脓毒症个体化血流动力学管理-Individualized Hemodynamic Management in Sepsis

简介

早期、充分的稳定血流动力学仍然是危重病人复苏的基石。液体复苏和升压药物支持是最常用的治疗方法，被用于预防或治疗低灌注并维持足够的氧气输送到组织。理论上，静脉输液可以通过增加心输出量（CO）来改善氧输送（DO2），血管加压药可以维持足够的灌注压。然而，如果使用不当，这两种治疗方法都会产生有害影响：复苏不足可能导致灌注不足，而液体正平衡可能会增加死亡率，尤其是在急性呼吸窘迫综合征 (ARDS) 甚至感染性休克患者中。从生理学的角度来看，宏观循环和微循环之间的连贯性对于充分发挥功能是必要的。将其转化为临床实践意味着，无论我们做什么来纠正全身血流动力学，只有在改善微循环灌注和氧气输送的情况下才有意义。已经有几次尝试推荐最可行的血流动力学管理方法，但没有一个被普遍接受为优于其他方法。研究最多的方法之一是“目标导向疗法”（GDT），这是一个非常广泛的术语，大体上意味着遵循某些生理指标的预定值并与标准监测进行比较。虽然目标导向的方法已经在几项大型试验中进行了尝试和测试，但结果是相互矛盾的。这可能是由于这些方法主要试图根据固定值优化大循环指标，而忽略了患者的个体需求。为了克服这一限制，建议将“血液动力学难题”的有用部分（氧输送DO2、氧耗VO2和组织灌注）结合起来作为替代方案。但是这一概念与 FENICE 研究中所证明的世界范围内临床医生相当随意和不协调地使用液体形成对比。最近，欧洲重症监护医学学会特别工作组也推荐了个体化复苏措施的重要性。

本综述的目的是深入了解这种相对较新的方法在危重病患者（包括脓毒症患者）血流动力学管理中的病理生理学原理和临床应用。

定义更新

2016 年，脓毒症被定义为“由对感染的免疫反应失调引起的危及生命的器官功能障碍”。与之前的“全身炎症反应综合征”相比，“失调的免疫反应”一词是一个根本性的概念变化。宿主反应失调意味着促炎和抗炎之间的生理平衡打破了，这种平衡是应对任何类型的损伤（无论是组织创伤或感染）并从中恢复的基础。这种不平衡是促炎介质过度释放的结果，导致一种称为“细胞因子风暴”、“细胞因子释放综合征”或“过度炎症”的后果。细胞因子风暴的血流动力学效应会导致血管张力失调，并可能导致“血管麻痹性休克”，这与感染性休克相同。唯一的区别是血管麻痹性休克这个术语可以用于没有感染的情况，例如外伤、无菌性炎症、烧伤等，在这种情况下，炎症可能与脓毒症一样严重，甚至比脓毒症更严重。进一步详细讨论这一点远远超出了本综述的范围，但现在可能很清楚，以下段落的信息不仅可以应用于脓毒症，还可以应用于任何危重疾病。

血流动力学管理理念

目标导向治疗

根据“拯救脓毒症运动指南”的最新建议，在前3小时，30 mL/kg晶体液的固定液体方案治疗后，应遵循目标导向的方法并频繁重新评估，优先选择动态变量而不是静态变量，以确保足够的灌注，并维持氧供和氧耗之间的平衡。这些策略得到了低质量和中等质量证据的支持。该指南强烈推荐目标平均动脉压 (MAP) 为65mmHg，并建议避免使用中心静脉压 (CVP) 和其他静态监测指标。

Rivers等人在2001年对263名患者进行了一项随机对照试验，以评估早期目标导向液体治疗 (EGDT)的疗效。感染性休克或严重脓毒症患者入组，监测指标是CVP、MAP和尿量。在干预组中，中心静脉氧饱和度 (ScvO2) 与标准治疗组中使用的参数一起连续监测6小时，旨在保持ScvO2等于或高于70%。根据方案，每30分钟给予500毫升晶体液，以维持CVP在8到12mmHg之间。在低于目标ScvO2的情况下，输注红细胞直到血细胞比容达到30%。

干预组的住院死亡率显著降低（30.5% VS 46.5%，p = 0.009）。前24小时的APACHE II 评分表明，目标导向治疗方案减少了严重器官功能障碍的发生。

之后三个工作组试图通过对稍微改动治疗方案来重复这些结果。然而，PROMISE、ARISE、PROCESS试验组都不能证明目标导向治疗方案要优于标准复苏方案。

PROMISE是一项来自英格兰的多中心随机试验，纳入1260名患者并进行了90天的随访。EGDT组90天死亡率的相对风险为1.01，次要结果（生活质量和不良事件）没有显著差异。此外，EGDT治疗成本增加了。

