新型冠状病毒肺炎患者沉默性低氧血症的发生机制

   新型冠状病毒肺炎(COVID-19)，被认为是二战以来最为严重的公共卫生危机，现已在大多数国家迅速传播，给医疗服务带来了沉重负担，严重的威胁人类健康。COVID-19的临床表现主要包括发热、干咳、呼吸困难等，严重者快速进展为急性呼吸窘迫综合征、脓毒症休克、难以纠正的代谢性酸中毒和出凝血功能障碍。我国关于新冠病毒临床特征的一项大型研究显示，1099例COVID-19住院患者中41%的患者存在低氧血症并需要吸氧，86.2%的患者CT扫描结果异常，但只有18.7%报告了呼吸急促。世界各地也都报告过一部分严重低氧血症患者未出现明显的呼吸困难，导致媒体大量的报道，如”快乐缺氧”，或更传统的说法”沉默性低氧血症”。在临床工作中也发现，有的COVID-19患者虽然血氧饱和度已经很低，但其本身并无明显的呼吸困难等不适。这部分患者的病情可能会发生突然而快速的恶化，病情急剧加重，出现急性呼吸窘迫综合征等情况，危及生命。及早的识别这一部分患者，并对其进行积极治疗，可能会更好地判断是否对其使用辅助通气治疗进而降低患者的病死率。

1　COVID-19引起的低氧血症

血氧饱和度指血液中被氧结合的氧合血红蛋白的容量占全部可结合的血红蛋白容量的百分比。低血氧饱和度的患者常出现呼吸困难、呼吸急促、心悸等情况，血氧饱和度越低，患者的呼吸困难情况越严重。COVID-19的典型影像学表现出与间质增厚相关的弥漫性肺泡损伤，如肺部外周带的磨玻璃样改变等，这些肺泡损伤影响了气体的交换。重症急性呼吸窘迫综合征冠状病毒2(SARS-CoV-2)的感染导致肺泡上皮和毛细血管内皮损伤，并伴有间质性水肿和肺泡液充盈，危重患者可以发展为急性呼吸窘迫综合征和呼吸衰竭。

COVID-19引起的低氧血症基本机制为：通气不足、弥散障碍、分流(即肺通气不足的区域充血)和通气/血流比例失调，其中最重要的原因是通气/血流比例失调、死腔通气增加和肺顺应性降低。Gattinoni等研究显示，COVID-19患者发生ARDS可能与低氧性血管收缩功能障碍，造成通气/血流比值在0.5左右或引起肺泡动脉氧分压差增大有关。该研究描述了与COVID-19相关的ARDS的异质性，提出了两种主要表型：肺弹性、肺通气/血流比、肺重量、肺复张能力较低的L型和肺弹性、肺通气/血流比、肺重量、肺复张能力较高的H型，其中H型与临床典型的重症ARDS更符合，而COVID-19大多数患者早期表现为L型。此外，尸检发现包括肺泡透明膜水肿、非典型性肺细胞增生、肺泡出血、内皮细胞损伤以及毛细血管充血并伴有微血栓形成、凝血功能异常和扩张等在内的肺部病理生理改变都可能参与低氧血症的发生。低氧血症已被证明是COVID-19的独立预后因素，并与院内病死率相关。

2　COVID-19引起沉默性低氧血症的机制

2.1　呼吸困难感觉发生的假定机制

目前，引起呼吸困难感觉的神经生理学机制尚不完全清楚，但有一种说法受到广泛认可：从中枢神经系统到呼吸系统的传出运动命令与从呼吸系统到中枢神经系统的传入感觉输入之间的不匹配，当患者出现乏氧时，中枢神经系统认为呼吸肌无法维持足够的通气，进而出现呼吸困难的主观体验。陪护者及患者通常将呼吸急促、心悸等同于呼吸困难，由于呼吸困难是一种主观体验，因文化和语言特征以及情感和认知因素方面的不同，是否存在呼吸困难的表述表现出巨大的差异，就像对疼痛的感觉不同那样，患者可能高估或低估自己的不适，导致患者有不同的主诉。

2.2　COVID-19早期体内的PaCO2正常或较低

对于COVID-19引起的沉默性低氧血症，还有一种被广泛认同的发生原因是由于O2和CO2对通气的不同作用。当动脉中PaO2下降、PaCO2升高或H+浓度升高时，外周化学感受器可因H+进入细胞而受到刺激，兴奋呼吸运动，使其加深加快，肺通气量增加。除了外周化学感受器，血液中的CO2能迅速通过血脑屏障，刺激中枢化学感受器，使呼吸运动加深加快，肺通气量增加。

COVID-19时，炎症损伤肺泡上皮细胞和肺毛细血管内皮细胞，肺泡-毛细血管膜通透性增加，引起肺间质和肺泡水肿，影响氧的弥散。由于病变早期患者肺功能的变化主要为弥散功能受损，在病变早期PaCO2浓度多正常或降低，此时尽管患者PaO2下降，但相对正常或较低的PaCO2水平可能会削弱增加患者呼吸频率的驱动力，从而导致患者在静息状态下没有出现明显的呼吸加深加快。因此，如果把呼吸急促作为评估是否存在呼吸困难的临床指标，尽管一些患者存在低氧血症，他们也可能被认为不存在呼吸困难。

