症患者可表现为不同的临床现以及对某种治疗的不同反应，这给临床诊疗和研究带巨大挑战。脓毒症发生发展机制较为复杂，特别是急危脓毒症患者，其临床诊治过程中会产生大量的数据，包生命体征、呼吸力学、体液样本检验、影像学等数据，人类直觉对于这些数据并不能很好地整合，因此可能无及时发现潜在的风险。

人工智能是用来研究、开发用于模拟、延伸和扩展类智能的理论、方法、技术的一门新的技术科学。目前人工智能已经在各行各业发挥了重要作用。在医学方面人工智能技术在影像诊断、病理诊断中表现出了超过高资医生的诊断水平[2-3]，因此具有重要的应用前景。人工能技术在脓毒症患者诊疗方面也具有较好的应用前景，如文献[4]表明，基于人工智能或规则的脓毒症早期预警显著缩短抗菌药物使用时间，从而降低住院病死率。在毒症液体复苏方面，基于人工智能技术的液体推荐也初表现出了较好的结果。虽然已经有大量文献报道应用人智能技术来辅助脓毒症的诊断与治疗，但临床医师对于类技术缺乏深刻认识，因此我们联合国内权威专家制定共识，以期提供最佳的临床实践证据。

1 共识制定过程与推荐依据

本共识由来自全国急诊医学、重症医学、流行学、循证医学、医学信息学等学科的专家组成多学科队，结合国内外最新研究进展和相关指南及共识，通过审、现场讨论会等方式，反复讨论、修改，最终定稿。家组首先进行系统的文献检索，按 PICO(population,intervention,control,outcome)标准，对于每条推荐项目均照人群(population)、干预(intervention)、对照(control)、结局(outcome)四个角度进行文献检索，其中P定义脓毒症人群，干预定义为一些人工智能辅助下的诊疗策略，对照组为常规治疗，结局定义为病死率、ICU住时长、机械通气时间等。数据库包括PubMed、Scopus、Embase®、Cochrane Central Register of Controlled Trials(CENTRAL)、Web of Science，MedRvix、万方数据库、中国知网(CNKI)等。检索关键词包括脓毒症、机器学习、人工智能、预后、早期预警、强化学习等。详细检索略可参考专家组前期发表的系统评[5]，该系统评价遵循PRISMA(preferred reporting items for systematic reviews and meta-analyses)报告规范。收集使用人工智能辅助诊治毒症的相关文献，包括系统评价、论著(包括RCT及观性研究)，必要时进行荟萃分析以合并证据。根据 GRADE (gradingofrecommendationsassessment,developmentandevaluation)标准对每条推荐意见制定证据质量表格，文献证据分为A、B、C、D种(表1)，同时结合证据质量通过Delphi法达成共识并形成强(1)或弱(2)推荐。共识专家组通过3轮的专家在线讨论或书面收集建议，每一轮讨论均附上上一次讨论后共识的结果，最后每条建议通过80%以上专家认可即进行推荐。

2 人工智能技术在脓毒症早期预警中的应用

在Sepsis-3中，脓毒症被定义为由于宿主对感染的反应失调而导致的危及生命的器官功能障碍 [6]。如果能在脓毒症早期进行预警并且进行个体化干预，则可以有效降低脓毒症患者病死率。目前多种临床变量和工具可用于脓毒筛查[7]，如全身炎症反应综合征(SIRS)标准、快速序贯器官衰竭评分(qSOFA)或序贯器官功能衰竭评估(SOFA)标准、国家早期预警评分(NEWS)或改良早期预警评分(MEWS)等，但这些风险评分对于脓毒症的早期筛查缺乏足够的敏感性和特异性，因此需要开发新的用于脓毒症早期筛查的工具或方法。

