病毒性脓毒症(Viral sepsis)

前言

病毒是目前已知的可侵袭人类和动物的最小的致病感染微生物。病毒有一个位于中央的核酸，它包裹在一个衣壳中组成一个核心蛋白。病毒性微生物在活细胞内，利用宿主核酸和蛋白质成分的复制和触发细胞的破坏导致疾病。另外，宿主的防御机制在尝试清除被病毒感染的细胞时也可以导致细胞破坏。核酸可以是RNA或DNA，可以是单链或是双链[1]。病毒感染的病理生理学机制可能是由于细胞变性和坏死，从而导致局部和全身的炎症反应。身体的防御机制包括吞噬、体液和细胞介导的应答、干扰素的生成[2]。干扰素可以防止病毒在局部的传播，防止病毒血症，确保长期免疫，使被感染的细胞更容易被T细胞和巨噬细胞消灭[3, 4]。细胞介导的免疫可以导致毒性细胞增多，然后释放淋巴因子，包括干扰素。

流行病学

大多数可感染的病毒不断在人类和动物中反复发生，在特定情况下传播给易感人群。在流行期间，比如流感、麻疹、流行性腮腺炎、SARS，很大比例的是易感社区人群被气溶胶传播影响[5]。病毒在结构上的变化造成抗原漂移，是疫情蔓延的基础原因，它导致了不同的亚型（例如，流感病毒）[6]。流行的发生是指当感染人口的数量超过基于以往的经验对于感染数量的预期。当涉及多个大洲时，称为大流行，例如，人类免疫缺陷病毒（HIV）。

病毒的传播分为两种主要形式：病毒在一个单一物种和病毒感染在不同的寄主交替[7]。有一些例外，如狂犬病病毒和流感病毒，它们可以跨物种传播。动物宿主是疾病的重要传染源，比如狂犬病、虫媒病毒和某些出血性病毒。人类是病毒慢性携带者的重要池，如乙型肝炎病毒（HBV）、HIV和疱疹病毒[8–10]。某些宿主因素会使个体对感染的严重程度增加（例如，吸烟和呼吸道合胞病毒RSV感染；酒精肝炎；麻痹性脊髓灰质炎运动肢体发育；（EBV）可能是发展为淋巴瘤的危险因素。

传播方式

通过呼吸是病毒性疾病最常见的传播途径。病毒可以在唾液或呼吸道分泌物传播，可以通过咬传播狂犬病，或通过接吻传播EB病毒，或可能通过气雾剂蔓延，例如，流感和麻疹。汉坦病毒可能通过从啮齿类动物在土壤中的尿形成气溶胶传播。病毒通过气溶胶途径传播明显增加卫生保健工作者和其他室内患者的被感染风险。

胃肠道，这是病毒感染传播第二常见的模式。主要的肠道病毒是柯萨奇病毒、轮状病毒、脊髓灰质炎、埃科病毒、诺沃克病毒，肝炎病毒A、E，有时B型肝炎病毒也可通过胃肠道传播。

个人接触，一些被认为是通过气溶胶或胃肠道来源传播的病毒，实际上可能通过个人接触传播。近期埃博拉病毒疫情，其高度传染性是众所周知的，已经在医护人员和其他患者中传播，因为患者的体液具有高度传染性。

皮肤，这是病毒进入体内的重要门户，但不一定是通过完整的皮肤。病毒可能通过叮咬进入人体，如狂犬病，蚊子和蜱叮咬传播虫媒病毒，或被针刺伤或输血，例如， HIV或乙肝、丙肝。皮肤也作为皮肤水疱破裂传播的出口，比如，天花、水痘、单纯疱疹病毒（HSV）。

生殖器，在异性恋和同性恋传播的病毒包括：单纯疱疹病毒、HIV、HBV、和巨细胞病毒（CMV）。这些病毒传播并不只是由于性生活，还有婴儿分娩时通过宫颈时。上述的一些病毒，包括风疹和水痘，可能会导致子宫内感染经胎盘传输。

节肢动物，蚊子、虱子和苍蝇可以传播病毒如登革热、黄热病、和克里米亚-刚果出血热（CCHF）。

医院感染：大约5%的医院感染可能是由于病毒感染；然而，发病率可能被低估，由于诊断工具的可用性和局限性，使得其诊断困难。这些病毒包括呼吸道病毒（如巨细胞病毒、单纯疱疹病毒、肝炎病毒），（例如，乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒[HCV ] ）,肠道病毒（例如，轮状病毒）和RNA病毒。HIV病毒传播给其他病人和医护人员的潜在风险为0.3%。慢病毒的克雅氏病病例发生在角膜移植后。埃博拉病毒和马尔堡病毒引起院内传染。最常见的院内感染的病毒是呼吸道合胞病毒RSV，其在儿科病房，新生儿重症监护病房（ICU）和成人重症监护病房多见。

