局部枸橼酸抗凝的并发症：蓄积还是过量？

引言：

连续肾脏替代治疗（CRRT）期间需要抗凝治疗以维持环路通畅。历史上，肝素一直是抗凝的标准选择^[1]。不幸的是，由于担心出血并发症，肝素通常以亚治疗剂量给药，并经常因手术而中断，抗凝不足从而导致滤器寿命缩短^[2]。

局部枸橼酸抗凝（RCA）非常吸引人的注意，因为它在环路内提供了出色的抗凝作用，而不增加出血的风险^[2，3]。在随机对照试验^[4-6]和荟萃分析^[7，8]中，与肝素相比，RCA已被证明可以延长滤器寿命并减少并发症的发生率、治疗的中断和成本。RCA已被用于大型三级中心，其并发症发生率非常低^[9]。如今，推荐RCA作为无禁忌症患者CRRT的一线抗凝策略^[10]。

根据这些建议，越来越多的中心可能会逐渐采用RCA，包括使用CRRT经验不多的非学术型的小医院。实施RCA需要特别严格的流程，需要对医护人员进行特定的培训。实际上，未经指导的RCA可能会导致潜在的灾难性并发症，从而抵消其潜在利益。当前出版的文献对RCA并发症的解释可能会存在一些混乱，尤其是酸碱失衡方面。

     该观点旨在澄清与枸橼酸盐相关的酸碱紊乱及其在床旁的治疗，作者尤其希望提出一个明确的区分，即枸橼酸蓄积和枸橼酸过量这两个相互交织且混淆的概念。

一般原则

枸橼酸盐抗凝原理

枸橼酸盐（C₆H₅O₇）是一种有机酸，它通常用作枸橼酸三钠的抗凝剂，并用于保存血液制品，如枸橼酸右旋糖（ACD）。枸橼酸盐的抗凝特性与其对二价钙离子（Ca⁺⁺）的高亲和力有关。在血液中添加枸橼酸盐会导致形成枸橼酸盐-钙复合物（CCC），有效降低离子化游离钙的水平。离子化的镁也能被枸橼酸盐螯合，但程度较小。由于钙是大多数凝血级联酶的必需辅助因子，因此枸橼酸介导的血浆钙低于0.35mmol/L时，可产生非常有效的抗凝作用（图1）^[11，12]。

     目前，已经提出并测试了许多RCA流程^[13，14]，但它们因溶液类型（ACD，枸橼酸三钠，稀释枸橼酸盐溶液）和CRRT方式（连续静脉-静脉血液滤过（CVVH），连续静脉-静脉血液透析（CVVHD），连续静脉-静脉血液透析滤过（CVVHDF））而有所不同。所有这些方案都需要以所需剂量对枸橼酸盐溶液进行预过滤管理，以使环路中每升血液达到大约3-4毫摩尔枸橼酸盐。这样的剂量通常足以将离子钙降低到目标范围（根据所使用的方案为0.2至0.35 mmol/L）。根据预定义的模型对滤器后离子钙进行监测，以确保充分的抗凝作用并调整枸橼酸盐剂量。在当前的CRRT机器中，枸橼酸盐的用量与血流量相关，从而将枸橼酸盐浓度变化的风险降到最低。氯化钙溶液可在环路的末端或直接通过独立的静脉通路给药，以补偿废液中以CCC形式丢失的钙（图2）。根据测量的全身离子钙水平（目标生理范围）而调整钙的补充量。在启动阶段之后，应定期监测（每6小时）滤器后、全身和总钙水平（通过计算总钙/离子钙比值）。由于根据所用透析液/置换液的组成，可能还需要补充镁，因此建议每天监测血清镁水平。

图2是在CVVHD模式下，局部枸橼酸盐的CRRT环路示意图。根据使用的协议，可以使用其他模式（CVVH后稀释， CVVH前、后稀释，CVVHDF等）。枸橼酸盐溶液在CRRT环路的动脉端输注，形成枸橼酸钙复合物，经过滤器时被大量清除。未被清除部分返回患者体内，需要通过代谢清除。