2.1 人工智能技术对急诊科患者脓毒症的早期预警

急诊科通常接收患有不同专科疾病的患者，因此人群异质性较大。急诊科通常较为拥挤，医务人员工作负荷较重，一些细微的生命体征变化容易被忽视，因此有学者开发了能够嵌入于电子病历的早期预警系统来辅助医生早期快速识别脓毒症患者。这类系统包括基于机器学习的预警系统和基于规则的预警系统 :前者采用各类生命体征的变化来辅助预测脓毒症发生，因此这类预测方法通常在脓毒症还未发生时提供预警 ;后者通常根据脓毒症诊断标准，如 SIRS 标准、qSOFA 标准，进行预警，预警时脓毒症尚未发生。

通过系统检索文献，共获得了 12 项评估脓毒症早期预警系统在急诊科应用的研究，其中包括 1 项 RCT[8] 和 11项前后对照研究 [9-19]。对所有文献进行了荟萃分析，并形成 GRADE 证据表格(表 2)，同时通过评估早期预警系统对急诊患者住院病死率和住院时间的影响来作出推荐意见。发现，急诊科脓毒症早期预警能显著降低住院病死率(OR= 0.68 ;95%CI :0.51~0.90)，缩短 ICU 住院时间(MD = -0.15, 95%CI :-0.59~0.29 d) 和总住院时间(MD = -2.65 ;95%CI :-5.81~0.51 d)。由于这些文献主要是基于前后对照研究，混杂因素不能排除，且 RCT 实施过程中盲法不能很好遵循，因此我们评估该推荐证据质量为 C 级，为弱推荐。

2.2 人工智能技术对 ICU 患者脓毒症的早期预警

相对于急诊科患者，ICU患者可以获得更多的监护数据，因此更有利于机器学习等算法的实施应用，但针对ICU患者进行脓毒症预警是否能改善患者病死率尚有争议，各个研究之间异质性较大。检索到 6 项探讨 ICU 病房实施脓毒症早期预警系统的研究 [20-25]，并形成 GRADE 证据表格(表 3)，但这些研究未发现脓毒症早期预警能显著改善患者病死率(RR=0.9 ;95% CI :0.73~1.11)、ICU 住院时间和总住院时间。另外，应用脓毒症预警系统可导致频繁报警，导致医务人员产生警报疲劳，影响正常医疗工作，因此，基于现有证据不建议在 ICU 应用脓毒症早期预警系统。

2.3 人工智能技术对普通病房患者脓毒症的早期预警

通过系统检索文献，一共获得 10 项评估脓毒症早期预警系统在普通病房患者中应用的前后对照研究 [26-35]。对所有文献进行了荟萃分析，并形成 GRADE 证据表格(表 4)。通过评估早期预警系统对于普通病房患者住院病死率、住院时间的影响来作出推荐意见。结果发现，普通病房脓毒症早期预警能显著降低住院病死率(RR = 0.71 ;95%CI :0.66 ~0.76)，缩短 ICU 住院时间(MD = -0.08 ;95%CI:-0.17~0.01 d)和住院时长(MD = -0.81;95%CI:-1.19~0.43 d)。由于这些文献主要是基于前后对照研究，混杂因素不能排除，因此专家组评估该推荐的证据质量为 C 级，为弱推荐。

3 脓毒症亚型诊断

脓毒症的异质性给临床诊疗和研究设计带来了巨大挑战，因此有很多研究针对脓毒症患者进行了亚型区分。根据不同的数据类型(如临床生化检测数据、蛋白质组学数据等)，将脓毒症分成不同的亚型。基于免疫相关的转录组学测序数据，采用深度学习结合非监督学习技术，脓毒症可以分为高炎症反应型和免疫抑制型 [36]，其中糖皮质激素的使用会增加免疫抑制型脓毒症的病死率。根据常规收集的临床电子病历数据，脓毒症可以分为 4 个亚型，其中前48 h 给予较多的液体对于亚型 III 患者能降低病死率 [37]。根据临床研究队列数据，并基于非监督学习算法可以将脓毒症分为 α、β、γ 和 δ 四个亚型，其中 δ 亚型患者病死率可达 40%，而 α 亚型病死率为 5%。根据计算机模拟技术显示，α 型患者对于早期目标指导性治疗(EGDT)获益更明显，而 δ 患者使用依立托仑可能会增加病死率 [38]。目前并未见关于脓毒症分型的前瞻性随机对照疗效研究，因此并没有直接证据表明采用机器学习策略进行脓毒症分型能改善患者预后。通过 GRADE 评价后其证据等级较低，建议弱推荐。