潜伏期

2至5天较短的病毒潜伏期，通常会影响呼吸系统。血性传播的感染可能需要2–3周，比如脑。HIV感染的潜伏期可能在几个月内。通过神经传播的病毒，比如狂犬病，潜伏期为2周至1年。潜伏期的特性对于决定微生物的传染性非常重要。病毒传染性的程度取决于它在环境中生存和死亡。

免疫系统

免疫系统在病毒引发疾病的防御机制和病理生理学中起着重要的作用。宿主对病毒感染的主要防御是与感染相关的物理/化学屏障和免疫系统[11]。人类病毒感染通常引起两种类型的免疫应答。对抗病毒初始快速起效的先天性免疫应答涉及蛋白质的合成，即干扰素、自然杀伤（NK）细胞、淋巴细胞的刺激[12,13]。在某些情况下，免疫应答反应足以防止广泛传播感染。然而，如果感染病毒的演变超出了前几轮复制，“适应性免疫应答”开始起作用[14]。适应性免疫反应本身有两部分组成：体液免疫反应和细胞介导的细胞反应。这两个适应性免疫反应的组件，导致长期持久的记忆细胞的产生，提供连续的与感染相同的病毒免疫。这些极其精确的细胞表面受体的检测用来确定病毒抗原或某些病毒蛋白的特异性[4]。这个过程导致了免疫记忆，这就是疫苗接种的起源理论[3]。这种固有免疫针对疾病的感染性为机体提供普遍的保护。它确定了用无数方法检测病原体的存在。固有免疫识别的主要目标是病毒核酸。一般来说，先天免疫系统检测到的病毒RNA的结构特点与DNA不同于宿主的核酸结构[15, 16]。

病毒病原体被先天免疫系统发现后主要有两个后果：首先，它诱导先天抗病毒机制，大多数情况下主要是由干扰素介导。随后，导致适应性免疫反应的激活，这可以提供一个更直接的抗原特异性和长期的抗病毒免疫。身体防御机制的主要目的是消灭受感染的细胞。这是由细胞的内在机制完成，由I型干扰素在受感染的细胞所实现。也可以由细胞毒性淋巴细胞，如NK细胞和CD8 T细胞实现[17]。对病毒进入宿主细胞的预防是一个重要的保护过程。主要由中和抗体来实现。其他干扰病毒复制的方法，基因表达和从被感染的细胞中退出取决于病毒和宿主。急性期蛋白和补体系统在先天性免疫反应中发挥着积极作用。白细胞包括中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞、NK细胞和NK-T细胞，这些细胞是对病毒感染主要的免疫应答细胞[14]。在这些细胞表面的C型凝集素识别病毒蛋白或核酸成分，当NK和NK T细胞存在时,受感染的细胞其表面发生变化[18]。这些细胞通过其从血浆中因感染释放的细胞因子的作用侵入组织。适应性免疫系统显示两种不同类型的细胞：B和T淋巴细胞。在暴露于病毒之后，B淋巴细胞刺激释放的可溶性抗体能够结合血液循环中的病毒粒子，有效地使病毒根除。抗病毒B淋巴细胞反应对于防止或限制感染是敏感和有效的，在此基础上，可以针对特定病毒行疫苗接种[19]。本质上，病毒是细胞内生物，在被感染的宿主细胞内复制，并利用细胞成分产生下一代的病毒体。这个过程可以迅速复制或随时间缓慢。这一过程在一个时间框架内确定疾病的快速演变。在急性病毒感染期，病毒的增殖和宿主反应会导致根除病毒并清除感染，如果病毒感染是压倒性的，那么会导致严重脓毒症和宿主的死亡。病毒在感染部位引起的组织损害是由于病毒复制和机体对感染的免疫反应造成的细胞毒性损害。在慢性病毒感染时，病毒在宿主内增殖的时期经常是数周，数月，甚至数年，机体免疫反应生成需要很长时间。病毒导致慢性和持续的感染有进展的过程，通过持续存在于宿主机体来抑制和破坏免疫反应。免疫反应遇到急性和慢性病毒感染均可导致组织损伤。慢性病毒感染导致免疫介导的组织破坏，多年的经典例子是丙型肝炎肝硬化。在宿主的病毒感染中发生的这些免疫反应，可能是负责相关的自身免疫性疾病与某些病毒有关[20]。T淋巴细胞和细胞介导的免疫与被病毒感染的细胞有关，而不是与病毒有关。病毒的免疫T淋巴细胞识别到与主要组织相容性复合体（MHC ）I类糖蛋白有关的病毒抗原[21]。这些T淋巴细胞执行免疫系统的主要监管职能。通过这些T细胞受体，CD4和CD8分子参与免疫反应，与抗原递呈细胞的相互作用，释放细胞因子，导致靶细胞溶解破坏和增殖[22]。近来主要研究进展是对MHC，T细胞受体和细胞表面成分，如CD3，CD4，和淋巴细胞功能相关抗原-1结构和功能的认识。