2.3　SARS-CoV-2对神经系统的影响

Coen等报道了1例沉默性低氧血症的患者，这例患者慢性背痛多年，入院后血氧饱和度为75%，但平静状态下没有明显的呼吸困难，既往慢性背痛的症状自感染SARS-CoV-2后完全消失，当1个月后COVID-19被治愈，背部疼痛的症状再次出现，在整个病程中，这例患者对疼痛的感觉出现变化、温觉感受无变化、未出现认知障碍，头部影像学检查未见异常，这可能与病毒感染影响背根神经节神经元上的ACE2受体、大脑皮层岛叶或杏仁核功能有关。越来越多的病例报道发现，SARS-CoV-2并不局限于呼吸道，也可能侵入中枢神经系统，诱发神经系统疾病，其病毒性神经侵袭可能通过突触间扩散和血脑屏障扩散等途径实现。

背根神经节属外周感觉神经节，背根神经节神经元是躯干、四肢痛觉的初级传入神经元，具有传输和调节机体感觉、接受和传导伤害性感受的功能。痛觉产生过程中，背根神经节作为痛觉传入的初级神经元，在疼痛机制中发挥重要作用，主要表达于背根神经节神经元。岛叶双侧各由岛中央沟分为前后两个部分，由大脑中动脉M2段分支供血，内脏感觉的代表区在岛叶，岛叶接受味觉、呼吸传入、化学感受器、心血管冲动，参与厌恶情绪的形成、痛觉的调控、抑郁情绪的产生、心脏活动的调节、呼吸困难的知觉。杏仁核位于前颞叶背内侧部，海马体和侧脑室下角顶端稍前处。杏仁核与其他皮质下中枢一样，也是植物神经中枢，能调节机体呼吸、心血管、胃肠道等的功能，尤其是情绪刺激伴随的植物神经反应受杏仁核直接调控。当以上部位受到影响，都有可能引起对呼吸困难感知的变化。

2.4　NO的作用

细胞内NO水平在小血管的血管舒张中起重要作用。NO通过多种途径来调节细胞的氧消耗。当发生酸中毒和低氧血症时，组织缺氧刺激、细胞应激，NO调节局部血流，从而使氧气易于释放到组织中。Tobin等发现出现沉默性低氧血症的患者，其血氧饱和度呈现低氧血症表现，PaO2为36~45 mmHg，但肺泡通气量却未明显增加，呼吸频率和呼吸幅度也未出现明显变化。研究发现，COVID-19患者体内NO浓度明显升高，使氧气更容易从红细胞释放到组织中，帮助有效地输送氧气，掩盖了低氧对肺通气的影响，从而导致沉默性低氧血症的发生。

2.5　不同类型患者在缺氧时肺通气变化的差异性

健康的老年人相较于年轻人，因缺氧导致的通气变化下降，这种下降在糖尿病患者中更为明显，不仅表现出对来自器官的感觉输入的感知受损，而且还可能表现出对呼吸困难感觉的耐受性增加。因此老年人，尤其是患有糖尿病的老年人，当他们发生低氧血症时，可能会出现无明显呼吸困难的情况。由于糖尿病患病率高，且感染COVID-19的患者中有很多是老年人，因此可能会观察到许多”沉默低氧血症”的病例。此外，与缺氧导致的通气变化在个体内变异性一样，低氧血症期间呼吸困难发作的症状阈值也存在类似的高变异性，在健康受试者中观察到这个阈值范围为35~60 mmHg。但尚未证明相同的呼吸困难感知阈值和变异性范围适用于炎症性肺部疾病的患者。

另外，对于沉默性低氧血症的发生，还必须考虑可能影响呼吸困难的其他因素，如与ARDS相关的”细胞因子风暴”、因罹患如慢性阻塞性肺疾病等慢性呼吸系统疾病所引起的对乏氧的耐受等等。低氧对于COVID-19患者预后影响较大，当患者出现乏氧时，应序贯进行鼻导管、高流量、无创呼吸直至有创呼吸支持，尽量保证足够氧合，避免持续低氧导致器官功能衰竭甚至突发心脏骤停。研究显示，发生沉默性低氧血症的COVID-19患者较其他有明显呼吸困难症状的患者病死率更高。专家建议将院前指尖血氧饱和度监测作为COVID-19沉默性低氧血症早期识别的一个预警，可见低氧饱和度特别是沉默性低氧血症已受到医务人员的重视。Galwankar等提出了一种对亚临床低氧血症病情评估并进行管理的评价方法，以详细的病史和体格检查为基础，结合实验室检查和肺部影像学检查以帮助确认诊断、确定疾病严重程度并准确地对患者进行分类。

3　小结

鉴于上述情况，医务人员必须保持警惕，并积极寻找”危险信号”。在COVID-19的早期阶段，患者不一定会表现出传统上预期可能出现的包括呼吸急促等呼吸衰竭体征或症状。为了更早的识别沉默性低氧血症患者，需要医务人员在临床工作中收集更多患者的临床资料，包括动脉血氧饱和度、呼吸频率、呼吸困难评分(如博格评分)、肺部影像学表现、是否使用高流量吸氧或呼吸机及其参数等，更密切的观察患者情况，及早采取必要的措施，防止患者病情进一步进展。