我们应如何治疗不动杆菌肺炎？

前言

院内获得性肺炎和呼吸机相关肺炎（VAP）是住院患者中最常见的感染。最近一项对四大洲（美洲、欧洲和亚太地区）11个国家ICU的前瞻性观察性研究中VAP的全球流行率为15.6％。VAP与显著的归因死亡率、住院时间延长和费用增加相关。这种对结果的负面影响和高财务负担在多药耐药（MDR）病原体引起的事件中更为明显。

院内获得性肺炎和呼吸机相关肺炎的原因

大部分情况下，革兰氏阴性菌是HAP和VAP的主要原因。鲍曼不动杆菌被认为是主要的VAP病原体，尽管存在较大的地域差异。在鲍曼不动杆菌流行的国家，这种杆菌是从HAP和VAP患者中分离出的主要病原体之一。实际上，鲍曼不动杆菌在亚洲HAP病例的占比可能超过35％。在一项关于欧洲VAP的观察性研究中，鲍曼不动杆菌是仅次于金黄色葡萄球菌和铜绿假单胞菌的第三种最常见的病原体。然而，在一些国家它仅占的院内获得性肺炎的1-2％。感染作为入ICU指征是鲍曼不动杆菌肺炎的危险因素，可能可以解释为因使用广谱抗生素所致。

微生物学特征

鲍曼不动杆菌是一种革兰氏阴性需氧非发酵、非孢子形成、严格需氧、氧化酶阴性杆菌，其特点是在环境中具有很强的持久性。鲍曼不动杆菌传播迅速，具有可以产生对几乎所有抗生素耐药的超能力。

鲍曼不动杆菌在其核心基因组上具有对多种抗微生物药物先天耐药的机制。此外，这种病原体很容易通过各种移动元件获得新的耐药。这些机制包括酶促失活、细菌靶点改变、渗透性屏障或主动外排泵。

流行病学

鲍曼不动杆菌主要导致医院获得性感染，尤其影响长期住院治疗和长期接触抗菌药物的虚弱患者。鲍曼不动杆菌主要通过医护人员的手或使用受污染的设备传播。然而，空气传播在鲍曼不动杆菌传播中也起着重要作用。

研究发现鲍曼不动杆菌肺炎高危患者是住院时间长、疾病严重程度较高及先前存在抗生素暴露的患者，尤其是使用广谱抗生素者。

治疗选择

对鲍曼不动杆菌引起的严重VAP不恰当的经验性治疗与死亡率增加有关。这种感染的管理应纳入ICU抗菌药物管理计划，因为它需要对重症患者的感染性疾病有深刻的了解。具有抗鲍曼不动杆菌活性的抗生素的推荐剂量见表1。

碳青霉烯类抗生素

碳青霉烯类（厄他培南除外）被认为是MDR鲍曼不动杆菌引起的肺炎的治疗选择。近年来，很多鲍曼不动杆菌分离株表现出对碳青霉烯类抗生素耐药，这与先前使用碳青霉烯类药物密切相关。鲍曼不动杆菌具有大量的β-内酰胺酶，可使青霉素和头孢菌素失活。碳青霉烯类耐药主要与碳青霉烯水解D类β-内酰胺酶（主要是OXA23簇）有关，关系较小的还包括金属β-内酰胺酶（亚胺培南，维罗纳整合子编码的金属-β-内酰胺酶、首尔亚胺培南水解酶和最近的新德里金属β内酰胺酶1和2）。鲍曼不动杆菌对碳青霉烯的耐药性也与外膜孔蛋白通道的缺失和外排泵的过度表达有关。

美罗培南对某些苯唑西林酶的亲和力低于亚胺培南。美罗培南比亚胺培南延长输注的稳定性和安全性更好，因此是治疗鲍曼不动杆菌的理性选择。然而，碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌菌株分布广泛并且表现出高的最小抑制浓度（MIC）水平（>32mg/l）。因此，对这些抗菌药物耐药率高的地区，碳青霉烯不能凭经验（至少在单药治疗中）用于VAP。

舒巴坦

舒巴坦是一种β-内酰胺酶抑制剂，具有抗鲍曼不动杆菌的作用。一项回顾性研究分析了耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌引起的感染，与舒巴坦相比，多粘菌素治疗与死亡率显著相关。使用多粘菌素被确定为死亡率的独立危险因素。同样，在一项耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌VAP的回顾性研究中，与舒巴坦相比，粘菌素的使用与较高的微生物失败率、肾功能损害和30天死亡率增加有关。然而，目前对舒巴坦耐药的比例已达到了相当高的水平，因此经验性使用并不完全可靠。

多粘菌素

迄今为止，多粘菌素仍然是针对鲍曼不动杆菌最有效的抗微生物药物。然而，不同国家报道的耐粘菌素鲍曼不动杆菌分离株的比率在增加。在最近发表的南欧多中心研究中（希腊、意大利和西班牙），VAP患者的呼吸道样本中粘菌素耐药的鲍曼不动杆菌分离株增高到47.7％。耐粘菌素的鲍曼不动杆菌几乎均发生在长期接受粘菌素治疗的患者。重要的是，使用自动化检测的方法可能低估了粘菌素耐药。