枸橼酸盐清除和新陈代谢

      如图2所示，通过血液过滤器^[15]可清除大部分CCC，由于低分子量（298道尔顿）以及游离羧酸根自由基的负电荷赋予的高水溶性，使得CCC清除率很高（高达60％）。CCC的筛选系数为1.0，必须保持尽可能高的清除，以最小化枸橼酸盐的给药量。该清除随着透析液流量的增加而增加（透析液流量越高，清除越高）。在对流模式下，枸橼酸盐的清除率取决于过滤流量（过滤流量越高，清除率越高）。没有通过血液过滤器清除的CCC会返回患者体内。它们在肝脏，肌肉和肾脏中代谢，并进入Krebs（枸橼酸）循环。在正常条件下，枸橼酸盐的半衰期约为5分钟，该过程产生能量（每mmol枸橼酸盐可产生2.48 KJ或593卡路里），释放钠离子和钙离子^[16]。

枸橼酸盐和酸碱平衡

RCA通过枸橼酸代谢为碳酸氢根而影响酸碱平衡，不幸的是，这种简化是不准确的，正确理解枸橼酸盐对酸碱平衡的影响需要使用斯图尔特的全局方法^[17-19]。简而言之，根据这种方法，血液pH值主要由三个变量确定：PaCO2，强离子差（SID）和弱酸浓度。枸橼酸盐属于弱酸类别，其作用应是显著酸化溶液。它的三个羧酸根在25°C时的pKa值分别为5.21、4.28和2.92 ^[20]。但是，在血浆中，除非钙水平极低（达到与生命不相容的水平），否则枸橼酸盐仅以CCC形式存在。以这种形式，其酸化能力受到离子钙与两个相邻羧酸盐的结合的限制，仅留下一个残留的阴离子电荷（图3）。循环中的CCC因此导致轻度的血浆酸化。在正常情况下，由于从血液中迅速清除了CCC，因此这种影响可以忽略不计。

然而，RCA对酸碱的影响不限于枸橼酸盐本身的作用，实际上，透析/置换液的成分和量是最重要的。许多枸橼酸盐溶液具有较高的钠含量（一个枸橼酸盐分子具有3个Na⁺）。钠的净摄入量可增加血浆SID，从而导致血浆碱化。

      总体而言，当枸橼酸盐分解代谢正常时，RCA会导致血浆碱化，枸橼酸三钠溶液的碱化作用最大，而钠含量低的ACD溶液的碱化作用较小。在某种程度上，这种碱化是可取的，因为它可以缓冲与酸中毒相关的急性肾脏损伤并正常化pH，如其他部分所述，在某些临床中在枸橼酸盐分解代谢明显受损的情况下，CCC易于积聚，产生轻度酸中毒。

枸橼酸盐蓄积和替代诊断

      枸橼酸盐的蓄积是RCA令人担忧并可能致命的并发症。幸运的是，当遵循严格的流程时，极少发生这种情况^[9]。为了避免不必要的治疗中断，对于临床医生而言，区分枸橼酸盐的蓄积与其他导致RCA期间酸碱紊乱的情况（枸橼酸盐过量和枸橼酸三钠输送不足）就显得非常重要。表1汇总了这些实体之间的主要区别。

枸橼酸盐蓄积

人体代谢枸橼酸盐的能力是会饱和的（图4），如果输注的枸橼酸盐超过代谢能力，则残留的枸橼酸盐（CCC形式）会残留在血液中。在缺乏常规的枸橼酸盐血药浓度测定的情况下，只能通过间接体征怀疑枸橼酸盐的蓄积。枸橼酸盐蓄积的最可靠迹象可能是总钙/离子钙（Ca/Ca⁺⁺）比值增加。实际上，该比例的增加表明血清中阴离子结合钙的水平增加，这在RCA的背景下几乎与循环CCC同义。临界值2.5通常认为存在大量蓄积，但比值慢慢接近2.5时，需高度警惕发生蓄积的可能。

