一、背景
急性肾损伤（AKI）是住院人群，尤其是危重患者的常见综合征。它与住院时间延长、接受肾脏替代治疗（KRT）、肾功能持续丧失和死亡有关。AKI的诊断依据是肾功能恶化的临床特征，即血清肌酐水平升高和/或尿量减少。虽然目前对AKI的定义增强了对AKI临床的认识并促进了适用于AKI人群的关键概念，但将所有AKI患者合并为一组可能会隐藏与临床结果更紧密相关的亚组，并隐藏特定AKI人群特有的病理生理过程。多个研究小组表明，AKI临床综合征存在多样性，“一刀切”的方法可能并不理想。因此，AKI患者群体中现有的异质性可能解释了为什么多个临床试验尚未确定有效的药物疗法来预防或治疗AKI。此外，某些已经测试的药物疗法的疗效可能被试验人群中现有的异构性和缺乏检测改善结果的适当措施所掩盖。
本综述旨在描述AKI亚型的概念、临床和生物标记物驱动的亚表型的当前知识、亚表型与其他ICU综合征（如急性呼吸窘迫综合征（ARDS））的相互作用以及潜在的未来和临床意义。
二、亚表型的概念
在危重病患者中，有几种综合征诊断（或表型）是公认的，如AKI、ARDS、败血症和谵妄。这些诊断包括各种不同的不同临床特征、不同的病理生理学、病因学、危险因素和临床病程，最后是非常不同的短期和长期结果。亚表型是指表型（如AKI）中的一组不同的患者，他们具有共同特征、危险因素、生物标记物阳性、治疗反应或结果，将该亚表型与表型内的其他患者群体区分开来。因此，存在多种将患者分为亚表型的方法（图1）。在日常临床实践中，根据临床特征（如肌酐升高幅度）对不同结果的亚组（如1至3期AKI）进行严重性评分有着悠久的传统。然而，使用多个临床变量和生物标记物将患者分类为更具体的生物亚表型可能更好地反映潜在的病理生理学，并最终找到有针对性的治疗方法。无论用于亚表型AKI的策略如何，总体目标都应该保持不变：将患者分组，以获得独特的预后和/或治疗意义。这是精确医学的中心原则。从而AKI个性化管理。三、方法论方面
在表型中寻找亚表型的相对新颖的方法包括聚类方法，如潜在类分析（LCA）和k-means聚类。LCA是一种常用的混合模型，它假设存在一个未观察到的分类变量，该变量将异质人群划分为相互排斥的潜在类别（同质子组）。观察到的变量用于预测这些未观察到或潜在群体的成员。与其他类型的统计模型一样，模型变量的选择应仔细考虑，并基于研究问题。根据安装的LCA模型，生成类成员的概率，然后将患者分配到潜在类别。类别数量是根据最佳模型选择的，使用各种标准的类别数量最少。探索过程中出现的变量，作为潜在类别的最强定义者，可以提供潜在病理生理学的有用提示出身背景。目前的方法也有一些局限性。首先，必须记住，变量的选择考虑了研究问题和研究假设，迄今为止，大多数亚表型分析都是使用现有数据库或临床试验数据集进行的，这些数据库或临床实验数据集的可用变量选择有限。这也导致了所识别的亚表型的异质性。因此，除了进一步验证所发现的亚表型外，旨在检测反映假设病理生理学的亚表型的前瞻性研究将有助于找到定义新亚表型的最佳组合变量。其次，由于聚类分析是发现不同群体的有力工具，因此必须仔细解释此类分析的结果，以避免得出过于乐观的结论，即发现其他研究中可能不存在或复制的东西。因此，一个良好的起点是一个基于合理病理生理学假设的研究方案。该方案还应包括开发临床上可行的快速识别亚表型的方法，例如，常规测量参数与生物标记物的护理点测量的新组合。显然，即使在亚表型指导的随机治疗试验之前，也需要进行大量的工作。四、AKI的临床亚型
目前，AKI的定义标准完全基于血清肌酐的绝对或相对增加或尿量的减少。因此，AKI的定义不包括有关AKI轨迹、AKI生物标志物或肾恢复标准的信息。此外，它不承认在一次住院治疗中复发性AKI“命中”的重要性。然而，AKI的病因是异质的。根据损伤时间、AKI发展速度、特定病因的自然病史、临床预后预测以及最终严重程度，单个患者AKI发作可能有所不同。此外，预后受基线肾功能、AKI持续时间以及与非肾器官损伤和功能障碍的相互作用的影响。此外，KDIGO标准应用的可变性是异质性的一个重要来源，尤其是在数据库和注册相关研究中报告的不同结果。肾前、肾性和肾后AKI的概念有着悠久的传统，可以将AKI的病因进行分层，并且是亚表型AKI最古老的方法之一。由于AKI的诊断不能解释病因，传统的诊断工具可能会通过可用的特定治疗揭示疾病过程，如血栓性微血管病、肾小球肾炎或肾后梗阻。除此之外，使用肌酐轨迹可以实现更为定制和即时的管理方法（图3）。（一）、基于肌酐的AKI轨迹