多粘菌素是一组多肽阳离子抗生素。临床实践中只使用了多粘菌素B和多粘菌素E（粘菌素）。粘菌素是迄今为止使用最广泛的多粘菌素。

曲线下面积（AUC）与MIC之比（AUC / MIC比）是描述多粘菌素疗效特征的最佳药代动力学/药效学指数。给药方案应使粘菌素血浆浓度约为2mg/l以确保对粘菌素敏感的鲍曼不动杆菌的疗效。对32项研究的meta分析证实了高剂量粘菌素的临床益处。粘菌素血浆浓度超过2.5mg/l后肾毒性的风险增加，多粘菌素B的肾衰竭发生率似乎低于粘菌素。因此，最佳使用多粘菌素的共识指南推荐多粘菌素B作为侵袭性感染全身用药的首选药物。

多个回顾性和前瞻性研究评估了粘菌素对鲍曼不动杆菌肺部感染中的疗效。因粘菌素对肺炎患者结果不满意可能可用其肺渗透性差解释，一些专家提倡将粘菌素与其他抗菌药物或雾化抗生素联合使用。比较联合疗法与粘菌素单一疗法最相关的随机临床试验概述如下。

粘菌素和利福平

一项随机、开放标签试验发现：在严重MDR鲍曼不动杆菌感染中，粘菌素-利福平组与粘菌素单药治疗组死亡率或住院时间没有差异。然而，观察到联合治疗增加了鲍曼不动杆菌的清除率。对VAP患者的亚组分析得到了类似的结果。同样，另一项临床试验比较粘菌素联合利福平与粘菌素治疗43例由耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌引起的VAP患者发现联合治疗的微生物清除时间较短，临床治愈率或死亡率没有显著变化。

粘菌素和磷霉素

一项随机开放试验比较了粘菌素单药和粘菌素联合磷霉素7-14天治疗94例耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌感染。这些患者2/3存在肺部感染。联合治疗组在治疗的前72小时和治疗结束时的微生物反应显着较高，但临床治愈率或28天死亡率无差异。

粘菌素和美罗培南

最近一项纳入406例由耐碳青霉烯革兰氏阴性菌引起的严重感染患者的随机对照试验认为联合治疗（粘菌素和美罗培南）与粘菌素单药治疗相比没有更好的结果。对鲍曼不动杆菌感染而言，单药治疗和联合治疗之间在临床失败（主要结果）或14天和28天死亡率方面没有差异。

Meta分析

最后，贝叶斯网络荟萃分析分析了不同抗生素单药或联合治疗危重患者多耐药鲍曼不动杆菌HAP的相对有效性。静脉使用粘菌素单药疗法被选做对照。对生存获益而已，舒巴坦似乎是最好的治疗选择。联合治疗中，粘菌素联合磷霉素获得了最高的生存获益。

替加环素

替加环素在肺部感染中的作用存在严重分歧。常规给药时肺泡上皮衬液中替加环素浓度（0.01-0.02 mg/l）不足治疗鲍曼不动杆菌肺炎。

一项匹配队列分析得出结论：对MDR鲍曼不动杆菌引起的肺炎患者，基于替加环素治疗住院死亡率高于基于粘菌素治疗（分别为61％和44％）。这种较低的替加环素疗效可能与鲍曼不动杆菌分离株的MIC高于2mg/l有关。238例耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌肺炎患者中，粘菌素单药治疗或粘菌素为基础的治疗的ICU死亡率低于替加环素单药治疗或以替加环素为基础的治疗。两项荟萃分析不主张使用替加环素治疗多耐药鲍曼不动杆菌感染。因为与其他有抗菌活性的抗菌药物相比，替加环素与更高的院内死亡率、更低的微生物清除率和更长的住院时间相关。然而，高剂量方案（200mg /天），常联合另一种抗菌药物使用，被证明是严重鲍曼不动杆菌肺炎的有效和安全的替代方案。

治疗疗程

没有设计研究比较鲍曼不动杆菌肺炎的不同治疗疗程。目前指南建议VAP患者抗生素治疗疗程为7-8天，包括临床反应良好的由非发酵革兰阴性杆菌引起的感染，但有些患者可能需要更长的时间。值得注意的是，法国比较8-15天的抗生素治疗方案的研究只随机化了恰当经验性治疗的情况，这在MDR鲍曼不动杆菌肺炎中非常罕见。此外，对非发酵革兰阴性杆菌引起的VAP患者抗菌治疗疗程仅持续8天者肺部感染复发率更高。将治疗时间个体化是一种明智的方法；但在不恰当经验治疗，特别是使用多粘菌素治疗MDR鲍曼不动杆菌肺炎的情况下，建议使用14天疗程。