      在枸橼酸盐蓄积期间通常观察到其他迹象，这些迹象不应被视为诊断标准，而代表潜在的枸橼酸盐蓄积的警告迹象。其中，钙输注量增加可能表明缺乏CCC结合钙的释放，应引起临床医生的特别注意。在明显的枸橼酸盐蓄积过程中，通常会观察到血钙过低，可能导致严重的并发症。同样，高阴离子间隙代谢性酸中毒的复发和血清乳酸水平的升高常常伴随着枸橼酸盐的蓄积。这些异常不是枸橼酸盐蓄积的继发过程，而是损害三羧酸循环、减少枸橼酸盐代谢、限制丙酮酸代谢为乳酸的常见主要过程。蓄积的CCC参与增加的阴离子间隙以及强离子间隙。CCC蓄积的病理生理后果如图5所示。

枸橼酸过量

      枸橼酸过量是RCA比较常见、良性且易于管理的并发症。枸橼酸盐过量是指生物体代谢枸橼酸盐的能力还未达到极限，并且可以代谢所有枸橼酸盐-钙络合物（图4）。伴随的钠离子净负荷会通过增加SID导致血浆碱化。没有观察到总钙/离子钙比值的增加，并且离子钙水平保持正常。净枸橼酸盐过量是过度使用枸橼酸盐的标志，或更常见的是血液过滤器中清除率低。

枸橼酸三钠输送不足

枸橼酸三钠输送不足是一种情况，其中给予患者的碱负荷不足以充分缓冲与急性肾脏损伤相关的酸中毒，导致残留的代谢性酸中毒。如果血液流量与透析液流量成比例设置得太低，可能会发生这种情况。

在这种情况下，不应将观察到的代谢性酸中毒解释为枸橼酸盐蓄积。相反，合适的做法应该是增加血流量或减少透析液流量。此处的关键要素是正常的总钙/离子钙比和钙取代率。

枸橼酸盐蓄积或过量的情况

     在某些情况下会导致枸橼酸盐传递增加或代谢能力下降。根据该过程的程度以及患者代谢CCC的能力，可能会导致枸橼酸盐蓄积或过量（图4）。

过多的枸橼酸盐输送给患者

如果环路设置不正确（例如，在滤器后输注枸橼酸盐）或在停止血泵时输注枸橼酸盐，则可能会意外输入过量的枸橼酸盐。对于带有内置枸橼酸盐模块的新一代CRRT设备，这些问题不太可能出现，这些枸橼酸盐模块旨在防止处理错误并提高安全性。当枸橼酸盐的输注与血泵结合时，并使用特定的管路和连接以及颜色代码，从而将环路安装和使用过程中发生错误的风险降到最低。

当血液过滤器水平的枸橼酸盐清除能力受到损害时，会导致过多的枸橼酸盐输入患者体内。如果将超滤速率设置得太低，则在CVVH模式下可能会发生此问题，而如果将透析液速率设置得不足，则可能会在CVVHD模式下发生这样的问题。这些并发症应通过遵守严格的规程来预防。在某些早期发生膜阻塞的患者中，偶尔会观察到过滤器水平的快速损失。在这种情况下，患者的枸橼酸盐输送量高于驱动泵的数学模型所预期的水平，并且可能会发生过载。在这种情况下，必须快速更换环路。值得注意的是，在CVVH模式下不太可能发生这种情况，因为早期阻塞会通过跨膜压力升高来识别。

      这些情况多数可以通过医学和护理教育来预防，其频率应随着经验的增加而减少。

枸橼酸盐代谢水平下降

在某些情况下，枸橼酸盐的代谢水平会下降（图4b）。患者代谢枸橼酸盐的能力是一个动态过程，取决于基线特征、血液动力学状态以及线粒体功能。因此，很难预测这种情况，但以下患者被认为存在枸橼酸盐代谢水平下降的风险。