AKI的亚表型可以从功能变化中确定，包括AKI诊断期间的肌酐轨迹（表1）。在一项大型观察性研究中，作者根据ICU患者肌酐值的早期轨迹，使用单一肌酐变化趋势来建模死亡概率，确定了可分辨和不可分辨AKI亚表型。Guitterez等人的另一项研究描述了98名接受心导管术的受试者暴露于放射性对比剂后，肌酐的纵向上升轨迹。作者使用随机截距和斜率模型描述肌酐上升轨迹，观察时间限制为5.5±5.1天。然而，在其他AKI发病率较高的患者队列中，模型轨迹的可推广性并未得到验证。这两项研究均未使用详细的临床数据来确定AKI轨迹亚表型。最近一项对5294名体外循环后患者的研究，确定了12种新的AKI轨迹亚表型，随着时间的推移，这些亚表型具有不同的术后血清肌酐轨迹。在这项研究中，作者使用潜在类别混合模型来确定其他几个特征，包括患者和程序特征，术后并发症和长期预后数据。值得注意的是，与较低风险等级相比，四种高风险表型具有更大的长期死亡风险。Smith等人的一项细致研究使用了基于人群的方法来对齐和比较长短KDIGO轨迹。此外，他们使用临床导向的方法来确定AKI轨迹亚表型的数量，包括识别关键的AKI轨迹特征。他们用该模型评估了6816名发展为KDIGO AKI任何阶段的ICU患者，发现轨迹的趋势或形状似乎与住院死亡率而非KDIGO最大阶段更为相关。如图4所示，假设患者情况下，与那些在到达ICU时KDIGO最高评分较高但在第3天迅速恢复的患者（亚表型a&B）相比，KDIGO最大分期较低且肾功能随时间逐渐下降（亚表型C&D）的患者ICU死亡率较高。（二）、AKI的严重性
根据AKI发作后肾功能恢复的轨迹确定AKI患者的亚群也是AKI风险分层的一个潜在重要的临床直观参数。在47903名成年美国退伍军人患者中，患者按血清肌酐峰值到肾功能恢复的持续时间进行分组。主要结果是肾小球滤过率或肾衰估计值持续下降40%。AKI恢复期延长的患者在恢复完成后早期肾功能丧失的风险更高。该研究在对156699例住院、ICU和非ICU患者进行的回顾性纵向队列研究侧重于持续性AKI。AKI被分为快速逆转AKI或持续性AKI（AKI持续时间超过48小时，有无肾功能恢复），并与无AKI的患者进行比较。在整个队列以及ICU和非ICU亚组中，与无AKI相比，无肾功能恢复的持续性AKI与全因死亡率增加约5倍相关，与AKI严重程度无关。此外，速尿应激试验评估对大剂量单次静脉注射速尿的排尿反应。研究发现，反应差的患者进展为AKI的可能性更高。它已被用作干预研究的患者分层方法。五、生物标记物驱动的AKI亚表型
许多血液和尿液生物标记物已被证明可预测AKI的发展，如血浆或尿液中性粒细胞明胶酶相关脂肪酶（NGAL）、尿肾损伤分子1（KIM-1）、尿组织金属蛋白酶抑制剂-2（TIMP-2）和胰岛素样生长因子结合蛋白7（IGFBP7），生物标记物也被用于识别AKI亚表型。其中一种生物标记物衍生的AKI亚表型是亚临床AKI。亚临床AKI是指出现结构性肾损伤而肌酐没有升高的临床情况。研究表明，尿液中NGAL或KIM-1的升高而肌酐没有升高，随后预示着KRT或住院死亡率的开始。在心脏手术队列中，尿液白细胞介素18和KIM-1升高与无AKI患者的3年死亡率升高独立相关。最近，替代性血浆和尿液生物标记物再次表明，亚临床AKI患者的不良预后与已确诊的AKI患者相比呈逐步增加的趋势。这种关联强调了肌酐的问题，即使肌酐没有明显增加，也可能发生肾损害与以患者为中心的预后相关。这种损害是否像肾脏特异性生物标记物所暗示的那样局限于肾脏，或者是否也包括其他器官，如内皮，需要进一步阐明。