COVID-19相关急性肾损伤

引言

        严重急性呼吸道冠状病毒2（SARS-CoV-2）是引起冠状病毒（COVID-19）的病毒性病原体，于2019年12月首次被报道，此后，全球已有514,000,000例病例和6,250,000例死亡。虽然它对肾脏的影响最初被低估了，但有关这一主题的研究迅速增加，有助于更清楚地了解COVID-19疾病期间肾脏疾病的发病率和严重程度。

        尽管如此，在COVID-19中，关于急性肾损伤（AKI）的发生率和结果的报告仍然存在很大程度的变异性。这并不令人惊讶，在COVID大流行期间开展研究带来了许多方法上的挑战，面临着快速发布数据的压力，许多研究都有明显的偏移或质量不一。此外，自2020年以来，该疾病的性质在基线易感性、治疗和流行的病毒变体特征方面都发生了变化。因此，许多早期的报告可能与当前的临床环境缺乏相关性，或者已经被大型的、质量更好的研究所取代了。最后，COVID和AKI之间的地理和时间差异无疑是存在的，但仍然没有得到充分的描述。

        AKI的病理生理学已周所周知；总体而言，AKI的常规风险因素和机制途径似乎仍然存在，而直接病毒感染的强大影响作用的证据相对较弱。然而，对COVID-19的AKI发病机制的详细讨论不在本临床综述的范围内，我们主要关注COVID-19相关AKI的流行病学、危险因素、结果和治疗。

COVID-19中急性肾损伤的流行病学

        中国第一份关于医院住院病人COVID-19相关的AKI在最初爆发时的发病率的报告发表于2020年1月24日，描述了7%的低发病率。2020年初来自中国的其他研究报告了类似的低发病率，对2020年5月前发表的以中国为主的研究的荟萃分析显示，住院患者的总体发病率为4.5%，范围从0.5%到29%不等。然而，更细微的肾脏异常更为常见；在333名患者中，65.8%在发病时有蛋白尿，但只有4.7%发展为明显的AKI。相反，来自美国和欧洲的初步报告显示，患者AKI的发生率明显高于19%-65%。随后的大型观察性研究和荟萃分析，主要是对COVID-19第一波报告的研究，报告了AKI的发生率为28-34%。

         有几个原因可能导致了最初报告的AKI比率的差异。在中国的早期研究中，观察到的死亡率相当低，这表明入院的门槛可能较低，导致院内疾病严重程度较低。此外，在大流行之前，中国住院病人AKI的发生率已被报告为较低，这可能表明住院病人对AKI的认识不足或基线易感性较低。

       正如预期的那样，AKI在入住重症监护室（ICU）的患者中更为普遍。ICU中AKI的发生率和严重程度的增加可能是更严重的疾病对肾脏的影响和多器官衰竭特有的额外风险因素（如机械通气）的产物。即使在早期的荟萃分析中，主要包括来自中国的研究，ICU AKI的发生率为22%。进一步的分析包括了更多的全球研究，估计ICU AKI的发生率为46-77%。ICU中的AKI通常更为严重，所有住院患者的AKI1、2和3阶段的发生率分别为44-66%、19-20%和14-34%，而ICU中的发生率为20-22%、20-24%、36-57%。重要的是，入住ICU的患者有AKI进展的风险；英国的一项观察性研究显示，36.7%的无AKI或1期AKI患者在48小时后进展到AKI 2/3期。

        患有COVID-19的住院患者的AKI率已被证明明显高于急性住院患者的历史数据。然而，这可能反映了比非COVID住院患者更严重的疾病。在危重病人中，COVID-19患者的AKI或使用肾脏替代疗法（RRT）的比率与需要重症监护的其他呼吸道病毒患者[包括针对血管紧张素转换酶2受体的病毒和不针对该受体的病毒]相比，没有区别。此外，大约三分之一的患者在其他类型的感染（如社区获得性肺炎）中也会发生AKI，分别有49%、21%和30%的患者发展为1、2和3期AKI，这表明AKI的发生率与其他严重感染并无完全不同。

       COVID-19中的AKI也可以按照时间框架进行分类；它们可以在最初的24-48小时内发生（社区获得性AKI，CA-AKI），也可以在最初的24-48小时后发生（医院获得性AKI，HA-AKI）。在出现AKI的患者中，51-72%出现了CA-AKI，28-49%出现了HA-AKI。CA-AKI和HA-AKI的严重程度相当，但有更多的CA-AKI患者被送入ICU。然而，HA-AKI的发病率明显高于CA-AKI，这与非COVID AKI的观察结果一致。此外，在ICU中，新发AKI的存在预示着疾病不太严重的患者的死亡率会增加，但在那些具有高续贯器官衰竭（SOFA）评分的患者中却没有。这些发现表明，HA-AKI的存在是发展系统性多器官功能衰竭和随后死亡的早期指标。