急性肝衰竭或慢性肝衰急性发作的患者通常被认为代谢枸橼酸盐的能力是下降的。但是，最近有文献表明，上述疾病的大多数患者都可以代谢枸橼酸盐，而肝功能的经典标志物不能很好地预测枸橼酸盐蓄积的风险^[21-23]。如图4b所示，这些患者代谢枸橼酸盐的能力并非无效，而只是降低了。因此，在大多数情况下，降低枸橼酸盐的输注是可以接受的（正常或轻度降低剂量，与清除率增加相关）。

循环休克患者由于线粒体氧化链的活性降低，从而降低了Krebs循环活性，导致细胞氧输送的减少。同样，一些常见的中毒事件（双胍类（如二甲双胍），环孢素，对乙酰氨基酚，三氯乙烯或丙泊酚）可能导致线粒体阻塞并降低枸橼酸盐的代谢能力^[24]。在这些情况下，枸橼酸盐代谢能力的短暂下降是可能的。

      由于所有这些情况通常与血清乳酸水平升高有关，因此这种测量是人体代谢枸橼酸盐能力的重要指标。但是，乳酸阈值是否可以超过RCA尚待确定。

管理

当怀疑枸橼酸盐蓄积或过量时，必须迅速降低最终给予患者的枸橼酸盐净负荷。根据所使用的协议，可以通过以下两种方式获得此结果：1）降低血流速度（减少通过血流与枸橼酸盐的结合而摄取）或2）提高透析液速度（CVVHD）或过滤速度（CVVH）（增加清除） ，或3）降低过滤器中的目标枸橼酸盐浓度。

     两种情况在潜在的严重性和后果上有很大的不同。枸橼酸盐的蓄积通常发生在重症患者中。除非在观察到枸橼酸盐输注减少后迅速纠正，否则应使用替代性环路抗凝替代RCA。值得注意的是，在这种情况下，CRRT应该继续运作以便清除CCC。另一方面，枸橼酸盐过量是一个良性过程，不应促使治疗中断。通常需减少枸橼酸盐用量。但是，pH的归一化是一个缓慢的过程，其校正需要时间。

减少枸橼酸盐蓄积的风险

任何中心的任一患者都应使用严格的RCA协议。怀疑枸橼酸盐代谢能力下降（急性肝衰竭，循环休克和中毒）的患者应特别注意。对于该技术经验有限的中心，RCA应该被认为禁用于上述患者。

除了要密切监测离子钙（滤器后钙离子浓度反映抗凝的充分性，外周血离子钙浓度反映抗凝的安全性）之外，还必须定期评估总钙/离子钙比值和pH值。

通常，精心设计的方案应旨在最大程度地减少向患者输注枸橼酸盐。可以通过组合多种措施来实现此目标：

1.  应使用有限的血流，确实，由于枸橼酸盐的输注与血流有关，所以较低的血流意味着需要较少枸橼酸盐。这可以在基于扩散的模式下轻松实现。值得注意的是，在扩散模式下，低流量不会转化为低血液净化，其原因有两个：1）透析液速率仍然是限制因素，并且2）高通量膜是RCA的首选，即使在血流量减少的情况下也可以实现重要的清除率。大多数使用扩散模式的方案都建议血液流速在80毫升/分钟至150毫升/分钟之间。可以使用纯对流技术，但代谢并发症的风险较高。实际上，低血流（以限制枸橼酸盐的输注）和高过滤速率（以优化CCC清除率）的结合将导致滤过分数的增高，增加膜堵塞的风险以及CCC清除减少的风险。如果将稀释的枸橼酸盐溶液用作前稀释液，则可以最大程度地减少此问题。

2.  高透析液/过滤速率应有利于增加枸橼酸盐的去除。

结论

根据最近的建议，RCA的使用可能会在全世界范围内急剧增加。RCA协议应旨在最大程度地减少患者的枸橼酸过量。如果在RCA期间发生酸碱紊乱，临床医生应该能够将良性枸橼酸盐过量（碱中毒）与威胁生命的枸橼酸蓄积（总钙/离子钙比值升高，钙输注需求增加以及酸中毒趋势）区分开来。这应促使治疗调整并尽早终止治疗。这两个实体之间的区别对于在接受RCA时进行充分的患者监护至关重要。