ARDS低氧血症的病理生理机制

急性呼吸窘迫综合征（ARDS）被定义为，尽管给予正压通气，但仍然存在低氧血症，伴随着非心源性肺水肿。导致ARDS低氧血症的病理生理机制是多样性的，对治疗的反应各不相同。对这些机制的精确理解可能有助于确定特定的ARDS表型。

在本文中，我们将讨论导致ARDS低氧血症的主要病理生理机制。在床旁就对每个ARDS患者普遍机制有所认识，可能有助于生理推理并指导个体化治疗。

肺泡充气丧失-“小肺”

ARDS的特征是正常通气的肺容积减小，即“婴儿肺”。丧失通气的肺泡增加了无通气而有灌注的肺单位（分流）的比例，因此，是动脉低氧血症的主要决定因素。图1a是ARDS患者肺部CT-扫描图像，其背部塌陷区（上图）和电阻抗断层扫描（EIT）检测到的相同区域内相应的通气减少（下图）。

导致肺泡通气丧失的病理生理机制主要有三种。首先，ARDS的特征是由于局部或全身炎症过程引起的肺上皮功能障碍。上皮细胞衰竭决定了I型肺泡细胞的死亡和II型肺泡细胞的增殖，炎症细胞（如非结构性中性粒细胞）的聚集和肺泡空间蛋白质（如：纤维蛋白、细胞因子）的过度产生，改变了肺泡液的生理清除。这进一步损害了肺泡I型和II型细胞的功能，从而加剧了损伤。这一过程的最终结果是弥漫性肺泡损伤（DAD），这是ARDS的组织学特征：内皮细胞和肺泡内衬细胞损伤导致液体渗出填满肺泡。第二，ARDS期间的上皮功能障碍会耗尽表面活性物质，这是II型细胞衰竭和炎症介质使表面活性物质失活的结果。在这种情况下，小潮气量通气和肺泡通气相对不足导致表面张力增加，从而引起肺泡塌陷。在机械通气患者中，胸内正压的应用可能部分地使这些塌陷的肺泡重新开放。肺泡复张是ARDS管理的基石之一，但也是一把双刃剑。塌陷区和“婴儿肺”之间的肺结构不均一性会引起呼吸机相关性肺损伤（VILI）。呼吸周期中边界区发生的剪切力（即：肺应变）会引起容积伤，肺泡周期性开放和闭合诱发导致不张伤。第三 VILI加重肺部炎症，进一步促进炎症的恶性循环，导致肺泡通气丧失、分流和低氧血症。

图1.评估通气/灌注不匹配的肺部图像。（a） 上图为ARDS患者肺部CT，其特征是背部大面积肺泡塌陷。下图显示了同一层面肺的通气（左）和灌注（右）分布的典型电阻抗断层扫描（EIT）成像，无通气但仍灌注的背侧区域产生分流。（b） 上图是正常通气肺的CT图像。下图是同一层面肺的通气和灌注分布的典型图像，无灌注但有通气的肺单元产生死腔通气。

死腔通气增加–“血管”

虽然ARDS的标志性病理表现是DAD，但肺损伤也总是与内皮损伤相关。由于SARS-CoV-2大流行的爆发，人们对ARDS病理生理学“血管”方面的兴趣最近大幅增加。根据早期报告，COVID-19相关ARDS表现出“非典型”特征，在肺泡塌陷相当有限的情况下却表现明显的低氧血症，都主张认为存在导致气体交换受损的其它机制。尸检时，COVID-19患者的肺部显示出特殊的血管改变，包括内皮损伤、弥漫性微血栓形成和微血管病变。在其他病因的ARDS患者中，也曾通过床边血管造影检测到灌注缺陷，这可能代表ARDS患者亚组的一致特征。弥漫性血管性肺动脉闭塞与流向通气区域的血流减少相关，导致生理性死腔（“无效通气”）增加，这是死亡率的独立预测因子。图1b是通气几乎正常的ARDS肺CT扫描图像（上图），EIT显示因死腔增大（下图）导致的通气和灌注不匹配。实验和临床研究表明，死腔可能会加重低氧血症，这是由于通气和灌注的重新分布以及整个肺的通气/灌注（V/Q）不均匀性增加所致。Levy和Simmons对麻醉下机械通气的狗进行了一项研究，证明了肺栓塞后通气从非灌注区重新分布。惰性气体法对肺栓塞患者的V/Q分布评估显示，低V/Q区过度灌注导致的血流重新分布可导致低氧血症。此外，“无效通气”会引起肺泡低碳酸血症，进而引发弥漫性局部支气管收缩和肺泡顺应性降低。肺低灌注区的呼吸力学恶化，导致非选择性通气减少，增加了低V/Q肺单位的比例。最近，Busana等在COVID-19 ARDS患者中制造了肺V/Q不均匀的计算模型，证实V/Q极低的肺单位血流重新分布与死腔增加相关。最后，初步的实验数据表明，通过局部低碳酸损伤和灌注区的潮气量重新分布诱发容积伤，使得无效通气可能成为VILI的倍增因子。

