成人AKI的亚型分析

急性肾损伤（AKI）是危重症患者常见的综合征，其定义为血浆肌酐升高和/或尿量减少。因此，它是一个总称，类似于急性呼吸窘迫综合征(ARDS)和脓毒症，当应用于各种患者时缺乏区分度。先前存在的慢性疾病、急性危险因素和危重症疾病发展轨迹的不同组合可能导致AKI，而AKI又可能表现为多种恢复模式和结局。这种现有的异质性使分类复杂化，并混淆了研究工作，特别是在考虑治疗机会的情况下。

最近，亚型的概念出现在重症监护文献中。亚型是指在一个明确表型内的不同群体，即一组AKI患者的总体表型中，一些患者具有共同的特征，从而将其与组内其他亚型区分开来。这些特征可能包括疾病的严重程度和发展轨迹、易感风险因素、阳性生物标志物的存在、对治疗有无反应，以及结局。因此，在一个群体中有许多潜在的亚型。其中一些已经在临床上使用了几十年，例如AKI的严重程度评分，而最近的分析揭示了几种基于生物标志物的亚型，这些亚型暗示了不同的潜在病理生理过程和不同的治疗反应。这些生物亚型可以将现有的和新的治疗方法靶向那些可能从特定治疗方法中获益最多的患者。在这篇叙述性综述中，我们将讨论有关临床和生物学亚型的最新发现，以及相关的机遇和挑战。

尽管通过制定2012 KDIGO标准，AKI在定义和分期方面取得了重大进展，但正如所概述的，AKI仍然是一种异质性综合征，包括各种不同的症状和病因，需要不同的治疗方法。已有人提出系统地应用常规工具，包括尿液分析和显微镜检查，以帮助明确该综合征的鉴别诊断，但很少应用。因此，在过去几十年中，已经采取了几种方法来区分AKI的临床表型。通过相关器官的衰竭并进一步导致综合征作为AKI的判别因素进行分类，包括心肾综合征、肺肾综合征，脓毒症相关AKI和肝肾综合征。然而，所有这些患者都存在相同的异质性问题，包括多种病理生理机制，导致潜在的病理生理学和治疗的受限。

另一种针对假定潜在机制的方法可能会更有成效。经典的肾前性、肾性和肾后性AKI已被阐述，但是肾前性和肾性AKI之间的区别最近已成为激烈争论的焦点，因为其取决于“肾前性AKI”的持续时间，它将触发肾性AKI的典型病理机制，包括肾小管炎症、氧化应激和髓质灌注受损。因此，这就是为什么KDIGO的定义不鼓励使用肾前性AKI的术语。另一种方法是使用肌酐值的变化进行分类，以替代肾前性AKI，反映的是肾小球滤过率功能性的降低，而不是损害。此外，肾脏恢复的模式可以区分持续时间小于3天的短暂性AKI和持续性AKI。但是，持续性AKI最近被重新定义为持续72 h以上的AKI 3期。

另一种方法可能是根据是否达到AKI的分期标准。根据血清肌酐值定义的AKI与根据尿量定义的AKI之间的差别对结局有重要影响，两种标准都满足的预后最差。将生物标志物增加到每个常规标准中可以为临床提供相关信息（图1）。然而，尿量的减少可能代表病理或生理反应，因此可能需要额外的生物标志物进行区分。

图1：根据肾损伤生物标志物、尿量和血清肌酐值确定的急性肾损伤谱。AKI，急性肾损伤；BM，生物标志物；Cr，肌酐；UO，尿量。

当考虑到肾脏损伤的类型及其相关的病理生理学时，可能会导致特定的临床诊断（表1）并起动立即干预。例如，肾脏灌注减少可能由低血容量、心输出量减少、肾血管收缩或分布性休克导致。此外，脓毒症表现出失调的宿主反应，以及损伤相关分子模式的释放，可能在肾脏中引发与感染类似的炎性间质反应。其他例子包括创伤、烧伤和特定损伤，如肾脏感染（例如肾盂肾炎）和免疫介导的AKI，包括肾小球肾炎、间质性肾炎和血管炎，所有这些都有特定的治疗方法。药物介导的AKI，包括通常损害肾灌注的药物（例如钙调磷酸酶抑制剂）或损害肾小球前和肾小球前血管张力的药物（例如非甾体抗炎药、血管紧张素转换酶抑制剂），直接毒性（如万古霉素、庆大霉素、两性霉素B、非等渗/低渗放射性造影剂）或过敏反应（如药物相关性间质性肾炎），应促使对是否继续用药进行严格的重新评估。最后，尿路梗阻不应被遗漏。