同样的，ARISE试验招募了来自澳大利亚和新西兰51个中心的1600名患者，评估相同的主要终点，结果显示无显著差异。PROCESS研究在美国31个中心招募了1341名患者。其主要终点是60天住院死亡率，两组间没有显着差异（EGDT组为21%，标准治疗组为18.2%）。90天和1年死亡率相似。

三项大型多中心研究的一致结论强调，原始研究的结果可能存在偏差。此外，从2001年到2014年的治疗进展也可能影响结果，如脓毒症的总体死亡率较低。当时的总体解释是，这可能是由于不断更新的“拯救脓毒症运动指南”，包括降低输血的血红蛋白水平阈值的新概念、更严格的血糖控制以及肺保护性通气的出现等等，因此，早期目标导向治疗的微弱优势可能已经消失。

然而，当我们仔细观察大型观察性研究报告的感染性休克死亡率时，这些年来它并没有真正改变，可能高达50%，所以，仍有很大的改进空间。因此，不能排除具有强烈病理生理学原理的个体化液体管理方法可能更合适，并且还可能改善脓毒症和脓毒症休克的预后。

将氧债增加入治疗监测中

血流动力学管理的最终目的是在组织水平上恢复氧供和氧耗之间的平衡。在临床试验之外，直接测量组织灌注尚不可行；因此，我们迫切需要在床边随时可用的整体氧气利用和组织缺氧的替代标志物来指导治疗干预。中心静脉氧饱和度、静脉-动脉二氧化碳差(dCO2)、乳酸和毛细血管再充盈时间都被建议作为血流动力学不稳定患者的潜在复苏目标。

ScvO2是一种常用的血气参数，作为从深静脉导管中抽血的混合静脉饱和度的替代指标，并且通常用于任何休克的患者。ScvO2通常受血红蛋白水平、氧饱和度、溶解氧、CO和耗氧量的影响。ScvO2 的变化可能表明临床上显著的贫血、血容量不足和心肌功能受损，并且可能受到药物、体温或能够影响 VO2/DO2关系的任何其他因素的影响。众所周知，低ScvO2和高ScvO2值与脓毒症患者的较高死亡率相关。此外，最近的研究证明，持续低ScvO2与感染性休克的90天死亡率较高相关，是独立危险因素。低ScvO2可能继发于氧气输送和复苏不足，而高ScvO2值应解释为由于微循环分流或脓毒症引起的线粒体功能障碍导致的氧气利用不充分。值得注意的是，这一特征可能使ScvO2在床边的解释变得极其困难。虽然前面提到的三项大型、前瞻性、多中心随机研究（PROMISE、ARISE、PROCESS）未能证明基于ScvO2的治疗方案能改善死亡率，这可能是由于部分研究将某些参数的固定值作为整个研究人群的目标而忽略了患者的个体需求。

组织代谢的另一个重要标志物是乳酸，它被称为组织低灌注/缺氧的易于测量的参数，通常反映无氧代谢。此外，它是感染性休克患者推荐的复苏目标，其峰值浓度和复苏后持续高乳酸血症被认为是休克患者预后不良的重要预后因素。必须强调的是，根据最新证据，脓毒症相关的乳酸产生不仅仅是由于组织缺氧或灌注不足；因此，乳酸“清除”（一个经常使用的术语，虽然不是清除本身，而是乳酸水平的变化程度）或脓毒症中的高乳酸并不总是氧输送受损或组织灌注不足的真实反映。

一项单中心回顾性队列研究检查了乳酸与ScvO2之间的关系，发现乳酸对绝大多数危重患者的ScvO2预测能力很小；因此，乳酸不应与ScvO2交替使用作为组织缺氧的标志物。我们考虑到乳酸仅在升高时才被认为是有临床意义的，而 ScvO2降低和升高均被认为是异常的。同样重要的是，液体复苏本身会对乳酸水平产生稀释作用；因此，在这种情况下，它可能会给出好转的假阳性信号。因此，将其与其他血流动力学指标结合起来解读很重要。

另一个可简单获得的血流相关变量是中心静脉与动脉二氧化碳分压差（pCO2差或dCO2），这需要对动脉和中心静脉血气样本进行平行分析。从生理学角度来看，将Fick原理应用于二氧化碳的产生和消除，以下等式描述了 pCO2差：

VCO2为CO2生成量，CO 为心输出量。这清楚地显示了pCO2差和CO之间的间接关系，并解释了为什么pCO2差增加通常对应心输出量降低。最近的一项荟萃分析表明，dCO2 (>6 mmHg)的增加与危重患者的死亡率增加、乳酸水平升高和心脏指数降低有关。