病毒的分类

病毒分为两大类（表1）

·RNA病毒

·DNA病毒

巴尔的摩分类

痘病毒

天花：天花病毒、牛痘病毒、牛痘病毒、猴痘病毒。

帕拉痘：ORF病毒、伪牛痘、牛丘疹的性口炎病毒

亚巴猴痘; 树鼠痘病毒、雅巴猴肿瘤病毒。

软体动物的痘：传染性软疣病毒。

乳多空病毒

乳头瘤病毒、多瘤病毒、哺乳动物中各种肿瘤

嗜肝病毒

一个家族的笼罩，双链DNA病毒，包括乙肝病毒。

疱疹病毒科

至少五种疱疹病毒在人类中是极为普遍的：HSV-1和HSV-2（两者都能引起口唇疱疹和生殖器疱疹），水痘-带状疱疹病毒（VZV，引起水痘和带状疱疹），EBV病毒（导致单核细胞增多症），CMV（巨细胞病毒）。

腺病毒

导致一系列的疾病，从儿童的轻微呼吸道感染到免疫功能低下人群危及生命的多器官疾病。

乳头瘤病毒科

无包膜的DNA病毒，统称为乳头状瘤病毒。导致小的良性肿瘤，以乳突淋瘤和疣为多见，（例如，人乳头瘤病毒HPV1,6,11）。可是一些类型引起的乳头状瘤，如HPV 16和18，有发生癌变的风险。

细小病毒科

细小病毒B19引起儿童皮疹（传染性红斑）

呼肠孤病毒科

一个可以影响胃肠道系统（如轮状病毒）和呼吸道的病毒家族。

第Ⅳ类病毒之一

一个RNA病毒家族，包括流感病毒A、流感病毒B、流感病毒C，这些病毒在脊椎动物中引起流感，包括鸟类（禽流感），人类和其它哺乳动物。

副粘病毒

包括流行性腮腺炎病毒、麻疹病毒、副流感病毒、呼吸道合胞病毒和人类偏肺病毒，这是婴儿和儿童毛细支气管炎和肺炎的主要原因。

弹状病毒科

弹状病毒携带的遗传物质中形成的sense阴性的SS RNA。弹状病毒包括狂犬病毒、水泡性口炎病毒（VSV）。

丝状病毒科

丝状病毒（传染性病毒颗粒），以单股负链RNA的形式编码基因组。家族的两个成员被人们普遍知晓，是引起病毒性出血热的埃博拉病毒和马尔堡病毒。

沙粒病毒

淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒感染可引起无菌性脑膜炎。出血热综合征是源于病毒感染，如拉沙病毒。

布尼亚病毒科

一个负链RNA，包膜的病毒家族。虽然一般见于节肢动物或啮齿类动物，在这个家族中某些病毒偶尔感染人类。布尼亚病毒是媒介传播病毒。除汉坦病毒以外，传输发生通过节肢动物媒介（白蛉、蚊或蜱）。汉坦病毒是通过接触小鼠粪便传播。某些布尼亚病毒引起的人类感染，如克里米亚-刚果出血热病毒，具有很高的发病率和死亡率。

小核糖核酸病毒

小核糖核酸病毒是无包膜的，正链RNA病毒。它们引起的疾病是多种多样的，包括急性普通感冒一样的疾病，小儿麻痹症。

杯状病毒科

拥有SS RNA的病毒家族。杯状病毒的传播一般是通过粪-口途径，也可通过呼吸道传播。

星状病毒

星状病毒家族有三分之一为无包膜病毒，它们的基因组由有义的ss RNA组成。星状病毒是目前公认的在儿童与成人胃肠炎的感染原因。

冠状病毒科

一个有包膜的正链RNA病毒的家族。冠状病毒传播通过粪-口途径或呼吸道分泌物气溶胶。虽然大多数的疾病都是轻微的，有时会对人类造成更严重的情况。例如，呼吸道的感染，SARS。