临床表型也适用于AKI康复患者。在一项纳入了超过16000例KDIGO 2期或3期AKI患者的研究中，研究了AKI康复模式(定义为存活且不再符合1期标准)和恢复模式(定义为出院时康复)。确定了与AKI分期相关的五种恢复模式。最常见的是早期康复（26.6%），但该队列的26.5%完全没有康复。还描述了其他三种表型，包括晚期康复、早期康复但复发一次或多次并最终恢复以及复发未恢复。在所有患者中，58.8%完全康复，与该组患者一致的特征是接受手术和尿量增加。在复发的AKI患者中，脓毒症是一个明显的指标。意料之中的是，包括死亡率和住院时间在内的结局与亚型相关，恢复较晚的个体比未恢复的个体情况好，而恢复较早的个体前景最好。值得注意的是，在脓毒症合并AKI的患者中，可以识别进一步的临床亚型。最近一项多国儿童前瞻性观察研究表明，根据AKI的持续时间和严重程度，脓毒症合并AKI的患者其临床亚型与预后相关。

表1：ACE，血管紧张素转换酶；AKI，急性肾损伤；溶血尿毒综合征(HUS)；TMA，血栓性微血管病；TTP，血栓性血小板减少性紫癜。

生物学亚型的概念是指具有共同潜在病理生理机制的患者群体。因此，找到定义生物亚型的方法可以帮助将特定病理生理过程的治疗靶点分配到正确人群中，即预测性富集。通常，这些特征可能无法通过使用常规临床评估或临床分类（如AKI的严重程度）来识别。

目前对AKI生物亚型的理解来自于现有观察和随机对照试验（RCT）数据库中进行的分析以及生物标志物测定，主要与炎症和内皮损伤有关。这些分析使用潜在类别分析（LCA）来导出亚型。简而言之，LCA是一种混合建模技术，假设存在一个未观察到的分类变量，将患者分为互斥的潜在类别。可用的观察变量用于预测类别成员。因此，这种分析的结果不可避免地取决于可用的变量，这是这种方法的主要缺点。

Bhatraju等人首次发现生物学AKI亚型的研究是基于炎症和内皮损伤生物标志物的差异，假设了亚型的存在。由此发现了两种亚型，它们由血管生成素-1（ANG1）、血管生成素-2（ANG2）、肿瘤坏死因子受体-1（TNFR1）和IL-8的差异定义。此外，他们在对生物标志物ANG1, ANG2, 和sTNFR1组合的随机试验队列的在分析中发现，与亚型2相比，亚型1（内皮和炎症标志物水平较低）的患者对加压素治疗的反应不同，死亡风险也较低，而主要试验则报告两个治疗组之间没有差异。同样，内皮损伤生物标志物也包含在另一个数据库分析中，该分析显示肝素结合蛋白、中性粒细胞弹性蛋白酶2、蛋白酶3和基质金属蛋白酶8之间存在很大差异，而在ANG2和IL-6水平上两种亚型之间差别较小。值得注意的是，亚型2的患者对血管加压素的需求也更高，并接受了更大量的液体治疗。

除了一组测量的生物标志物稍有不同外，这两项分析在患者队列和生物标志物测量时间方面也有差异，这可能解释了Wiersema等人之后使用相同的生物标志物，发现亚型之间的ANG2水平差异不太清楚。重要的是，这两项分析都支持内皮损伤在AKI病理生理学中的作用，并与更差的临床结局相关。内皮损伤的作用已在支持这些亚型分析结果的多项分析中被报道。然而，定义与内皮损伤相关的亚型的最佳生物标志物集难以确定。

值得注意的是，有关ARDS生物亚型的研究也揭示了炎症和内皮损伤的生物标志物模式，其中定义的高炎症亚型与较高的死亡率相关。这些生物标志物包括IL-6、IL-8、sTNFR1和纤溶酶原激活物抑制物-1（PAI1）。简约算法的应用已得到验证，该算法仅使用三个或四个变量来定义亚型，从而使亚型更接近实际的临床应用。另一项研究基于一组几乎对应的内皮和炎症生物标志物，识别出所谓的非炎症和反应性亚型。值得注意的是，AKI中定义高炎症亚型的生物标志物部分对应于定义高炎症或反应性ARDS亚型。最后，在尚未达到ARDS诊断标准的患者中也发现了亚型。