推荐意见 4 建议采用非监督学习算法对脓毒症进行亚型区分，以协助预测预后及指导治疗(2D)。

4 人工智能技术在脓毒症治疗中的应用

脓毒症确诊后需要根据病情进行一系列干预治疗，例如在急诊科需要进行集束化治疗，包括早期使用抗生素、留取血培养、早期液体复苏、乳酸监测，并且提出 EGDT(early goal directed therapy)概念。目前在脓毒症的整个治疗过程中，有几个较为重要治疗方向，包括脓毒症集束化治疗策略、容量反应性预测、个体化的液体治疗方案、抗生素的精准选择与使用、脓毒症凝血病血栓调节蛋白的使用、以及个体化机械通气。目前在这几个方面都已有较多人工智能应用的报道，但文献的质量不一，结论异质性较大，在本指南中，专家组对文献进行了收集和总结，梳理GRADE 证据质量表格，并形成专家推荐意见。

4.1 计算机辅助决策对脓毒症确诊患者集束化治疗的预警

在繁忙的临床工作中，医护人员有时难以在每个重要时间节点完成相应治疗，容易贻误治疗，采用电子病历辅助预警系统帮助改善集束化治疗的依从性有一定的价值。通过系统检索文献，共纳入 8 项探讨通过计算机辅助决策系统改善脓毒症集束化治疗实施依从性的研究 [11, 14, 16, 18-19, 21, 24-25]。

通过荟萃分析，发现干预组呈现较低的病死率(RR=0.63， 95%CI :0.43 ~ 0.94)，且差异有统计学意义，但 ICU 和住院时间并没有显著改善(表 5)。综合其他一些研究结果表明，脓毒症集束化策略执行较差会导致不良结局，因此推荐使用计算机辅助决策系统以改善治疗的依从性。

推荐意见 5 对于已经诊断脓毒症的患者，推荐使用计算机辅助决策系统以改善治疗的依从性，从而改善临床预后(1D)。

4.2 人工智能技术对脓毒症患者液体容量反应性的预测

液体复苏是脓毒症，特别是脓毒性休克治疗的一项重要内容。合适的液体复苏是降低脓毒症病死率的关键。目前，虽然诊疗指南要求最初 3 h 的初始复苏液体量为 30 mL/kg，但是不同患者对液体治疗反应是不同的。通过单一的指标并不能预测液体复苏的反应性，而人工智能技术能够充分挖掘患者特征，从而能比较精确地预测液体复苏疗效。从理论上来说，对于预测有反应的患者，可以增加液体量，而对于预测无反应的患者可能需要其他干预措施，如改善心功能、加用血液净化治疗等。目前已经有较多的文献研究了采用人工智能技术预测脓毒症患者的容量反应性。Bataille 等 [39] 发现，基于经胸心脏超声获得的血流动力学参数，通过构建不同的机器学习模型，并构建临床决策系统(CDSS)，可以有效预测脓毒症患者的液体容量反应性，其 AUC 数值达到了 0.93(95% CI :0.85~1.00)。另外一项利用常规电子病历数据和监护体征训练了五种机器学习模型，其中随机森林的预测精准性最佳(AUC =0.84)[40]。上述研究采用评估心输出量作为容量反应评估的金标准，也有研究用尿量的恢复作为金标准评估容量反应性，结果提示随机森林较传统的广义线性模型能显著提高预测精准度 [41]。这些模型虽然能提供较高的预测精准度，但是大都缺乏外部验证，其外推性能尚有待于进一步明确。其次，Bataille 等 [39] 推荐的方法需要反复测量标准心超数据，每次测量均需要有超声资质的医师才能实现，需要耗费较大的人力物力，因此在临床上不太容易实现。最后，基于这些预测模型的临床决策系统能否改善患者预后尚未进行研究。综上所述，专家组认为基于机器学习模型的临床决策系统所预测的证据等级不高 ;目前临床上已有较多简单操作的方法 [7]，如被动抬腿结合心输出量(CO)测量，快速补液后观察每搏量(SV)、收缩压或脉压的变化，以及针对胸内压变化的 SV 增加进行容量反应性判断等，在临床实际操作效果比较好，因此专家组并不推荐常规使用基于机器学习的临床决策系统来预测脓毒症的液体容量反应性。建议未来开展机器学习预测脓毒症的液体容量反应性的模型优化的研究及并进行验证，并对基于该模型的临床决策系统开展 RCT 研究进行有效性评价。