除了实验室参数外，临床体征也是评估血流动力学非常有用的工具。因此，评估生命体征，包括精神状态变化、尿量减少等，是提高警觉的重要信号。毛细血管再充盈时间(CRT)的测量是一种广泛用于评估床边外周灌注的方法，当它延长（> 3秒）时，通常表明外周循环障碍。液体复苏后CRT异常的危重患者出现器官衰竭恶化的可能性显著增高，并且初始液体复苏后持续延长的CRT与乳酸水平升高与脓毒症休克患者的不良结局相关。最近的ANDROMEDA-SHOCK试验研究比较了CRT指导的复苏和乳酸清除靶向策略复苏对感染性休克患者28天死亡率的影响，CRT指导的复苏策略并没有提高生存率。中心静脉血氧饱和度和dCO2变化在各组之间没有显著差异，但CRT指导组在72小时表现出SOFA评分改善，并且在前8小时内接受的复苏液明显减少。然而，将CRT组与乳酸靶向复苏组进行了比较，发现两组对局部和微循环血流参数的影响相当，但CRT组能更快地达到预定的复苏目标。而且就组织灌注而言，CRT≤ 3秒的患者停止补液是安全的。

皮肤瘀斑提供有关皮肤灌注的有用信息。对腿部皮肤瘀斑扩展的半定量评估范围从0分（无斑纹）到5分（当它延伸到腹股沟以上时），并且已被证明是脓毒性休克存活的良好预测指标。

总之，ScvO2、dCO2、乳酸和皮肤灌注可以用作同样重要的替代标志物，并作为有用的补充工具来指导我们在危重病人中恢复正常组织灌注。没有一个参数适合作为指导复苏的单一目标。我们需要结合这几个指标综合评估以帮助我们进行个性化治疗。

个性化/个体化概念

除了上述生理指标外，还有其他几个静态和动态的血流动力学参数，这些参数在过去几十年中作为“功能性血流动力学监测”领域内的复苏目标进行了测试。这通常需要“高级血流动力学监测”，包括CO和其他衍生变量，如图1所示。尽管这种方法具有病理生理学原理，但根据最近的一项荟萃分析，临床试验的结果不足以使任何提出的观念成为标准实践。正如Saugel等人在一篇社论中所描述的，这些研究的主要局限性是时间的异质性、应用的技术、选择正确的终点，以及缺乏个性化。此外，没有前瞻性随机试验显示使用高级血流动力学监测（超声心动图、肺动脉导管、经肺热稀释）时 GDT对患者预后和死亡率有影响。

图 1. 个性化血流动力学管理图。

SpO2，脉搏血氧仪氧饱和度；MAP，平均动脉压；CRT，毛细血管再充盈时间；UO，尿量；Cli. S.，临床体征；PaO2，氧分压；Hb，血红蛋白；HCO 3，碳酸氢盐；ScvO2，中心静脉血氧饱和度；Pa-vCO2，动脉-静脉的二氧化碳差；CO，心输出量；SV，每搏输出量；PPV，脉压变异性；SVR，全身血管阻力；ITBV，胸腔内血容量；GEDV，全心舒张末期容积；dPmax，左心室收缩指数；CPI，心力指数；ELWI，血管外肺水指数；* 表示可以通过有创血流动力学测量或超声心动图确定CO。解释请看正文。

为患者个性化需求定制血流动力学支持的唯一方法是将详细血流动力学评估的结果（包括宏观循环的组成部分、DO2和VO2）综合起来。在最近的一篇论文中，这种方法被Molnar等人命名为“多模式、个性化、情境化”的概念。图1描述了评估的潜在和最常用的组成部分。在实践中，血流动力学不稳定可能是多种原因以及这些原因的组合引起的，在第一行显示为“原因”。由于“常规监测”以实时方式记录某些变量，因此第一个警报信号很可能会从该组发出。血气分析（动脉和中心静脉）有助于确认警报信号的严重程度。在不确定的情况下，高级监测可以帮助确定原因、严重程度和必要的干预措施。

监测管理在图2中进行了总结和解释。稳定患者生命体征最明显干预措施包括氧疗/机械通气、液体复苏、血管加压药和/或正性肌力药物支持以及输血。有时可能还需要其他措施，例如通过血液滤过清除过多的液体、肾脏替代疗法或免疫调节（包括药物疗法或体外血液净化）。结合这些手段可能有助于为血流动力学不稳定的危重患者选择最佳和最合适的治疗方法。

