液体治疗和急性呼吸窘迫综合征（ARDS）

一、介绍

急性呼吸窘迫综合征（ARDS）是重症监护病房（ICU）常见的危重疾病。ARDS是一种异质性综合征，其特征是肺部对急性病理生理损伤的炎症反应。急性炎症反应破坏肺泡毛细血管屏障的微血管内皮和肺泡上皮，导致血管通透性增加和肺水肿。ARDS于1967年首次被描述为非心源性的肺水肿导致的低氧血症。1994年，美欧共识会议（AECC）正式定义了ARDS和急性肺损伤（ALI）。2012年，柏林的定义重新定义了ARDS，根据患者的低氧血症程度分为3类（轻度、中度和重度）。在美国，ARDS的患病率每年为每10万人中有5到35例，而且发病率还在继续上升。死亡率从30%到50%不等，尽管存在很大的差异，这取决于多种因素，包括患者的危险因素、ARDS的严重程度和病因。

在急性损伤，如脓毒症、肺炎、胃内容物吸入或严重创伤后，失调的炎症反应导致肺内皮细胞和上皮通透性增加。发病分3个阶段：急性渗出/炎症期、增殖期和纤维化期。急性期肺泡和毛细血管内皮细胞和上皮细胞损伤，肺泡巨噬细胞分泌细胞因子，如白细胞介素-1、6、8和10（IL-1、6、8和10）。这些免疫调节蛋白激活中性粒细胞释放促炎分子，刺激成纤维细胞产生细胞外基质。肺泡-毛细血管通透性增加，导致富含蛋白质的水肿液在肺泡和间质中堆积。这些损伤降低了肺顺应性，导致通气/灌注（V/Q）不匹配。富含蛋白质的肺泡液也破坏了肺顺应性，使肺泡更容易受到增加的液体的影响。在增殖期，II型肺泡细胞重新填充肺泡，肺泡水肿通过活跃的钠和氯转运和水通道得到缓解，蛋白从小气道中清除，以恢复肺泡的结构和功能。一小部分ARDS患者将进展到纤维化期，其特征是肺泡内和间质肉芽组织逐渐重塑和溶解。这阶段的发生不一致，延迟了功能恢复，纤维化的存在与死亡率的增加有关。

本文探讨了急性呼吸窘迫综合征（ARDS）液体治疗的历史，重点放在自由与保守的液体管理策略上。概述相关ARDS文献的观点和临床应用。最后，探索了新的研究设计，如潜在类别分析（LCA）和机器学习来识别ARDS表型。

二、急性呼吸窘迫综合征液体管理的历史

ARDS的最佳液体管理策略尚不清楚。美国胸科学会/欧洲重症监护医学会/重症监护医学会（ATS/ESICM/SCCM）临床实践指南对ARDS患者的液体管理没有具体的建议，临床实践差异很大。40多年来，专家们一直在争论自由或保守的液体管理策略是否能改善ARDS患者的临床结果。历史上的传统做法是自由液体管理，既不限制复苏阶段的液体管理也不积极寻求在撤离复苏阶段清除液体。自由液体管理策略的理论论点是，它可以增加每搏量，从而改善终末器官灌注和氧气输送。这种实践模式在20世纪90年代之前盛行，并认识到液体可能加剧ARDS中的顽固性低氧血症。那个时代由医生指导的早期自由复苏做法使得很难量化常规给予多少液体。来自先前ARDS研究的数据提供了了解历史实践模式的窗口。1987年对ARDS患者进行的一项随机对照试验（RCT）观察到14天的液体平衡范围从5L到20L不等。在2004年的急性呼吸窘迫综合征（Aveoli）试验与2000年的治疗急性肺损伤和急性呼吸窘迫综合征（ARMA）的患者，传统的潮气量和低潮气量以及较低的呼气末正压与较高的呼气末正压相比，在第4天观察到更适度的液体平衡分别为4L和6L。

早在20世纪80年代末，观察数据就表明，自由液体策略与ARDS较差的临床结局之间存在关联。在一项研究中，住院期间累积液体平衡较低和体重下降趋势与生存率提高有关。随后的一项观察性研究发现，ARDS患者在ICU病程中肺毛细血管楔压（PCWP）降低25%与死亡率降低有关。然而，这些研究的观察性限制了作出任何病因陈述的能力。较高的PCWP或更正的液体平衡可能是疾病严重程度的标志，但是混淆了早期的数据。1992年对101例危重病患者行肺动脉插管至血管外肺水（EVLW）组和肺毛细血管楔压（PCWP）组进行随机对照试验，观察限液利尿对EVLW消退、呼吸机和ICU天数的影响。虽然没有排除充血性心力衰竭患者，但限液和利尿与液体正平衡降低、呼吸机和ICU天数减少有关。这些研究虽然被他们的观察设计削弱了，而且可能被严重程度搞混了，但仍能表明较高的正液体平衡与较差的ARDS临床结局相关。