黄病毒科

一个主要通过节肢动物媒介传播的病毒家族（主要虱子和蚊子）。由黄病毒科造成重大疾病包括：登革热、日本脑炎、夸赛纳森林病、墨累山谷脑炎、圣路易斯脑炎、蜱媒脑炎、西尼罗河脑炎、黄热病、丙型肝炎病毒感染。

披膜病毒科

一个病毒家族，包括以下属：甲病毒属、辛德毕斯病毒、东部马脑炎病毒、西方马脑炎病毒、委内瑞拉马脑炎病毒、罗斯河病毒、奥绒绒病毒、基孔肯雅、塞姆利基森林病毒、风疹病毒属。

逆转录病毒科

有包膜的病毒家族，在宿主细胞内通过反转录来复制，比如HIV。

病毒的诊断方法

病毒检测在感染患者管理中是必要的。有多种测试方法，分子测试是未来一项领先技术。一些在使用或正在开发过程中的分子检测方法被用于体外诊断[23]。对于急性病毒感染的诊断，标本通常是从疾病发生的部位收集（例如，病毒性脑膜炎时留取脑脊液）。病毒培养技术上是困难的，因为病毒是不稳定的，转移过程可能不能存活。标本可能用来血清学检测，病毒抗原和核酸检测。免疫荧光法做为一种方法用来进行病毒活性测定[24]。病毒诊断技术在框1所示。

细胞培养鉴定

在细胞培养中的病毒生长常会产生一种独特的细胞病变效应（CPE），可以提供一个假定的身份，但CPE是不特定的（许多病毒可以导致）。如果病毒不能产生CPE，可由一下方法检测：

1. 红细胞吸附。

2. 在第二病毒形成CPE的干扰。

3. 感染死亡细胞产酸减少，这可以由培养基中苯酚（pH指示条）颜色的变化而被检测到。

在细胞培养中生长的病毒最终鉴定是由补体固定，血凝抑制试验和中和CPE。其他测试，如荧光抗体、放射免疫测定、ELISA和免疫电镜也在某些情况下使用。

显微鉴别

1. 包涵体–病毒粒子聚集体––可在感染细胞的细胞核或细胞质中显示。这些非特异性的包涵体出现在细胞核内，在狂犬病毒感染患者细胞胞质里某些疱疹病毒和Negri小体内。

2. 在呼吸道合胞病毒，麻疹和疱疹的多核巨细胞可以看到。

3. 荧光抗体培养细胞染色可以提供明确的诊断。

4. 电子显微镜检测病毒颗粒，具有特定的形态和尺寸，例如，埃博拉病毒。

血清学研究

1. IgM的检测可能是当前感染的指标。

2. IgG的检测更是一个过去感染的指标，而不是现在感染。

在恢复期血清抗体效价增长四倍，对比急性期的样本更能帮助作出诊断。

病毒抗原和核酸检测

病毒蛋白的存在，如HIV 的P24，HBV表面抗原和登革热的NS1抗原经常用于诊断。病毒DNA或RNA的存在被越来越多地用于确认病毒感染。用标记的探针检测病毒载量，HIV RNA检测CMV和保证了具体和某些病毒性疾病的快速诊断。

严重的社区获得性病毒感染

病毒感染引起许多社区获得性感染，尤其是严重的呼吸道病毒感染。在重症社区获得性肺炎需要住院治疗的原因中，潜在病因已经明确的病例中病毒占15–40%[25]。病毒通过呼吸道侵入可分为：

1.上气道感染

限定在呼吸道上皮表面的病毒：普通感冒病毒（人鼻病毒、柯萨奇病毒和埃可病毒）和流感轻症病例和副流感。这些病毒有轻微的临床表现和一般有利的过程与结果。

侵入上皮和扩散到身体其它部位的病毒：病毒麻疹腮腺炎、风疹、生产、疱疹病毒（HSV，VZV ），EBV和CMV的一些情况[26]。

2. 下呼吸道感染和肺炎

导致最常见免疫功能正常成年人的严重呼吸系统疾病–发热呼吸道疾病。这组病毒包括黏病毒（包括各种类型的流感，A,B,C）、腺病毒（23种不同的类型，其中18种在人类中被分离到）、副流感病毒、肺炎时通过HSV，VZV引起，EBV和CMV[26]。