总之，这些发现表明ICU患者中至少存在低炎性和高炎性表型，这不足为奇。潜在地，这些代表了相同的连续性患者，一些患有AKI，其他患有ARDS，一部分同时患有AKI和ARDS，或这些患者的亚临床症状不符合当前的临床诊断标准。此外，还提出了一个超越ICU综合征诊断的概念。与典型的ICU综合征不同，患者将根据反映潜在病理生理学的治疗特征进行分组，可能会对特定的治疗产生反应。诸如感染或创伤之类的可变损伤可能会导致相似途径的激活，从而导致一些可识别的特征，如高炎症，这些特征可以通过特定的治疗来应对。

到目前为止，关于AKI亚型和治疗反应的唯一可用数据来自Bhatraju等人的分析。在观察队列中发现并复制亚型后，他们发明了简约分类法，并将其应用于VASST试验患者。与原始分析的中性结果相反，发现亚型1（较低水平的内皮损伤生物标志物）的患者对加压素的治疗有有益反应。

对ARDS的低炎症和高炎症亚型之间治疗反应差异的研究有一些有趣的发现。在对一项比较辛伐他汀与安慰剂的大型随机对照试验的再分析中，发现接受辛伐他汀治疗的高炎性亚型的患者其28天死亡率较低。然而，对一项比较瑞舒伐他汀和安慰剂的大型试验的重新分析却无法检测到对治疗高炎症亚型的获益。值得注意的是，在液体和导管治疗试验的重新分析中，随机分到标准液体治疗组的高炎性亚型患者比自由液体治疗组的患者存活率更高，而原始试验报告的治疗组之间的存活率没有差异。

AKI和ARDS患者的这些发现强调了亚型在解决治疗试验中异质性方面的潜在作用。此外，ARDS患者的例子鼓励在目前和未来的AKI试验中进行进一步分析，以仔细检查根据亚型分析减少异质性是否会揭示定义明确的亚组的治疗获益。相反，由于大多数临床试验没有进行生物标志物的测量，因此即使对已经发现的亚型进行事后分析也是不可能了。因此，试验中的生物样本库将是促进我们理解试验中的异质性和发现靶向治疗的重要步骤，尽管这有相当大的成本影响。

AKI亚型的识别开辟了一个新的潜在研究领域；但仍存在许多挑战，尤其是在生物亚型方面。到目前为止，这些分析是在已有的观察队列数据库或RCT数据中进行，变量和生物标志物数据的可用性有限，外部验证也很少。因此，最佳定义变量以及现有亚型的最佳数量仍然未知。此外，在一种或多种生物标志物定义的亚型中，考虑到不同的动力学特征，测量时间可能是关键因素。然而，Wiersema等人报告了根据入ICU时和入ICU后24小时测定的生物标志物水平进行亚型分类的结果，具有一致性。

虽然确定的亚型来自集中于内皮损伤假说的分析，但也可能发现基于其他病理生理机制的其他亚型。一个潜在的研究领域包括在尿液中发现的生物标志物。尽管已经在不同的预测特性方面进行了广泛的研究，但在识别不同的病理生理途径，特别是在与临床参数结合方面的作用尚未被完全阐明。

为有助于危重症患者的日常护理，将未来的治疗方法引导给可能从中受益的患者，亚型还应在常规的临床工作中被可用的工具轻松识别。到目前为止，确定AKI生物学亚型的生物标志物中没有一个是常规可用的。因此，未来的亚型研究还应探讨床边亚型识别工具的开发，包括即时检测工具。最后，机器学习模型可能在亚型的床边应用中发挥关键作用。

异质性仍然是AKI定义的一个复杂问题。更好地了解AKI人群中亚型的特征可能有助于发现AKI的有效治疗方法，并将正确的治疗方法分配给能获益最多的人。对现有数据库的分析已经确定了两种生物AKI亚型的特征，其中高炎性亚型定义为炎症和内皮损伤生物标志物水平增加，并与较高的死亡率相关。尽管挑战依然存在，但AKI亚型的识别为AKI研究开辟了一条新途径，并且已经迈出了预测性的集合的第一步。