刘大为 王小亭 王广健：基于机体反应与血流动力学的重症新认知

重症医学作为一门尚且年轻的学科，其发展极为迅速。而新型冠状病毒肺炎的出现，促使重症医学再次进入了高速发展阶段，重症医生对重症的认识亦越发全面与完整，从最初主要关注于某一疾病的诊治，逐渐转变为从疾病到重症的体系化认知。我们将重症理解为在损伤或疾病因素基础上，引发广泛的机体失调反应和血流动力学紊乱，最终以心、肺功能受损为核心的致命性多器官功能不全。由此可见，重症的发生和发展过程中，机体反应与血流动力学形影不离，关系紧密。

一、重症之机体反应

从重症，尤其是脓毒症认知的历史过程，可以看出，重症的发生和发展主要包括不同宿主机体、不同损伤或疾病、不同的机体失调反应、不同的干预措施和不同的器官功能不全五大方面。基于此，我们提出由这五大方面构成的重症体系，并将其总结归纳为重症体系的“五个不同”。其中，不同的机体失调反应，即广泛的应激反应，是重症发生发展过程中的“桥梁”，发挥着极其重要的作用。正如脓毒症和创伤性脑损伤，两种完全不同的病因，却均引起了机体内广泛的应激反应，进而导致内容不同而内涵趋同的重症表现。

Osler 最早将“应激”用于医学领域中，当时仅表示过度劳累后机体出现的问题［1］。随后，应激经历了稳定状态、应激潮起潮落、一般适应综合征、全身炎症反应综合征、动态平衡等多个阶段的深入认识［1］。随着应激系统这一概念的提出与完善，加之Wilmore［2］对重症领域两个应激学说的详细阐述，至此，应激反应涉及的器官、系统、疾病越发广泛。2021 年 Arina和 Singer［3］提出对脓毒症的病理生理学关注重点，已从病原体这一始动因子，延伸到异常的、过度的机体反应，并用应激反应系统阐述和解释了脓毒症致多器官功能障碍（MODS）的病理生理机制。此外，还将应激反应所涉及的范围进一步拓展至神经、内分泌、免疫、凝血、代谢、生物能等多个方面（即广义应激），提升了应激反应在重症发生发展过程中的地位［3］。

正是基于上述理念，我们提出了“宿主/机体失调反应（host/organ unregulated response，HOUR）”这一概念，HOUR为创伤、感染、无菌性炎症等始动因素作用于不同宿主机体时，通过病原相关分子模式和/或损伤相关分子模式途径，被模式识别受体所识别，引发广义应激反应，而紊乱的广义应激反应又进一步导致以心、肺、脑为主的致命性器官功能受损（伴或不伴其他器官功能不全），以及微循环功能不全和细胞功能紊乱，最终发生发展为重症的全过程。我们认为所有的病因在发生发展为重症的过程中，均离不开 HOUR 这一理念。 

二、重症之血流动力学

1. 宏观层面：基于血流动力学基础理念的认识，在宏观层面可将重症的表现划分为以生命器官（心、肺、脑）受累为主和以非生命器官（心、肺、脑以外的其他器官）受累为主的表现。其中，心、肺是重要的氧输送器官，而脑作为最大的耗氧器官，常是机体反应的中枢。由此展现出血流动力学无处不在的理念与内涵，既贯穿重症的发生发展，又反映在重症的血流动力学治疗［4］。

心、肺氧输送器官作为维持生命的核心器官，任何病因在发展至重症时，均普遍存在心、肺受累。这一结论在 Cole 等［5］对创伤后重症患者的研究中得以证实。当心功能异常时，往往引起血流动力学异常，导致组织缺氧、线粒体功能障碍，进而迅速波及其他器官或系统［6］。此外，心功能异常往往导致各器官灌注不足，而血管通透性增加会引起血管内液体和蛋白的过度渗漏，致使组织水肿和严重的低血容量［3］。故进行性心血管衰竭往往是休克患者趋向死亡的重要因素。而肺是人体最重要的供氧器官，肺受累不仅是 MODS 的重要组成部分，亦常常引起其他器官受损［7］。肺受累轻者表现为低氧血症，严重时可引起呼吸窘迫和衰竭，甚至导致血流动力学不稳定及进一步崩溃［8］。值得一提的是， 心、肺受累往往经呼吸影响而相互关联［7］。同样，脑作为生命器官之一，可由于创伤、感染等因素引起直接受累，但更多情况下是由于代谢、缺氧等因素而出现间接受累，如脓毒症相关性脑病、肝性脑病等。脑受累亦是MODS的主要组成之一，其表现形式多样，主要临床特征包括智力活动减慢、注意力和定向力损害、谵妄或昏迷，会导致患者长期的认知功能障碍，从而影响患者近期或远期的生活质量［9］。