流感

季节性流感病毒是RNA病毒，已知有三个亚型（A，B，C），属于正粘病毒科。这些病毒具有相当大的遗传变异，有能力引起流行和大流行。通常为自限性感染上呼吸道疾病，表现为发热、畏寒、乏力、头痛、肌肉疼痛、干咳，持续3天或4天。一个非常小的比例，感染可导致并发症，如细菌肺炎、脓毒症和急性呼吸窘迫综合征（ARDS）。流感病毒是通过空气途径传播，可引发大流行。病毒毒力和抗原性，宿主免疫状态，与环境相互作用等因素，调节人与人之间疾病的传播过程[27]。

诊断基于临床表现和试验，如抗原测定试验、核酸检测、聚合酶链反应（PCR）扩增或病毒培养。治疗上由于金刚烷胺和金刚乙胺的抗药性，神经氨酸酶抑制剂（奥司他韦和扎那米韦）是首选药物。体外膜肺（ECMO）是治疗流感重症ARDS患者有前途的方法，已取得令人鼓舞结果。在新西兰和澳大利亚的一项研究中，ECMO治疗A型流感（H1N1）相关ARDS患者经常是青年患者，存在着严重的低氧血症，但治疗后整体存活率大于70%[28]。该方法已应用于欧洲[29]、美国[30]、南美[31]、加拿大[32]、亚洲[33]，随着甲型H1N1流感蔓延。通过多中心独立的机械通气应用策略研究，甲型H1N1流感患者生存率从56%提高到79%。

呼吸道合胞病毒、副流感病毒

这类RNA病毒结构相似，属于同一家族，副粘病毒科。具有相关的流行病学特点，发病机制与临床表现。这些微生物可导致严重的疾病，特别是老年患者或有严重呼吸道感染高风险人群（例如，慢性阻塞性肺疾病、囊性纤维化、肺移植后）。在临床表现上，这些感染呈现为发热疾病，有支气管痉挛、支气管炎、肺炎，并且可能进展为ARDS[34]。传播是通过污染物或感染性分泌物。诊断根据临床症状，抗原检测试验、病毒分离和PCR。治疗包括支持性措施，对支气管扩张剂的应用，糖皮质激素，和雾化吸入利巴韦林在高危患者中的使用。老年患者的死亡率接近10%[34]。

SARS冠状病毒（SARS-CoV）

SARS病毒是一种RNA病毒。它在2003年亚洲大暴发后第一次被发现。它具有双相的临床过程与前驱表现（发热、发冷、肌肉疼痛、恶心、头痛）。它通常在7–8天内进展到严重的低氧血症、呼吸窘迫（45%的病例）、呼吸衰竭和急性呼吸窘迫综合征（20%）[35]。通过飞沫、空气和接触传播。PCR、免疫荧光、病毒培养和酶联免疫吸附试验（ELISA）确定诊断。治疗方法是从根本上支持。经尝试，类固醇没有确切的疗效。病死率约为11%。

其他呼吸道病毒

腺病毒可引起下呼吸道疾病。这种感染很少进展或可恶化为ARDS的肺炎。肺外症状包括：胃炎、肝炎、脑膜炎、出血性膀胱炎。确定诊断通过PCR和病毒培养。通过飞沫和接触传播。支持性治疗；西多福韦和更昔洛韦在体外研究中表现出抗病毒活性。

汉坦病毒产生两种不同的临床情况:肾功能衰竭综合征出血热（HFRS）和汉坦病毒肺综合征（HCPS）。临床特点是前驱表现（发热、寒战、肌肉疼痛、腹痛）后，快速发展为呼吸衰竭、急性呼吸窘迫综合征、凝血功能障碍和休克。通过与感染小鼠尿或粪便接触传播。诊断是基于血清学试验。治疗上予以支持疗法，HFRS时应用利巴韦林（对HCPS无效）[26]。

病毒性脑炎

急性病毒性脑炎可以由很多病毒引起（框2），但最重要的是单纯疱疹病毒性脑炎（HSE）。任何中枢神经系统（CNS）病毒感染的结果取决于宿主的免疫状态和感染病毒的毒力。在免疫功能低下的患者（例如，获得免疫缺陷病[艾滋病]，骨髓和实体器官移植）可以发生水痘和CMV感染[36]。