三、保守的体液管理：模式转变

与自由的液体管理策略相比，保守的策略在复苏阶段限制液体供应，在复苏阶段采用治疗来降低全身液体平衡。这一策略试图通过限制肺水肿来减少肺通气/灌注不匹配，但可能会因心脏灌注减少而导致终末器官损伤。

几乎没有数据检验自由或保守的静脉液体复苏策略与ARDS的发展之间的联系。一项针对296名脓毒症患者的小型队列研究（其中25%的患者在72小时内发生ARDS）显示，在最初24小时内给予的静脉输液量与ARDS的发展之间没有关联。这些发现受到研究组之间复苏液量的微小差异（5.5L比4.7L）和研究样本量有限的限制。一项对879名接受择期肺切除术的患者的观察性研究发现，液体正平衡是发生ARDS的独立危险因素。一项对1366名使用机械通气的ICU患者（其中152人在插管后发生ARDS）的研究发现，正液体平衡是进展为ARDS的独立危险因素。此外，对414名医院获得性ARDS患者和插管的非ARDS对照组进行的病例对照研究发现，较大的累积液体平衡（7.3vs3.6L）增加了发生ARDS的风险。

由美国国家心肺和血液研究所赞助的晶体液或血管升压剂早期复苏脓毒症（CLOVERS）试验目前正在招募感染性休克患者，并将他们随机分成保守的静脉液体复苏策略，在最初24小时的治疗中使用血管升压药来实现目标血压目标，而不是自由的静脉液体复苏策略。主要终点是28天的死亡率。CLOVERS试验寻求招募2320名参与者，并将跟踪ARDS在头7天的发展情况。对发生ARDS的CLOVERS参与者及其与静脉输液的关系的初步和预期的二次分析可能会提供复苏阶段可用的最有力的因果数据。

几个随机对照试验已经将脓毒症和/或ARDS患者的保守性液体策略与自由液体策略进行了比较。这些试验中，除了NetworkFluid and Catheters Treatment （FACTT）例外，一般都是较小的概念验证试验。他们采用了使用和不使用肺动脉导管来指导液体清除的保守/反向复苏策略，发现结果好坏参半。在对这些试验的系统回顾和荟萃分析中，保守复苏液体策略并未显示出对死亡率的益处。然而，保守复苏液体策略与更长的无通气天数和更短的ICU住院时间相关。保守复苏对这些结果的联合治疗效果受到FACTT试验纳入的严重影响，FACTT试验约占纳入参与者的50%。其他一些小型概念验证性随机对照试验只比较了白蛋白和速尿与安慰剂或速尿的对比，表明白蛋白和速尿的使用也可能减少了使用呼吸机的天数。

保守液体策略在ARDS中效果的决定性试验是2006年ARDS Network Fluid and Catheters治疗试验。FACTT在入院40小时后招募了1000名ARDS患者，排除了持续休克的患者。该试验根据中心静脉压（CVP）和肺动脉楔压（PAOP）的不同范围，将参与者随机分为保守和自由液体策略，使用严格的主动利尿、液体复苏、血管升压剂和/或肌松药方案。当患者有休克迹象并接受血管增压剂和/或液体复苏时，利尿持续12小时。7d时，保守复苏组和自由复苏组的累积液体平衡差异有显著性意义（-136±491mL VS 6992±502mL；P<0.001）。自由组的每日累积液体平衡与以前的ARDS试验相似（到第4天，ARMA分别为4L和6L），并与当时的常规治疗一致。两组60d死亡率的主要结果无差异（保守策略组为25%，自由策略组为28%，P5.30），但保守策略组的无呼吸机使用天数（14.6±0.5vs12.1±0.5，P<0.001）和ICU无通气天数显著多于自由策略组（P<0.001）。尽管采取了积极的保守复苏策略，目标是CVP低于4 mmHg，PAOP低于8 mmHg，但这项研究的保守组与自由组相比器官衰竭并没有增加。此外，接受肾脏替代治疗的患者百分比（保守组为10%，自由组为14%，P=0.06）或平均肾支持天数没有显著差异。这些发现表明，积极地撤离复苏可以在不影响器官灌注的情况下减轻与过量静脉输液相关的肺损伤。

在FACTT方案中，当登记的患者因任何原因发生休克时，就会取消复苏。当进一步分析结果以比较休克和非休克患者保守和自由输液策略的影响时，在非休克患者中保守组的60d住院死亡率低于自由组（19%比24%），但在休克患者中保守组的60d住院死亡率高于自由组（39%比37%）。然而，休克与液体疗法治疗效果相互作用的实验对这些结果并不显著。