        报告的AKI发病率存在明显的地域差异。与中国的低发病率一样，非洲部分地区和印度南部地区报告的AKI发病率也特别低，大多数报告称发病率在4-7%之间。与此相反，南美洲的AKI发病率为36-50%，与欧洲和北美的发病率相当。 这种差异可能是由于人口统计学、住院、进入ICU和肾功能评估方面的显著差异造成的。然而，目前还没有一个全面的荟萃分析来概述地理和经济区域之间COVID-19发病率的差异。

        目前，大多数观察性研究报告了2020年3月至8月期间（即大流行的第一波）COVID-19 AKI的发生率，但越来越多的研究反映了2020年12月至2021年4月（第二波）的发病率。大多数论文描述了发病率和/或严重程度的下降。这可能是由于COVID-19的治疗得到了改善，或对COVID-19中不太严重的AKI的认识有所提高。然而，这些发现并不是普遍的，需要进一步的纵向研究或荟萃分析来验证这些发现。

COVID-19急性肾损伤发展的风险因素

        在COVID-19中，AKI的风险因素可分为病人的病前因素、住院时确定的因素（生化和临床参数）和住院期间产生的风险因素。在COVID-19中，大多数被确认的病前病人AKI的危险因素是已知的与AKI发生和进展风险增加有关的暴露，在COVID-19之外。这些因素包括糖尿病、慢性肾脏病（CKD）、肥胖、高血压、男性和年龄的增长。特别是CKD现在被认为是发展严重COVID-19需要进入重症监护的重要风险因素，估计如果没有CKD，严重COVID-19的负担将从22%下降到17%。Caiet al.的meta分析也发现吸烟、慢性肺部疾病、心血管疾病和癌症是AKI的风险因素；但是，在大型观察性的国际严重急性呼吸系统疾病和新发感染联盟（ISARIC）世界卫生组织（WHO）临床特征协议研究（CCP）-英国研究中，上述关联并未得到证实。重要的是，许多已确定的COVID-19 AKI风险因素也与COVID-19的一般不良结局有关，尽管AKI在这些关联中的致病程度并不确定。

        AKI风险与非白种人之间的关系尚不清楚，任何风险的增加可能是多因素的，包括社会经济因素、文化因素和不同的合并症模式。特别是，在一个大型的多变量分析中，观察到先前有CKD的黑人患者AKI的风险增加；然而，与白人相比，黑人患者的CKD诊断记录较少，可能表明黑人患者的轻度CKD诊断不足。在英国，南亚背景与更严重的2期和3期AKI有关，尽管互动分析表明这可能是由CKD和糖尿病造成的。相比之下，即使调整了社会经济因素和潜在的并发症，黑人患者AKI风险的增加似乎仍然存在，尽管这些研究仍然受到混杂偏差的影响。遗传因素，如编码先天免疫蛋白的APOL1高风险基因型的存在，可能部分解释了黑人患者AKI风险增加的原因。APOL1基因型主要在非洲裔个体中发现，与CKD风险增加有关。小规模的病例系列描述了具有APOL1高危基因型的黑人COVID-19患者出现塌陷性肾小球病的预兆。然而，以前的研究表明，高危APOL1基因型的存在与AKI之间没有关联；因此，需要进一步的研究来阐明这种假定的遗传联系。

        另一个值得关注的领域是使用肾素-血管紧张素系统（RAS）抑制剂的病人发生AKI的风险。在疫情开始时，由于ACE2受体与SARS-CoV2之间存在联系，人们对血管紧张素转换酶抑制剂（ACEi）的安全性感到担忧。随后的研究显示，服用ACEi的患者与COVID-19的进展和死亡没有区别。RAS阻断剂和AKI之间的联系并不明确，一些研究表明没有关联，但其他研究发现即使在调整了共同基础因素后也有一些关联。然而，即使进行了调整，这些研究仍有可能出现混杂偏差（如CKD或高血压的程度在多变量分析中往往不被考虑），未来需要设计积极的比较者研究来进一步研究这个问题。