急性脑炎临床表现包括头痛，发烧史，神经系统体征，发作。其它对诊断有帮助的检查包括CSF脑脊液细胞增多、异常脑电图(EEG)和计算机断层扫描(CT)或磁共振成像(MRI)异常改变。PCR方法检测HSV-1的特异性约95%[37, 38]。

一般治疗包括静脉注射甘露醇和/或类固醇治疗升高的颅内压（ICP），给予适当的抗癫痫药物控制癫痫发作，纠正体液和电解质失衡。一旦考虑诊断为HSE阿昔洛韦治疗应尽快开始。静脉注射阿昔洛韦剂量为10毫克/公斤，每日三次，持续至少14天。

节肢动物传播的病毒

节肢动物传播的病毒(虫媒病毒)是通过节肢动物媒介传染给人的病毒[39]。虫媒病毒大多是RNA病毒，属于四个家族:黄病毒科（比如黄热病、登革热、日本脑炎）；布尼亚病毒科（比如，白蛉热、裂谷热、克里米亚—刚果出血热）；呼肠病毒（比如科罗拉多蜱病毒）；披膜病毒科（比如，东部马脑炎EEE、西部马脑炎WEE）。它们有一个类似的传播方式，通过吸血节肢动物叮咬（蚊子、虱子、蚊子和白蛉）传播。

节肢动物传播的病毒和非节肢动物传播的病毒可以分为虫媒病毒性脑炎和病毒性出血热。

虫媒病毒性脑炎

基孔肯雅热

基孔肯雅热是被膜病毒科家族的甲病毒属，传播主要依靠埃及伊蚊。临床表现为突然发作高热（＞102°F），严重的多关节痛，头痛，肌肉疼痛，背部疼痛，皮疹（~ 50%例）[40]。症状通常在7–10天缓解。关节疼痛和僵直可能会持续更长的时间。并发症包括：

·CNS：脑膜脑炎、脑病、癫痫发作、吉兰-巴雷综合征、麻痹性痴呆、麻痹、神经病变。

·眼：视神经炎、虹膜睫状体炎、巩膜炎、葡萄膜炎、视网膜炎。

·肾：肾炎和急性肾功能衰竭。

·其他：出血、肺炎、呼吸衰竭、肝炎、胰腺炎、抗利尿激素分泌不当综合征（SIADH）和肾上腺功能减退。

CHIKV病毒感染由病毒和病毒RNA检测，或是患者标本里CHIKV特异性抗体阳性来确定。治疗是对症和支持。

日本脑炎病毒

日本脑炎病毒（JEV）是一种单股 RNA病毒，属于黄病毒属，与西尼罗河和圣路易斯脑炎病毒密切相关。库蚊传播病毒，它导致的脑炎是亚洲最常见的疫苗可预防性脑炎。潜伏期5–15天。临床表现包括急性脑炎，急性弛缓性麻痹，类似于脊髓灰质炎，癫痫持续状态，颅内压增高和脑干脑疝。死亡率20–30%，30–50%的幸存者遗留有神经精神后遗症[41, 42]。对于日本脑炎没有特效的抗病毒治疗；治疗包括支持治疗和管理并发症。

病毒性出血热

病毒性出血热是一组疾病，是由几个不同种族的病毒所引发（图1）。通常是由血管内皮功能障碍导致毛细血管渗漏综合征和出血倾向，引起血小板减少和DIC[43]。导致病毒性出血热的病毒呈现全球化，临床表现与病毒的地理区域有关。现在病毒性出血热在世界上大部分地区继续构成重大威胁。

埃博拉病毒病

埃博拉病毒病,原名埃博拉出血热,是一种严重的常见致命性疾病。埃博拉和马尔堡病毒属不分段，单股负链 RNA病毒，与弹状病毒和副粘病毒在基因组结构和复制机制上相似

披膜病毒不包括在其中，因为它们不引起病毒性出血热。

埃博拉病毒可分为五种：本迪布焦-埃博拉病毒、扎伊尔-埃博拉病毒、莱斯顿-埃博拉病毒、苏丹-埃博拉病毒和台森林-埃博拉病毒。

埃博拉病毒引起的严重出血热，有高达90%的死亡率。埃博拉病毒病大暴发主要发生在中非和西非的靠近热带雨林的偏远山村[45]。该病一般的传播由接触血液、病人或感染动物的分泌物或组织引起。在非洲，感染已被证实通过受感染的黑猩猩传播，大猩猩、蝙蝠、猴子、羚羊、豪猪在热带雨林被发现生病或死亡。埃博拉病毒病可以通过人与人之间的传播在社区传播，直接接触被感染人的血、分泌物、感染者的器官或其他体液，和间接接触这种液体污染的环境。潜伏期为2-21天。