自从这项具有里程碑意义的研究以来，ARDS的液体管理在临床医生中经历了明显的模式转变，从自由到保守复苏策略管理危重的ARDS患者。然而，对使用保守复苏策略的许多担忧依然存在。值得注意的是，这种模式转变在很大程度上是因为这一单一的试验。尽管FACTT建议保守策略可以在没有危害证据的情况下更早地将患者从呼吸机中解脱出来，但保守复苏策略对ARDS合并休克患者的临床意义尚不清楚。此外，FACTT的次要结果尚未在一项以无呼吸机天数为主要结果评估保守复苏策略的随机对照试验中得到前瞻性验证。随后的前瞻性试验未能显示保守复苏策略对死亡率的益处，尽管这些试验大多因样本量较小而受到限制。重要的是，也许因为缺乏强有力的证据基础，大多数ARDS治疗指南（ATS/ESICM/SCCM）没有推荐具体的液体管理策略，英国胸科学会（BTS）、日本呼吸护理医学会（BTS）和日本重症监护医学会（JSRCM/JSICM）对保守液体管理提出了薄弱的建议。这些指南中的不一致突显了进一步研究的必要性，包括识别不同的ARDS患者亚群的必要性。

四、治疗效果与急性呼吸窘迫综合征表型的异质性

ARDS研究面临的最大挑战之一是疾病的复杂异质性。由于参与者的异质性，即使是严格进行的随机对照试验也可能产生不能准确回答更多细微差别临床问题的结果。重要的是要理解，任何研究的主要结果都是对研究人群的平均效果估计。干预对特定亚群的有益或有害影响可能被掩盖在相同的随机对照试验中。识别患者表型可能会提高对疾病症状的理解，并使基于精确的临床试验设计方法的发展成为可能。构成ARDS的不同种类的患者可以按多种方式分组。ARDS表型包括严重缺氧、诱发危险因素（如脓毒症、创伤、胰腺炎或输血）、直接肺损伤与间接肺损伤、发病时间（入院后不到或超过48小时）、影像学表现、基因型、生物标志物，以及高炎症与非炎症或低炎症。识别这些表型并评估特定表型的治疗效果有可能导致有意义的和临床适用的结果。在严重急性呼吸窘迫综合征（PROSEVA）试验中的俯卧位证明了这一点，在该试验中，研究人员证明俯卧位降低了PaO₂/FiO₂小于150 mmHg严重缺氧患者的死亡率。

潜在类别分析是一种混合建模形式，它使用可用的数据来识别异质群体中未测量的或潜在的子群体。LCA试图识别最适合群体的最佳子群体数量。利用潜伏期分类分析，ARDS有两种不同的表型，即低炎性和高炎性。来自2个大型ARDS RCT（ARMA和肺泡）的低炎性和高炎性表型在暴露于不同通气策略下的死亡率、无呼吸机天数和无器官衰竭天数方面显示出不同的治疗效果。Famous和他的同事使用FACTT和LCA在亚型中评估保守液体策略与自由液体策略的死亡率结果。他们对FACTT队列的修订二次分析发现，与低炎症组相比，高炎症组的60天和90天死亡率更高，无呼吸机的天数更少。在每组中，保守和自由液体治疗的60天死亡率没有显著差异。他们的数据显示，大多数ARDS患者被归类为低炎性亚型（73%）和高炎性亚型（23%）；然而，他们的因素模型包括新的生物标志物，使得目前对这些表型的临床鉴定是不可行的。随后的工作是探索一种由IL-8、碳酸氢盐和蛋白C组成的更简约的3变量模型，以促进亚型鉴定的临床整合。随着ARDS患者属于低炎性亚型的优势，在分类变得临床可行之前，许多临床医生将继续利用利尿剂治疗ARDS患者，并试图达到液体平衡或负平衡。

五、以精准医学为基础的急性呼吸窘迫综合征的未来治疗

临床试验通常需要投入大量的时间和金钱才能完成。重要的是要投入有限的时间和资源进行试验，以最大限度地提高检测到临床上有意义的治疗效果的可能性。人们可以通过识别相关的亚表型，然后针对最有可能受益的特定患者群体进行针对性治疗来实现这一点。基因组学、蛋白质组学和代谢组学领域的研究设计致力于识别生物标记物和推导生物表型。此外，机器学习有可能通过无监督的学习方法识别和研究ARDS的各种表型，这些方法可能会发现研究人员不直观的数据中的关联。ARDS表型的正在进行的演变和对ARDS表型的利用。这反过来将允许评估ARDS的靶向治疗，并进一步了解如何最好地使用液体管理来治疗ARDS患者。