喹硫平中毒致急性呼吸窘迫综合征病例

喹硫平属于非典型抗精神病药物，是治疗精神分裂症首选药物之一。喹硫平中毒可以表现为意识障碍、呼吸抑制、心律失常及低血压、休克等，严重者可导致死亡。我们报道一例严重喹硫平中毒引起急性呼吸窘迫综合征（ARDS）的病例，为临床上药物中毒鉴别提供依据，提高对该药物中毒的认识，现具体报道如下。

一、临床资料

1．临床表现：

患者女性，57岁，被人发现意识不清3 h入院，同时身旁发现富马酸喹硫平药物空盒，无呕吐，无抽搐，无大、小便失禁，于2020年2月14日收入我院治疗。患者既往抑郁症7年，否认心血管系统、呼吸系统等疾病。入院时体格检查：体温36.5 ℃，呼吸14次/min，脉搏148次/min，血压96/64 mmHg；浅昏迷，双侧瞳孔等大等圆，直径约3 mm，对光反射迟钝，双肺呼吸音清，生理反射减弱，病理反射未引出。辅助检查：毒物检测：血液中检出喹硫平成分41.7 mg/L（中毒量>20 mg/L，检测方法：气相色谱分析法）。血常规：白细胞12.76×10⁹/L，中性粒细胞百分比86.3%，淋巴细胞百分比8.6%，血红蛋白141 g/L，血细胞压积39.4%。动脉血气分析[吸氧浓度（FiO₂）37%]：pH 7.28，氧分压（PO₂）45 mmHg，二氧化碳分压（PCO₂）50 mmHg，碳酸氢根离子（HCO_3-）21.6 mmol/L，碱剩余（BE）-3.6 mmol/L，氧饱和度（SO₂）74%，乳酸（Lac）5.6 mmol/l。胸部CT示：双肺炎症，右肺门增大，左肺下叶、右肺上叶多发小结节灶。见图1。初步诊断：（1）急性喹硫平药物中毒；（2）乳酸性酸中毒；（3）Ⅱ型呼吸衰竭。

图1

 

2．病情变化及转归：

2月14日17时07分，患者突然出现呼吸停止、血压下降，急查动脉血气分析（FiO₂ 100%）：pH 7.16，PO₂ 41 mmHg，PCO₂ 60 mmHg，氧合指数41。提示急性II型呼吸衰竭，急诊给予气管插管、机械通气、升压等对症治疗，转入综合重症科。入科后立即给予患者单间隔离治疗、机械通气、抗感染、补液、升压、纠正酸中毒、血浆吸附（RC180，重庆希尔康）4 h序贯持续性静-静脉血液滤过（CVVH）治疗，患者生命体征逐渐平稳。2月16日4：43动脉血气分析（FiO₂ 45%）：pH 7.45，PO₂ 159 mmHg，PCO₂ 36 mmHg，HCO₃^– 25 mmol/L，BE 1.1 mmol/L，Lac 2 mmol/l，氧合指数353。自2月16日起患者开始出现氧饱和度下降，氧合指数下降至184。2月17日患者B型钠尿肽（BNP）89.1 pg/ml，氧合指数110，查体：浅昏迷，听诊双下肺可闻及少许湿性啰音，吸痰为淡血性痰液。行脉波指示连续心排血量监测（PV2015L20，德国Pulsion公司）：胸腔内血容量854 ml/m²，全心舒张末容积684 ml/m²，每搏输出量80ml，中心静脉压7 mmHg，血管外肺水指数（EVLWI）13.9 ml/Kg，肺血管通透性指数（PVPI）2.8，外周血管阻力1550，提示非心源性肺水肿。2月19日复查胸部CT示双肺可见弥漫性磨玻璃影，局部可见支气管充气征。见图2A。补充诊断：ARDS（中度）。针对上述情况继续单间隔离、限制液体、高水平呼气末正压（PEEP）、小潮气量保护性机械通气策略等治疗，调整抗生素为美罗培南、帕拉米韦，给予甲基强的松龙（80 mg，2次/d，静滴）抗炎，留取肺泡灌洗液行宏基因组新一代测序（mNGS）检测新型冠状病毒、流感病毒等病原菌。2月23日氧合指数367，将激素减量为每次40 mg、2次/d。2月24日mNGS结果未检出RNA和DNA病毒，检出鲍曼不动杆菌，排除流感病毒等可引起ARDS表现的肺炎，停用帕拉米韦，根据检测结果结合临床将美罗培南调整为舒普深。2月24日复查胸部CT（图2B）示双肺磨玻璃影较19日明显吸收好转，双肺透过度增加，氧合指数402，于2月25日行气管切开术，3月4日复查胸部CT示双肺磨玻璃影继续吸收（图2C），3月6日封堵气管套管，3月10日拔除气管套管，3月13日复查胸部CT示双肺渗出影基本吸收、局部遗留纤维条索影（图2D），患者一般状况良好，生命体征稳定，复查炎性指标及肝肾功能正常，可自行经口进食饮水及下地活动，于3月16日好转出院。