        患有COVID-19的患者入院时的临床AKI风险因素主要与COVID-19疾病的严重程度有关。这包括临床参数，如高呼吸频率（>20）和缺氧；以及血液生化指标，如高炎症标志物（白细胞介素、IL-6、C反应蛋白、纤维蛋白原、高中性粒细胞：淋巴细胞比率、低白蛋白）和内脏损伤的证据（高乳酸、肝功能检查紊乱、淀粉酶和乳酸脱氢酶增加）。入院蛋白尿也与AKI的风险增加有关，并且可能是亚临床肾脏损伤的标志。最近的一项小型研究还考察了其他潜在的尿液生物标志物的效用，如中性粒细胞明胶酶相关脂联素和单核细胞螯合蛋白，发现这些标志物与肾脏不良结局（AKI三期、透析或60天内死亡）的高风险有关。一些患者也有较高的尿液生物标志物，但没有生化AKI，这可能表明亚临床AKI，尽管这种情况的临床意义还不确定。需要进一步的研究来调查COVID-19中AKI生物标志物的预后作用。

        住院患者发生AKI的风险没有得到很好的描述，但可能包括两个极端的不适当的液体管理（继发于过度液体复苏的高血容量或保守液体管理或过度利尿的低血容量），肾毒素暴露和其他器官衰竭及其治疗。在入住ICU的患者中，分别有59.2-81%和39.2-43%的患者需要血管紧张素支持和机械通气.尤其是机械通气，与AKI的高风险有关，是一般公认的AKI风险因素。

结果

        在最早的报告中，AKI与COVID-19死亡率增加之间的关联是明显的。现在人们普遍认为，即使是轻微的AKI(1期)也会增加死亡风险，并且随着AKI严重程度的增加，风险也会增加。队列研究显示，所有AKI患者的住院死亡率约为40% ，ICU患者的住院死亡率增加到62%。COVID-19中AKI的归因死亡率尚未得到很好的表征，目前尚不清楚AKI在死亡风险中发挥何种程度的致病作用，或仅反映疾病严重程度。Morieri等人最近的一项研究表明，在非ICU环境下(即患者临床恶化到ICU入院点之前)，AKI与死亡率增加独立相关，并得出因果关系。然而，有许多潜在的混杂因素，AKI对死亡风险的确切贡献将不可避免地取决于具体情况，包括对临床医生决策的影响。

        除死亡外，肾功能恢复或CKD的进展是AKI最重要的结局。然而，肾脏恢复的数据在研究中往往不完整或缺失，通常是由于缺乏随访时间，因此在荟萃分析中没有描述。来自作者所在医院系统的结果显示，只有少数(40.2%)患者在第7天恢复了肾功能，大多数患者要么复发(14.1%)，要么患有持续性AKI(45.6%)，并发展为急性肾病(AKD)。AKD的危险因素包括高血压、心血管疾病和CKD。

        然而，出院时，大多数幸存者(74-84%)，甚至是ICU住院的幸存者，显示出肾功能的生化恢复。发展为3期AKI和/或急性肾脏疾病的患者出院后不能恢复的风险明显更高。此外，出院时未解决肾损伤的患者在出院后10个月的死亡风险显著增加。

        一些研究试图进一步确定出院后COVID-19诱导的肾损伤的长期后遗症。一项大型队列研究纳入了来自退伍军人健康管理局的89216名COVID-19患者，他们是COVID-19的30天幸存者，发现与对照组(无COVID-19)相比，这些患者未来发生AKI、eGFR下降(超过30-50%)和终末期肾病的风险增加。虽然患者因AKI住院和/或住进ICU的风险更高，但即使因COVID-19住院但没有明显AKI的患者也存在GFR下降的风险。这些结果与中国先前的报道一致，即感染时eGFR正常的患者中有13%在6个月随访时eGFR降低。这些长期结果可能是文献中广泛描述的亚临床肾损伤的结果，并强调了监测尿液分析结果和实验室生化的重要性。然而，COVID-19肾损伤的机制也有可能导致更糟糕的长期结果，因为研究表明，在比较COVID-19相关AKI与非COVID-19相关AKI时，前者eGFR下降更大。这可能与COVID-19相关急性肾损伤的总体严重程度较高一致，包括RRT的需求更大、使用和持续时间更长。

        非住院患者的eGFR下降风险尚不清楚。尽管这项包括未住院退伍军人的研究显示，与对照组相比，感染COVID-19的风险虽小但显著增加，但这一结果在德国的另一项单独队列研究中没有得到重复，该研究主要包括SARS-CoV2感染的成年人。