同样需关注非生命器官受累的相应表现，如以腹胀、腹泻或便秘等为主要表现的胃肠道受累，以尿量减少、电解质紊乱为主的肾脏受累等，这些非生命器官受累在一定程度内往往不会直接引起血流动力学和氧供的明显异常，从而危及生命。但需警惕的是，重症引起的各器官受累往往是互相关联的，随着病情的不断进展，非生命器官受累极有可能转变为以生命器官受累为主的广泛器官受累，故此类表现同样不可忽视。 

2. 微观层面：在微观层面，我们强调要关注微循环的受累情况。这一观点的提出，是源于对重症时大循环与微循环血流动力学不匹配的深刻认识，单纯关注宏观层面的表现，可能无法真实有效的评估病情［10］。

对维持和稳定微循环灌注有重要作用的内皮细胞及其表面的多糖包被，在疾病发生发展为重症的过程中，会出现程度不同的损伤［11］。同时，作为参与供能的最重要的细胞器，线粒体同样会被累及而出现功能异常［12］。基于此，我们将微循环的内皮细胞与功能细胞的线粒体整合起来，称为“重症单元（critical unit）”。重症单元受累时，其表现包括微循环功能不全、内皮功能不全、线粒体功能不全和能量代谢功能不全。重症单元的提出，亦强调了重症和重症血流动力学治疗的“最后一公里”，即微循环至细胞线粒体这一关键环节。重症单元涵盖了组织器官之微循环‑细胞氧代谢与代谢‑细胞功能，常与器官功能（如脑电活动）呈现相互影响的偶联关系。而组织与器官是指心、肺以外的非氧输送或氧耗器官，如皮肤、肝肾、肠道等，但亦包括心、肺器官，因为作为氧输送器官，同时亦接受与自身氧耗匹配的氧输送。故重症单元是发生重症的关键环节，是重症血流动力学治疗和一系列重症干预的目的单元。

3.血流动力学干预措施的新要求：

所有血流动力学治疗中的干预措施，本身均同时伴有治疗与再损伤两方面作用，而不及时、不恰当的干预更会加剧重症的发生和发展。如液体复苏是血流动力学治疗最常用的干预措施之一，目前脓毒症和脓毒症休克管理指南推荐，平衡晶体液作为首选的复苏液体［13］。但平衡晶体液同样存在诸多弊端，如可能导致内皮多糖包被脱落及严重炎症反应，引起血管通透性显著增加［14］。此外，液体复苏本身亦引起血液稀释，导致微循环障碍及再出血风险增加等损伤作用［15］。同样，血管活性药物尤其是去甲肾上腺素，在重症血流动力学治疗中有举足轻重的地位，但目前研究发现，大剂量应用去甲肾上腺素会导致肠道和皮肤缺血等微循环障碍，甚至增加患者病死率，故 目 前 提 倡 避 免 单 一 血 管 活 性 药 物 的 大 剂 量应用［16］。

基于上述观点，我们强调在制定血流动力学干预措施时，应依据重症体系的本质出发，关注宿主的机体情况，了解病因独特的病理生理机制，重视机体内广泛的应激反应，并抓住众多重症表现的“主角”。此外，在进行及时、恰当的干预时，时刻关注治疗与再损伤作用。

机体反应（尤其失调反应）是重症病理生理学的热点与重点，血流动力学更是重症发生发展过程中的核心与重心。基于此，我们提出了“HOUR”和 “重症单元”两个新概念，并强调制定血流动力学干预措施的新要求，这不仅突出了机体反应与血流动力学对于重症的关键作用，亦进一步丰富了重症体系化认知的内涵。