雾化抗生素

雾化抗生素代表了HAP或VAP管理中有吸引力的替代方案，主要用于MDR鲍曼不动杆菌引起的病例，因为两种最常用的静脉抗生素（粘菌素和氨基糖苷类）肺渗透不足。已经提出了雾化抗生素治疗的许多理论优势，如感染部位的药物浓度更高和全身副作用更少。

几项回顾性和前瞻性研究已经评估了雾化抗生素（主要是粘菌素）在MDR病原体引起的肺部感染中的疗效。MDR鲍曼不动杆菌呼吸道感染的观察性研究结果提示：雾化粘菌素的微生物治愈率较高，但对临床治愈率没有影响。

Valachis等对16项研究进行了荟萃分析，比较了静脉注射粘菌素联合辅助雾化粘菌素。静脉治疗同时添加雾化粘菌素时临床反应、微生物清除和感染相关死亡率的显着改善。这些作者的结论是雾化粘菌素与VAP治疗结果的改善有关，尽管现有研究的证据水平较低。

Kollef等人进行了阿米卡星磷霉素吸入系统（AFIS）治疗革兰氏阴性VAP的严格2期临床试验。尽管减少了细菌负符，但AFIS无法改善临床结果。值得注意的是，研究人员发现：接受AFIS治疗的感染泛耐药不动杆菌患者有更多无呼吸机天数和更高的临床治愈率的趋势。

尽管目前的文献中几乎没有证据支持其使用，但在机械通气患者中雾化抗微生物药物是常见的。Sole’-Lleonart等人在机械通气患者中开展了国际抗菌药物雾化调查以评估雾化药物的适应症、抗菌药物和剂量。作者观察到在使用的适应症、患者特征、抗微生物药物选择和剂量方案有显著差异。值得注意的是，粘菌素是最常用的雾化药物。具有抗鲍曼不动杆菌活性的抗生素的推荐剂量见表1。

最后，鉴于现有证据质量低，最近的国际指南未提及雾化抗生素或建议用在对治疗无反应的情况或仅对多粘菌素敏感不动杆菌菌株导致的VAP的辅助治疗。

选择合适的药物输送方法至关重要。气溶胶颗粒的有效性将取决于所使用的雾化装置的类型。振动网雾化器似乎是最有效的药物输送系统。表2列出了优化雾化颗粒向肺实质的输送的关键点。

抗耐碳氢酶烯鲍曼不动杆菌新药

头孢地尔

这是一种新型的铁载体头孢菌素，对包括耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌在内的革兰氏阴性菌都有抗菌活性。它使用活性铁转运蛋白渗入细菌，对丝氨酸型和金属型碳青霉烯酶均表现出较高的稳定性。最近完成的一项随机临床试验（2：1），比较了头孢地尔与最佳疗法治疗由耐碳青霉烯革兰氏阴性病原体引起的严重感染（HAP/VAP合并尿路感染和菌血症）（NCT02714595）。此外，目前在HAP/VAP患者进行的一项比较头孢地尔与美罗培南的III期临床试验（NCT03032380）将提供关于这种新型头孢菌素对鲍曼不动杆菌肺炎有效性和安全性的重要信息。

Eravacycline

Eravacycline是一种新型的合成四环素，具有体外广谱活性（包括MDR鲍曼不动杆菌）。在健康志愿者进行的1期研究显示对肺组织具有优异的穿透性（上皮衬液浓度大于血浆浓度6倍，肺泡巨噬细胞浓度大于血浆浓度50倍）。然而，据我们所知，目前还没有临床试验评估eravacycline对肺部感染的临床疗效。

总结

由于缺乏活性药物，尚未建立针对鲍氏不动杆菌肺炎的最佳治疗方法。虽然多粘菌素被认为是仅次于β-内酰胺类或舒巴坦的次优选择，但它们常常代表着多耐药鲍曼不动杆菌肺炎的最后手段。由于全球范围内碳青霉烯和舒巴坦的耐药性在上升，如果高度怀疑鲍曼不动杆菌肺炎，则推荐使用多粘菌素单药或联合其他药物治疗。

有抗菌谱结果的情况下应当选择目标治疗。对敏感病原体，碳青霉烯或舒巴坦优于多粘菌素。没有令人信服的数据提倡采用联合用药作为鲍曼不动杆菌肺炎的目标治疗。但该建议不适用于替加环素。鉴于替加环素疗效的不确定性，我们不建议使用替加环素单药治疗鲍曼不动杆菌肺炎。仅在某些无法替代的情况下可以采用高剂量替加环素联合其他抗微生物药物。

对不动杆菌VAP雾化抗生素应考虑由MDR不动杆菌引起的感染，由于缺乏足够的静脉治疗和静脉注射的药物肺穿透性不足（粘菌素和氨基糖苷类）。

在不久的将来将会发布关于新抗菌药物（主要是头孢地尔）作用的重要信息，这可能会改变我们目前对这种难以治疗的感染的管理。