推荐意见 6 不建议常规使用机器学习方法来预测脓毒症患者的液体容量反应性(2D)。

4.3 根据强化学习算法制定最佳液体治疗方案

强化学习是机器学习领域之一，受到行为心理学的启发，主要关注智能体如何在环境中采取不同的行动，以最大限度地提高累积奖励。在脓毒症患者治疗过程中，计算机智能体可以根据患者状态制定最佳液体策略，治疗完成后患者的状态会发生改变，对于新状态计算机会给出奖励信号。随后，智能体根据新的状态和环境反馈的奖励，按照一定的策略执行新的动作。上述过程为智能体和环境通过状态、动作、奖励进行交互的方式。

目前已经有较多的研究探讨利用计算机推荐最佳液体复苏策略。Komorowski 等 [42] 研究发现，基于强化学习算法的液体复苏策略与医生处方给出的液体复苏策略相比能显著提高系统奖励(患者获益)。其他研究也证实，当患者接受的液体方案与算法给出的方案相吻合时，其病死率最低 [43-44]。但目前该类研究主要集中在液体量及血管活性药物的使用，并未报道具体液体种类的选择。这些研究主要采用计算机模拟得出结果，稳定性欠佳 [45]，该领域尚未开展随机对照临床研究，因此证据质量等级较低，目前无法作出相关推荐。

推荐意见 7 基于目前证据，尚无法对强化学习模型来指导脓毒症液体复苏的临床决策系统作出推荐。

4.4 根据机器学习算法制定抗生素使用策略

抗生素治疗是脓毒症救治成功的关键 [46]。抗生素合理使用包括抗生素使用时机、剂量、种类、耐药监测等方面。

机器学习能够充分挖掘各个临床数据之间的复杂关系，较早提示感染的可能，并提示可能的病原菌，因此基于机器学习模型的临床决策系统对于抗生素使用的各个环节均展示出了较好的应用前景。

目前机器学习在预测感染病原体、抗生素耐药等方面表现出了较高的精准度。脓毒症诊治的难点之一在于难以早期预知感染病原体，一般采用经验性治疗，而经验性治疗往往难以第一时间选择合理的抗生素。有研究报道，机器学习算法利用收集的临床数据、以最后培养结果作为金标准，能够将预测精准度提高(AUC= 0.93)，这为早期合理使用抗生素治疗菌血症提供了重要依据 [47]。利用临床电子病历信息构建机器学习模型，能够较早准确预测碳青霉烯耐药的发生(AUC = 0.846)[48]。研究人员也开发了预测真菌感染的机器学习模型，发现其具有较高的敏感性和特异性(C-statistics = 0.874±0.003, 敏感性 84.24%±0.67%,特异性 91.00%±2.63%)[49]。这些模型缺乏广泛的外部验证，且尚未进行随机对照研究，因此不能确定基于模型的临床决策系统制定的抗生素治疗策略是否能改善患者临床结局以及由此导致的不良并发症。