埃博拉病毒病是严重的发热性疾病，具有严重的胃肠道症状，并伴血管内容量不足、休克、电解质紊乱和器官功能障碍。内部和外部出血的发生是由于凝血功能障碍[46]。

诊断需用抗体捕获ELISA、抗原检测试验、血清中和试验、逆转录PCR（RT-PCR）法，电子显微镜通过细胞培养病毒分离。患者的标本具有极端的生物危害风险，检测应在最大程度的生物防护条件下进行[46]。

埃博拉病毒病的治疗主要是支持治疗，包括液体复苏、止痛剂使用和标准的护理措施。目前对埃博拉病毒的治疗尚无特效的抗病毒药物。

登革热

登革热病毒是由单股 RNA组成的黄病毒科一员。它是由埃及伊蚊传播。它有4个血清型（DEN – 1，2，3，4）。登革病毒感染导致疾病的范围包括无症状登革热，登革出血热和登革休克综合征[47]。（表2）登革热是一种自限性疾病，出血性登革热的特点往往是突出的与血管通透性增加相关的出血表现。潜伏期通常为4–7天。

潜伏期后，病情突然开始，中度至严重的患者，疾病有三个阶段：发热期，危险期，恢复期。(图2)。登革热的特点是突然发生的发热和其他非特异性的症状，如头痛，面红。在第一个24–48 h，点状皮疹或斑丘疹经常在退热期看到。发热会持续5-7天。出血性并发症也可能出现，如牙龈出血、流鼻血、和擦伤。登革热死亡率低，而登革出血热死亡率相当高。自发性出血、血浆渗漏、发热、血小板减少是登革出血热的特点。登革热休克综合征是登革出血热最严重的情况，具有所有四个登革出血热的临床表现（血管通透性增加、血小板减少症、发热持续两到七天、出血倾向）和循环衰竭[48]。

登革热的临床表现

a 表现：入院时红细胞比容超过平均年龄、性别和人群相应水平的20%；液体复苏后红细胞比容下降达到基准线的20%；血浆渗漏的临床症状，如胸腔积液或腹水；

b 皮肤瘀点、瘀斑，或粘膜、消化道出血。

DHF：登革热出血热

登革热的发病过程

IgM:免疫球蛋白M。IgG:免疫球蛋白G。摄氏度（°C）[69]

实验室异常包括血小板减少、白细胞减少、肝转氨酶水平升高。血清学检测是基于IgM的ELISA和IgG的ELISA或血凝抑制试验，检测基因组序列的RT-PCR和病毒分离[49]。

没有具体的抗病毒药物可用于登革热综合征。然而，支持性护理、乙酰氨基酚和镇痛药及其他退热药物可以用来处理发热。在登革出血热和登革休克综合征发作期间，患者需要综合ICU治疗，集束化液体治疗（图3），升压药和机械通气。

克里米亚–刚果出血热

CCHF病毒布尼亚病毒科家族的内罗病毒，在人类中可引起严重的疾病，据报道死亡率3–30%。人类通过被蜱叮咬而感染。CCHF病毒在溶剂里以蜱-脊椎动物-蜱形成循环，并且在动物上不致病[50]。CCHF病毒已经在欧洲、亚洲、非洲的各个地区的马、驴、山羊、牛、绵羊、猪的血清中检测到。鸟类可能在不同的国家之间运输已被CCHF病毒感染的蜱。主要的高危人群生活在流行地区的农民。医院的医护人员面临严重的风险：8.7%的医疗工作者暴露于感染者的血液，他们中的33%曾经因为锐器刺伤导致疾病。