综上所述，死腔的增加可能通过血流重新分布到低V/Q区、低灌注区附近正常灌注区的非选择性通气减少、VILI的特异性放大而加重了低氧血症，继而加重肺泡水肿和塌陷。

缺氧性肺血管收缩的丧失-“扩张”

缺氧性肺血管收缩是一种生理机制，通过增加局部肺血管阻力，将血流从通气不良或非通气（即缺氧）肺单位转移到通气良好的肺单位，从而减少分流。肺泡缺氧传感器位于上皮细胞的线粒体内，肺血管收缩是由氧化还原信号触发的，氧化还原信号抑制钾通道并激活电压门控钙通道，导致钙离子流入细胞，最终决定了小动脉的收缩。

有证据表明ARDS患者的缺氧性肺血管收缩功能可能受损。事实上，在通气不良或无通气的肺单位（低V/Q区）发现存在异常扩张的血管，这表明非含氧区域的高灌注可能是COVID-19  ARDS低氧血症的主要原因。尸检研究还表明，ARDS期间释放的介质可能损害缺氧性肺血管收缩，促进低通气区域的血管扩张，增加局部血流量和分流。在分子水平上，缺氧性肺血管收缩是由内皮源性血管收缩剂（如：内皮素和血栓素）与血管扩张剂（如：一氧化氮[NO]和前列环素）之间的不平衡决定的，导致血管阻力增加。不同ARDS模型的实验研究（实验性肺炎球菌肺炎[30]、急性乙氯维诺肺损伤、急性油酸肺损伤）证实，通过环氧化酶介导的花生四烯酸途径，前列腺素的过度生成，使得受损肺区的低氧性肺血管收缩减弱，从而增加肺内分流。除前列腺素外，其他血管舒张介质也影响缺氧性肺血管收缩。由烧伤和烟雾吸入引起的实验性急性肺损伤与白细胞介素-1的上调和循环中内毒素水平的升高有关，这两种情况都导致肺泡上皮细胞中NO合酶（iNOS）的诱导和NO（一种有效的血管扩张剂）的产生。类似的还有，对绵羊输注铜绿假单胞菌引起的脓毒症（ARDS最常见的病因）的实验研究表明，在100%氮气通气的肺中，缺氧性肺血管收缩消失，血流保持不变；给予iNOS抑制剂可部分恢复缺氧性肺血管收缩。

低混合静脉血氧饱和度–“混合”

氧输送（DO2）是动脉氧含量（CaO2）和心输出量的乘积。在DO2减少和/或全身氧消耗（VO2）增加的情况下（ARDS患者的两种常见情况），动脉和静脉血氧含量之间的差值增加，导致混合静脉血氧饱和度（SvO2）降低。然而，一项针对ARDS患者的生理学研究表明，只有在DO2值较低时，VO2和DO2之间的关系才可能呈线性，即使在血流动力学和VO2较低的情况下，SvO2也可能较低。根据Berggren分流方程，无论动-静脉血氧含量差增大的原因是什么，CaO2–CvO2梯度与PaO2之间存在负相关。换句话说，SvO2的降低（线性反映了在生理氧合范围内静脉氧的减少）在存在分流时会导致低氧血症。通过在吸入恒定的氧浓度（FiO2）下人为降低混合静脉氧分压（PvO2），这一机制已在患者中得到证实。分流越大，混合静脉血氧饱和度对动脉血氧饱和度的影响越大：分流后的肺动脉血流将维持在SvO2不变的情况下到达体循环，由此产生的动脉血氧饱和度将是该值与经肺进行氧合的血流达到的值之间的加权平均值。事实上，到达分流区的肺血流量增加是解释发生肺栓塞后的ARDS患者低氧血症恶化的主要特征之一。然而，临床医生需要记住，在血液动力学受损的患者中，肺血流的重新分布导致分流减少，从而限制了SvO2降低对动脉低氧血症的影响。