生物标记物也被发现可以预测AKI的不可逆性。在一项包含331名患者的分析中，发现C-C基序趋化因子配体14（CCL14）可根据持续严重AKI的可能性对患者进行分层。这些结果表明，未来，如果得到验证，生物标记物可以帮助将患者分入两个试验，以寻找提高AKI恢复的方法，并确保肾功能的充分随访。推导AKI亚表型的另一种方法是使用无监督聚类分析，如LCA。Bhatraju及其同事将LCA应用于两组AKI危重患者的29个不同变量。他们确定了两种AKI亚表型（AKI-SP1和AKI-SP2），具有不同的临床特征，并与临床结果相关，即使在调整了疾病和AKI严重程度后也是如此。他们还发现，在Vaspressin和脓毒症休克试验（VASST）中对脓毒症相关AKI患者的事后分析中，治疗效果存在异质性，AKI-SP1患者早期加用加压素和去甲肾上腺素治疗死亡率较低，而AKI-SP2患者死亡率无差异。这些发现与VASST试验的总体结果形成对比，VASST实验表明早期加用增压素治疗休克对死亡率无益处。研究结果还强调了识别生物学上不同的AKI亚表型的重要性，因为它们在临床试验中对治疗的反应可能不同。其他研究小组也将LCA应用于患有AKI的ICU队列，并确定了两种AKI亚表型。Wiersema及其同事研究了301名脓毒症相关AKI患者，并将LCA应用于30个不同变量，包括涉及全身炎症和内皮功能障碍的12个变量。他们确定了两种AKI亚表型，具有不同的临床特征和结果。AKI临床综合征的异质性也可能限制对AKI新机制和遗传风险的识别。2009年的一项系统性审查得出结论，AKI的遗传研究一直不一致且相互矛盾。一个原因是在该报告发表时，对AKI的定义缺乏共识。例如，作者在先前的遗传学研究中发现了五种不同的AKI定义。虽然KDIGO对AKI的定义现在被广泛使用，但AKI仍然是一种综合征诊断，可能过于异质，无法识别遗传风险因素。因此，利用AKI亚表型可以克服AKI临床定义的异质性。Bhatraju等人利用先前描述的AKI亚表型来评估AKI发展的遗传风险。他们进行了一项有针对性的遗传学研究，以确定452名受试者中与AKI-SP2相关的ANGPT1、ANGPT2和TNFRSF1A基因50 kb内的单核苷酸多态性（SNP）。他们证明，ANGPT2附近的SNP（rs2920656）与AKI-SP2的风险降低相关，并且该SNP与血管生成素-2（Ang-2）的血浆浓度降低相关。这些发现支持Ang-2在AKI中的病理生理作用，也支持其作为治疗靶点。此外，遗传易感性可能集中在某些人群中，例如另一种与欧洲血统受试者感染性ARDS中Ang-2浓度增加相关的遗传多态性。糖尿病和哮喘等其他领域的一些研究也利用疾病亚表型来发现与疾病相关的新遗传变异。
迄今为止，在识别基于生物标记物的AKI亚表型方面完成的工作提出了一个问题，即这些AKI亚型是AKI特有的，还是在其他临床综合征、ARDS或脓毒症中发现的。与ARDS、脓毒症和其他疾病一样，内皮活化和炎症的循环生物标志物与AKI相关，而非特异性。这些发现暗示了危重病综合征和疾病间共同的病理生理机制之间潜在的相似性。一些研究人员建议从疾病特异性模型过渡到跨疾病的“可治疗特征”模型。癌症中的潜在例子包括免疫调节疗法，它不是针对某一类型的癌症，但对多种癌症有效，在肿瘤细胞上具有高程序死亡配体-1表达。另一个例子是，无论患者是否患有哮喘或慢性阻塞性肺疾病，都可以使用阻断白细胞介素-5信号传导的单克隆抗体美泊利单抗治疗嗜酸性肺疾病。六、其他ICU综合征的亚表型