图2

 

二、讨论

喹硫平属于二苯并噻嗪衍生物，能与多种神经递质相互作用，通常作为抗精神病首选药物之一，广泛应用于临床。喹硫平口服后吸收迅速，口服后1~2 h内血药浓度达到峰值，在肝脏中代谢，半衰期约为6 h，常规药物治疗后2 d内血药浓度达到稳态^[1,2]。喹硫平中毒可导致全身多系统不良反应，表现为意识障碍、心律失常、低血压、呼吸抑制、粒细胞缺乏症、急性肾衰竭等^[3]，以嗜睡、呼吸抑制、心动过速和低血压最常见^[4,5]。本例患者入院时存在意识不清、低血压及窦性心动过速，与文献报道相符^[6,7]。过量喹硫平引起低血压主要是由于阻断了肾上腺素能α受体^[8,9]，阻断组胺H1受体是导致呼吸抑制和意识障碍的主要原因之一^[8,9]，心动过速可能是喹硫平的抗胆碱能作用和对血管扩张的反射反应所导致^[5]。

本例患者入院时存在急性Ⅱ型呼吸衰竭，经气管插管、机械通气、调整气管插管位置后，呼吸衰竭迅速纠正，氧合指数由41迅速上升并持续维持在300以上，早期呼吸衰竭考虑与喹硫平抑制呼吸中枢有关。入院48 h后患者再次出现氧饱和度下降，入院66 h吸氧浓度70%，氧合指数110，EVLWI 13.9 ml/Kg，PVPI 2.8，胸部CT示双肺弥漫性磨玻璃影，局部见支气管充气征，综合BNP及影像学特点，不支持心源性肺水肿，根据ARDS柏林标准^[10]临床诊断为ARDS。患者被发现时昏迷，如吸入胃酸可导致化学吸入性肺炎，病变最常累及肺上叶后段和下叶上段，通常局限于一侧或双侧肺底^[11]，与该病例影像学表现不相符。患者入院时胸部CT未见磨玻璃样渗出影，随后肺泡灌洗液mNGS结果未检出RNA及DNA病原体，因此可排除H1N1、H3N2等病毒性肺炎合并ARDS或其他病原体导致的ARDS。综上分析，考虑患者的ARDS是由于喹硫平中毒所致。曾有镇静催眠类药物中毒、有机气体中毒引起ARDS的文献报道^[12,13]，而喹硫平中毒致ARDS在临床上较为罕见，具体机制尚不清楚。2006年，Strachan等^[14]曾报道1例41岁双相情感障碍患者服用4 500 mg喹硫平引起ARDS的病例。喹硫平中毒引起ARDS在本病例中存在以下特点：胸部CT在喹硫平中毒数小时后出现异常，与Strachan等^[14]报道的病例24 h内迅速进展不同^[14]，患者在中毒后约2 d开始进展，3~4 d进展至高峰，胸部CT表现在5~7 d时最重，小剂量激素、小潮气量和高水平PEEP通气治疗有效，临床表现和氧合指数在中毒7 d后逐步改善，而影像学完全吸收需要将近1个月，无论是进展期还是吸收消散期，影像学变化都滞后于临床表现和氧合指数变化。

喹硫平中毒无特效解毒剂，治疗上以洗胃、导泻减少药物吸收，补液、利尿加速药物清除和处理并发症为主^[8]。喹硫平蛋白结合率约为83%^[15]，具有高脂性和高蛋白结合率的特点，理论上是不能通过血液透析和连续性血液净化清除的，而表观分布容积约为8~10 L/kg^[15]，既往认为符合一室动力学药物模型，临床中毒后如药物达到稳态，通过血液净化清除量有限，因此临床上血液净化治疗喹硫平中毒报道较少。Giuntoli等^[7]报道了一例通过血液灌流快速清除喹硫平（12 h内清除率65%）并成功救治患者的病例，作者认为血液灌流可以快速清除喹硫平，并发现喹硫平中毒后并不符合一室毒代动力学，可能为二室或三室毒代动力学，血中浓度达峰值并不代表靶器官浓度达峰值，在靶器官浓度达峰值之前及时灌流是有效的。由于喹硫平为高分布容积药物，进行血液净化治疗应警惕反跳，Giuntoli等^[7]报道的病例也发现了此类现象，而低效率的持续性血液滤过治疗既清除了再分布回血流的毒物又纠正了内环境紊乱，可能是临床一个治疗选择，但是否吸附联合CVVH治疗需要根据患者的危重程度判定，血液净化既是清除毒物的治疗手段，也是重要的支持措施^[16]。

综上，喹硫平中毒可引起ARDS，患者预后良好，应注意与引起ARDS的其他疾病相鉴别，比如病毒性肺炎，尤其是在呼吸道感染性疾病流行时期，血浆吸附或血液灌流可以快速有效清除喹硫平。