推荐意见 8 根据目前证据，还不能对基于机器学习的抗生素使用策略作出推荐。

4.5 根据非监督学习算法指导血栓调节蛋白的使用

正常血管内皮作为一个屏障，可防止凝血因子、血小板与内皮下的成分接触，从而避免凝血系统的激活和血小板的活化。血管内皮细胞膜上存在着如血栓调节蛋白

(thrombomodulin, TM)等生理性抗凝物质，TM 与凝血酶结合后可降低凝血酶的凝血活性，而加强其对蛋白 C 的激活作用。由于激活的蛋白 C 具有抗凝作用，因此 TM 是使凝血酶由促凝转向抗凝的重要血管内凝血抑制因子。脓毒症常常合并有凝血功能障碍，导致脓毒症相关性凝血病。目前已有临床研究采用非监督学习算法识别脓毒症亚型，进而研究 TM 在不同亚型中的作用。研究发现，脓毒症能够分为四个亚型，其中 dA 型脓毒症临床表现为多系统功能不全和凝血病，而 TM 对于 dA 型脓毒症能降低病死率 [ 矫正的风险差 (RD)=-17.8% (95% CI: -28.7 ~ -6.9%)]，该研究结果在另外的队列中也获得了验证 [50]。另外一项系统评价也发现，TM 对于脓毒症相关凝血病患者具有较好的疗效

(RR= 0.80; 95% CI: 0.65~0.98)，而对于普通脓毒症患者则无显著疗效(RR=0.88; 95% CI:0.74~1.04)[51]。这些研究提示，脓毒症亚型的识别对于 TM 的使用具有重要的意义，因此建议使用非监督学习算法进行脓毒症亚型的区分，但目前并未有采用前瞻性随机对照研究来评估疗效，以及当前用于 TM 类的药物在国内上市应用的数量较少，因此证据质量较差。

推荐意见 9 建议采用非监督学习算法识别脓毒症相关凝血病亚型，从而实现 TM 的精准化治疗(2C)。

4.6 基于机器学习协助脓毒症患者呼吸机脱机

呼吸衰竭是脓毒症患者非常常见的并发症之一，20%~40% ICU 脓毒症患者需要机械通气 [52]。治疗机械通气患者一个重要目标就是如何脱机，目前已有较多的对照研究集中在如何使用基于人工智能模型的临床决策系统协助呼吸机脱机。

一项 RCT 研究将入住呼吸治疗中心的患者随机分配到常规治疗和人工智能辅助决策治疗组 ( 干预组 )。结果发现，人工智能辅助能显著缩短机械通气时间 [(38.41 ± 3.35)dvs. (43.69 ± 14.89) d，P<0.001]，同时有效降低均次住院费用 [53]。在另外一项小样本的研究中也发现 [54]，采用智能化脱机系统能够显著缩短机械通气时间和 ICU 住院时间，同时未观察到显著并发症发生。虽然上述研究均为RCT研究，但由于纳入的人群为普通危重症患者，并非只针对脓毒症，其证据的直接性有所不足。通过国内文献检索平台收集到7 项疗效研究 [55-61] 中，形成 GRADE 证据表格(表 6)，结果发现，基于机器学习辅助脓毒症患者脱机的系统能缩短机械通气时长(MD = -2.65 ;95%CI :-4.79~0.12)，所以该条推荐为弱推荐。

推荐意见10 推荐使用人工智能辅助系统来协助呼吸机脱机(2C)。

5 结论

本共识通过系统复习相关文献，并对原始研究开展证据质量评价，通过专家讨论作出每项推荐意见。本共识从脓毒症早期预警诊断、确诊后的集束化策略实施、治疗过程中液体复苏、容量反应性，以及利用强化学习算法进行液体治疗与抗生素使用策略等方面进行了全面探讨。我们认为，大多数针对机器学习在脓毒症中应用的研究只进行了模型训练，很少进行有效的外部验证 ;而只有极少数前瞻性研究使用了基于这些模型的临床决策系统，因此总体证据质量等级较低，很多条目尚不能作出推荐。我们期待未来更多的基于机器学习模型的临床决策系统用于临床，并开展高质量的 RCT 研究，为人工智能应用提供高质量证据，从而改善脓毒症患者的临床诊疗结局。另外，目前大多数机器学习模型只给出了变量与结局之间的相关性，未能得出因果关系，也阻碍了机器学习技术在临床上的使用，因此，如何对 ML 模型进行可解释性的探索成为未来研究方向之一。

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