与AKI类似，定义其他形式危重病的亚型（包括败血症和ARDS）也引起了极大兴趣。在ARDS的背景下，在临床试验人群中可以可靠地确定两种亚型。高炎性亚表型的特征是高水平的促炎性生物标记物，包括白细胞介素-6、白细胞介素-8、可溶性肿瘤坏死因子受体-1和纤溶酶原激活物抑制剂-1，死亡率较高。相反，低炎症亚表型与较高水平的蛋白C和碳酸氢盐以及较高的收缩压有关。炎症性和炎症性亚型患者对多种治疗有不同的反应，包括液体管理、呼气末正压和他汀类药物。例如，在HARP-2试验的重新分析中，辛伐他汀治疗高炎性亚型患者的生存率有所提高。这两种亚型在更具普遍性的前瞻性观察性队列研究中也可以确定。最后，使用三种生物标记物的简约子集可以可靠地识别这些亚表型，从而提高了近实时护理点生物标记物测量和临床试验预测富集的可能性。在一项仅使用生物标记物识别亚表型的分析中，在全血转录组学研究中，“无炎症”和“反应性”亚表型被确定并与许多信号通路相关联。这些亚表型具有许多与“炎症过度”和“炎症过少”亚表型相同的生物标志物，并强调了炎症过度状态与广泛不良后果相关的概念各种严重疾病，可用于临床试验中针对特定治疗干预。已经对儿童和成人败血症的亚表型进行了研究。在这里，亚表型的数量比ARDS研究中的变化更大，可能是因为研究的总体人群更大，因此能够衍生出更多的亚表型。尽管如此，这些研究中出现了一些重要的主题。首先，由于大量脓毒症患者入院，利用电子健康记录中的数据进行大规模临床亚表型研究是可能的。其中一些研究侧重于有限数量变量（例如温度）的轨迹，而其他研究则侧重于根据呈现时可用的数据对患者进行聚类。这些亚表型因临床特征和死亡率而异；然而，这些亚表型可能不会显著增加我们对脓毒症的生物学见解。在某些情况下，随后的分析将炎症反应与临床亚表型联系起来，包括基于温度的亚表型。其次，在儿童和成人中可以识别出对治疗有不同反应的亚表型。例如，对白细胞介素-1受体拮抗剂临床试验的重新分析显示了不同亚表型的不同结果。然而，这些研究也强调了研究儿童和成人的重要性以及复制的必要性。也就是说，在分析类固醇对脓毒症预后的影响时，虽然一个儿童亚类在使用类固醇治疗时死亡率较高，但成年人没有。显然需要更多的工作来更好地定义和理解脓毒症亚类，由于潜在的共病（如免疫抑制状态）增加了感染风险，也可能改变宿主对感染的反应，这可能会有额外的复杂性。最后，许多研究将脓毒症亚表型与基因表达模式和宿主反应联系起来，这对于确定脓毒症的精确治疗方法至关重要。然而，显然需要更多的工作来定义这种复杂综合征的亚型。七、当前和未来的影响
迄今为止，绝大多数AKI亚表型分型工作都侧重于预后的差异，特别是确定哪些AKI患者可能会出现不良结果，包括死亡。例如，一些研究小组现已确定成人和儿童败血症相关AKI的临床和/或基于生物标记物的亚表型，这些亚表型与各种有趣的结果相关，包括需要KRT的可能性增加、肾功能不恢复和死亡率。这些亚表型策略可在床边应用，以告知临床护理（即早期考虑高危患者的KRT），或许更重要的是，指导风险知情的患者进入未来的治疗试验（即在检查最佳启动时间的试验中仅纳入高危患者）。不幸的是，迄今为止，大多数这些工具都未能应用到床边，可能是由于缺乏大规模验证，以及所含生物标记物的及时可用性问题，基因检测和亚表型模型的总体复杂性。这些都是需要解决的问题。关于ARDS亚表型的识别，正在进行的项目已经在寻找使用机器学习或护理点生物标记物分析（NCT04009330）在床边识别亚表型的可行解决方案。在VASST试验的一组患者中应用两种独特的AKI亚型（AKI-SP1和AKI-SP2）表明，内皮活化和炎症程度低于AKI-SP2的AKI-SP1患者在接受加压素治疗后28天和90天死亡率有所改善，尽管肾功能恢复率没有差异。虽然AKI-SP1患者的潜在生物学与他们对加压素的反应之间没有直接联系，但需要使用此类策略对AKI进行持续的分子亚表型分型，需要做大量工作来将这些工具应用到患者的床边。特别是，快速识别AKI患者亚表型的能力仍然是最重要的障碍。八、结论
亚表型有助于在所有AKI患者中区分具有不同病理生理机制、疾病严重程度和预后的患者。聚类分析包括来自非常规测量生物标记物的数据，揭示了在炎症反应方面具有潜在不同病理生理学的亚表型，从而为靶向治疗的研究开辟了途径。需要更多的研究来验证所发现的AKI亚表型，并开发在床边快速区分各种亚表型的方法。本文荟萃自，只做学术交流学习使用，不做为临床指导，本文观点不代表数字日志立场。
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