成人抗休克液体管理流程

I.v.：静脉注射；HCT：红细胞压积；↑增多。↓减少。[69]。

实验方法包括病毒分离、血清检测、分子检测。免疫荧光法（IFA）使用特异性单克隆抗体可以使病毒在显微镜下呈现可视化。

抗病毒药物，病毒唑，目前用于CCHF。患者需要积极液体复苏。血液成分的替代疗法是严重CCHF的基础管理。疑似和确诊的CCHF患者应被隔离[51。

基于医院的病毒感染

单纯疱疹病毒（HSV1）

呼吸机相关肺炎（VAP）一直被归因于细菌，虽然在许多场合，VAP的病因仍不明。随着更好的诊断工具的出现，最近的数据表明，病毒可能与非免疫抑制患者的医院感染有关。然而，没有标准化的诊断工具。尚无文献说明感染过程与隔离的因果关系。在一项法国前瞻性研究中，分离到的病毒包括鼻病毒、单纯疱疹病毒、流感、呼吸道合胞病毒、肠道病毒、副流感病毒、腺病毒、冠状病毒、CMV，结果25%的患者病毒检测阳性[52]。众多的研究已经提示HSV1是导致VAP最有可能的病毒。发生率在5–64%之间，中位数为15–20%[53–57]。潜伏的病毒激活似乎是所有ICU内单纯疱疹病毒性肺炎患者的初始机制。再激活是由于气道通路的使用，初始阶段为第3-5天，12天达到高峰[58]。HSV1的潜在危险因素包括皮肤粘膜疱疹性病变，气管粘膜病变，高序贯器官衰竭评分（SOFA）和/或APACHE II评分，机械通气超过7天，高龄和曾经使用糖皮质激素[58]。

巨细胞病毒

成人中CMV血清阳性率为50–90%[59]。像所有的疱疹病毒，原发性巨细胞病毒感染是潜伏着终身激活的能力，并可能发展为症状性疾病。在过去的十年中，CMV再激活已经被报道发生在免疫功能受损的患者。发病率不一致，是由于所使用的诊断方法（培养或PCR）不同，范围12–33%[60]。在一项242例免疫疾病患者行机械通气超过48小时的研究中，活动性CMV病发病率高达16.1%[61]。当出现持续肺部浸润，临床改善不明显和细菌培养阴性时，应怀疑是否存在CMV导致的VAP[62]。巨细胞病毒的再激活发生在ICU住院的14-21天之间。激活可能在肺实质开始，并且经常引发脓毒症。这个过程可以导致细胞因子介导的炎症反应持续增加。在再激活的危险因素是曾经输血、年龄、曾经住院治疗，使用糖皮质激素和烧伤。一些观察性研究提示在危重病人巨细胞病毒感染和较差的临床疗效之间存在某种联系[63]。迄今为止，五种药物被批准用于人类CMV的治疗，分别是更昔洛韦，缬更昔洛韦，西多福韦，膦甲酸钠和福米韦生[64]。更昔洛韦作为一种替代药物受到青睐，因为其强大的抗CMV活性和静脉制剂应用[65]。抢先治疗和预防对于非免疫抑制患者有症状的CMV感染的防治是有效的。在实验研究中，预防性应用高剂量更昔洛韦对于预防巨细胞病毒激活和随后的肺间质纤维化比延迟治疗更有效。

其他病毒

最近一项研究中，疑似VAP的机械通气患者19%棘阿米巴原虫血清学试验结果为阳性，这是一种拟菌病毒。风险因素包括机械通气时间、既往曾行支气管肺泡灌洗和肠内营养缺失。这类患者有大约50%的死亡率[66]。其它的许多病毒可能会通过各种途径在患者之间传播，包括社区获得性病毒，在非典流行期间还出现麻疹、流感、禽流感等。院内感染可能通过锐器刺伤或暴露于受感染的体液，如乙型肝炎、丙型肝炎与艾滋病。以上均是造成医护人员感染的危险传播因素。

结论

从全球来看，脓毒症进展依然是ICU内主要疾病和高死亡率的原因。在入住ICU的重症感染患者中，病毒发挥着非常重要的作用。病毒在不明原因脓毒症中所起的作用可能只是冰山一角。诊断困难和不能获得适当的实验室检查阻碍了病毒性脓毒症的早期确诊。有限的可利用的有效抗病毒药物或疫苗限制了治疗。然而，一些病毒对适当的药物治疗反应是有效的（例如，HSV和VRZ对阿昔洛韦， CCHF对利巴韦林，CMV对更昔洛韦）。ECMO在最近的H1N1流行中对改善全球存活率起到了重要作用。HIV治疗的进展给全球HIV患者提供了新的希望。在慢性乙型和丙型肝炎感染者中也可以看到相似的有益结果。在重症监护病房，医护人员需要注意流感、埃博拉病毒，确保ICU遵循必要的拟定草案防止传播。这些微生物在恐龙时代之前就已经出现，它们已经发现了繁衍生存的方法，那就是基因突变和基因结构的改变。问题是，人类能不能找到对付它们的手段？(完)

抗病毒药物

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