        正如预期的那样，eGFR的6个月和12个月的下降程度与入院时的AKI严重程度相对应;AKI 1、2、3期分别下降6.02%，15.99%、17.79%。

        同样重要的是要考虑到，对于长期、严重和复杂病情入院的患者，由于肌肉量的减少导致计算出的eGFR-肌酐的虚假升高，血清肌酐为基础的eGFR的真实下降水平可能被低估。然而，在针对肾功能的COVID-19研究中，这一重要因素并未得到广泛考虑，因此，在COVID-19期间和之后，肾脏疾病的负担可能比人们所认识的要大，特别是在经历了更严重疾病的患者中。

治疗

        治疗COVID-19急性肾损伤的疗法可分为支持措施和药物治疗。支持治疗需要保持适当的体液平衡。针对COVID-19的药物治疗，包括抗病毒药物和免疫抑制剂以及RRT。

        自大流行开始以来，COVID-19的液体治疗模式发生了重大变化。一些小组最初主张早期负平衡与保守液体复苏策略，这是基于对非COVID-19 ARDS患者的治疗。然而，这种方法忽略了COVID-19患者通常没有休克和非呼吸器官衰竭，因此不太可能接受积极的液体复苏。相比之下，COVID-19患者可能更容易脱水，因为他们无法轻松获取或吸收口服液，并且液体损失增加。然而，应该强调的是，在COVID-19患者中，当液体过负荷发生时，同样对肾脏有害，这种风险在病情较重的患者中可能更为明显，因此在ICU中，COVID-19患者的液体正平衡与不良结局相关，包括AKI进展。因此，建议在COVID-19中采用个性化的液体治疗方法。除此之外，在缺乏相反证据的情况下，管理COVID-19 AKI的原则与其他情况下的AKI相同。

        COVID-19的药物管理，如抗病毒药物和免疫抑制剂，理论上应通过减少疾病进展来降低AKI的风险。几乎没有证据表明当时最常用的抗病毒药物瑞德西韦与AKI发病率降低有关，而最近的药物警戒研究反而表明发病率升高。目前瑞德西韦未用于eGFR<30患者，这是由于环糊精衍生物磺基丁基醚- β -环糊精的理论风险不断累积，尽管这种风险可能被夸大了。在大流行早期使用的其他具有假设抗病毒作用的药物，如阿奇霉素、洛匹那韦/利托那韦和羟氯喹，没有显示出RRT进展的减少。

        相比之下，平台恢复试验表明，使用地塞米松和后来在使用地塞米松背景下使用托珠单抗都会减少RRT。虽然观察性研究显示了不同的结果，一些研究描述了使用地塞米松患者肾功能恶化的风险增加，一些研究描述了风险降低，但这些研究非常容易受到纳入偏倚的影响，大型随机对照试验的结果仍然是金标准。尽管RECOVERY试验发现，卡西瑞维单抗和依德维单抗联合使用可降低血清阴性患者28天的死亡率，但肾脏替代治疗的接受量似乎没有减少。也没有证据表明恢复期血浆可降低死亡率或RRT进展。

        RRT的高使用率是大流行早期阶段的一个特征，这可能是由于人们希望解决液体过量和缓解疾病严重程度。然而，随着时间的推移，这些比率已经下降，这可能是由于成熟的临床治疗共识、新的治疗方法和护理过程的改进。ISARIC CCP-UK研究和重症监护国家审计和研究中心的数据显示，RRT的使用在2020年4月达到顶峰,,这表明在ICU中使用RRT稳步从年初的26.8%下降至2022年的14.1%(表1)。在全球范围内的所有住院患者中，COVID-19患者的RRT患病率约为9%，在ICU住院患者中为19%。开始接受RRT的患者死亡风险显著增加，接受RRT的患者中高达67%结局仍然死亡。然而，考虑到COVID-19患者绝大多数RRT都发生在多器官衰竭的情况下，84 – 95%接受RRT的患者同时接受机械通气，这样的结果并不意外。在需要RRT的AKI的患者中，8-33%的需要持续透析患者在出院时，高达52%的人肌酐高于基线1.5倍。目前尚不清楚这些患者中有多大比例的人能够长期恢复肾功能。

总结

        尽管对COVID-19急性肾损伤的研究在过去几年中取得了显著和迅速的进展(如图1所示)，但仍存在许多不确定性。其中最大的影响是COVID-19对未来肾脏健康和CKD发展的长期影响。COVID- 19入院人数众多，导致严重急性肾损伤住院病例数量大幅增加，早期证据表明，其中许多患者将发展为CKD。因此，迫切需要对长期结果进行研究，以探索对未知的COVID-19大流行的后果。此外，未来还可能出现COVID-19疫情，在此背景下更好地理解和管理AKI将是改善短期和长期结果的重要组成部分。