心内和肺内的解剖分流–“解剖”

卵圆孔未闭是心耳内隔膜的一种缺陷，可导致血流从右心向左心分流，从而使血液绕过了肺循环。该孔通常在出生后的头几个月自动关闭，但在一般人群中约有25%的个体是保持开放的，通常也不会引起任何症状。在ARDS中，机械通气导致的胸内压升高，以及因肺损伤和血管内微血栓引起的肺血管阻力升高，导致右心室舒张压升高，从而使得右心房压升高，甚至会超过左心房压力，因此重新打开了从右至左的心内解剖分流。临床研究表明，ARDS患者卵圆孔未闭的发生率约为15-20%，且与右心功能不全无关。通过经胸超声心动图（图2）检查，并进行搅拌气泡盐水（或明胶）静推试验，以检测从右到左的气泡通道，即可在床边明确卵圆孔未闭的诊断。

值得注意的是，其他情况可能会增加肺内解剖分流，使低氧血症恶化。肝肺综合征导致肺血管扩张，可增加晚期肝硬化患者肺内分流区的血流分数。血流速度降低时的炎症和血管扩张可能触发过度的新血管生成（套入式血管生成），将血液重新导向非通气区域。伴有弥漫性微血栓的血管中心性炎症和代偿性血管扩张都可能导致COVID-19 ARDS患者肺内解剖分流的开放。

图2. 卵圆孔未闭的超声心动图（剑突下切面）。卵圆孔未闭看起来像是房间隔的中断。

尽管上述所有机制通常会在同一ARDS患者中共存，但对主要表型的识别可能会导致不同的生理推理和个体化治疗（图3）。

ARDS最“经典”的表型应以肺泡塌陷和肺不张导致的通气丧失和低肺顺应性为特征。在这种情况下，低氧血症主要取决于肺内分流的情况，可以通过施加呼气末正压（PEEP）重新开放可复张的肺组织，从而改善氧合并保护肺。另一种可以复张塌陷肺组织的策略是俯卧位，它可以降低重新打开背侧塌陷区域所需的跨肺压。然而，俯卧位的临床获益与氧合改善无关，这可能说明俯卧位对ARDS患者具有特殊的保护作用。

如果死腔增加、缺氧性肺血管收缩受损和/或通气不良区域过度灌注是ARDS低氧血症的主要机制，那ARDS患者可能会出现严重低氧血症，但呼吸力学却保持不变。在这些患者中，计算的分流（即“功能性分流”）值将大于基于通气丧失情况所得到的预测值。因此，尝试采用高PEEP进行积极的肺复张将带来更多的风险而非益处（例如，过度扩张、气压伤和负面的血流动力学影响）。相反，可以对具体的干预措施进行评估，如弥漫性微血栓形成时的抗凝治疗。区分是功能性分流还是通气丧失的一个简单床边操作是将FiO2增加到100%：如果动脉氧合有改善，则V/Q不匹配的“非经典”原因可能是引起低氧血症的主要决定因素。

最后，当怀疑ARDS患者存在低SvO2时，可以实施靶向病因治疗。如果患者患有心血管性休克，则可能需给予液体复苏治疗、血管升压药和正肌力药物为代表的一线干预治疗，而PEEP的应用需谨慎，因为它可能减少静脉回流并进一步损害血流动力学。在这种情况下，需要考虑的干预措施有：深度镇静以减少VO2，纠正贫血以优化DO2。

图3. ARDS低氧血症的机制、主要特征和处理流程图。HPV  缺氧性肺血管收缩、Crs  呼吸系统顺应性、CO  心输出量、FiO2  氧浓度、PFO  卵圆孔未闭、PEEP 呼气末正压、SpO2  脉搏血氧饱和度、SvO2  混合静脉血氧饱和度、VO2  耗氧量

ARDS中的低氧血症源于不同的病理生理机制，包括通气丧失、死腔增加、缺氧性肺血管收缩的丧失、SvO2降低以及心内和肺内解剖分流。在个体患者水平上早期识别低氧血症的主要机制，可能是提供安全有效的个体化治疗的关键。评估肺的可复张性、V/Q不匹配和中心血流动力学的床边方法将和心脏成像一样变得更容易和更广泛可用。因此，在不久的将来，ICU医师可以根据ARDS病理生理学的床旁评估，更准确认识其中的病生机制。