图2.管理决策树。

Rhythm dist：心律失常；Clin：临床；MV：机械通气。*：体外肾脏替代疗法、免疫调节、其他辅助疗法。每当检测到或怀疑“警报信号”时，第一步是评估其“严重性”。如果信号被视为“严重”（如严重低血压、极度心动过速、低氧血症等），则需要以适当的“干预”形式立即复苏，然后应“重新评估”情况，通过检查更改报警参数并在必要时重新启动循环评估。如果报警信号被认为是“轻度”，则进一步观察和重新评估就足够了。在“中度”干扰的情况下，当决定不容易做出时，多模式情境化概念可能会变得有用。这包括列在图 1以及将这些参数综合起来可以帮助我们确定中等警报信号确实是“真”还是“假”。在存在真正警报的情况下，可以实施“干预”组中列出的措施，之后再次需要重新评估。

毫无疑问，这个概念肯定很复杂，需要训练有素的人员，而且监测设备和一次性用品可能是有创的且成本高昂的。这些情况，以及临床试验中报告的不确定性，是这种方法没有在世界范围内流行并且没有成为常规管理的主要原因。然而，最近开发的微创技术，尤其是能够实时、连续评估心脏动力学的无创性技术的普及可能会改变当前的情况。

未来展望

随着最近从静态（如MAP、CO、CVP、全心舒张末期容积-GEDV等）转向动态测量（尤其是脉压或每搏变异度），无创血流动力学监测可能有光明的前景。随着传感器的改进和新方法（例如，脉搏波形轮廓分析）的发展，出现了完全无创的技术，将无创的优点与新一代设备的精度相结合。然而，关于这些技术准确性的结果是有争议的。

借助脉搏轮廓算法，可以根据动脉血压曲线计算每搏输出量和心输出量。有几种方法可用于这些测量，例如使用容积钳法的指套、桡动脉压平眼压测量法和通过液压耦合进行的无创肱动脉脉搏波分析。

生物阻抗和生物反应使用类似的原理，基于心腔电隔离的事实。它们早已为人所知，但它们在血流动力学监测中的应用仍有一些局限性。然而，有几种设备可以使用这两种方法。

使用部分CO2再呼吸技术，可以使用呼出的CO2作为指标，通过应用和改进的Fick原理估算CO。Fick原理假设通过肺泡的血流量（即CO）等于CO2的消除量(VCO2) 除以静脉与动脉CO2的差值。它最初仅应用于镇静和机械通气的患者，并且需要进行有创采血。最近，开发了一种无创技术，但它有一些限制，例如面罩泄漏导致测量偏差、依赖于稳定的呼吸状态，以及需要针对肺不张和分流进行调整。

脉搏波传导时间测量只需要心电描记法来检测R波和外围脉搏波之间的时间延迟。虽然这些设备有几个优点，但它必须经常校准，而且此法还不能解释个体差异。脉搏波速度以测量动脉硬度而闻名，但也正在用于连续血压测量。必须考虑到，由于动脉僵硬度随着时间的推移普遍增加，这一方法与年龄有关。

上述技术当然是有前途的，但需要强调的是，我们目前拥有的数据还不够可靠，无法就疗效和患者获益得出确切的结论。然而，新技术即将出现，包括局部灌注和代谢监测。除了潜在的新传感器和设备外，数据的可视化和处理也是快速发展的领域。通过设备连接进行交叉检查测量的可用性以及通过更好的数据可视化做出更明智的决策可能会在不久的将来改变血流动力学监测。

机器学习和人工智能的预测能力在血流动力学监测领域也取得了可喜的成果。Hatib等人报告说，他们的技术能够提前15分钟从动脉波形预测低血压，特异性为88%，敏感性为87%。在低血压开始前五分钟，这些值分别为92% 和92%，曲线下面积为0.97。在接受大手术的患者中，该技术被证明优于其他血流动力学测量。在对脓毒症患者进行测试时，人工智能在决策方面表现出色。在测试的脓毒症队列中，接受人工智能工具计算的静脉输液量和血管升压药剂量的患者死亡率最低。然而，在大数据和人工智能成为帮助决策的床边工具之前，还有很长的路要走，但它肯定在未来改善监护方面具有巨大潜力。

结论

无论病因如何，血流动力学支持仍然是危重病人管理的基石。然而，所有复苏措施（补液、儿茶酚胺、输血等）如果使用不足或过度使用都会产生有害影响。因此，最有效、同时造成最小的伤害应该是最重要的。个性化治疗是一种非常有趣且有前景的方法，可以帮助我们“根据需要提供尽可能多的治疗”。目前，这似乎很复杂，有时是有创的且成本高昂，但希望从长远来看，新技术将帮助我们使其成为常规工作。在此之前，这种多模式、情境化的方法通过帮助初级医生在床边揭示病理生理学并了解他们行为的基本原理，为初级医生提供了一种极好的培训工具。

本文荟萃自J. Pers. Med. 2021, 11, 157. https://doi.org/10.3390/jpm11020157，只做学术交流学习使用，不做为临床指导，本文观点不代表数字日志立场。