神经重症监护病房的急性肾损伤综述

介 绍

近几十年来，神经重症监护取得了长足的进步。出现了新的神经监测技术、治疗和血管内操作以满足病情更复杂的患者的需要，这些患者需要采用多学科治疗方法以取得更好的临床预后。

急性肾损伤（AKI）是一种全身性疾病，由于其高发病率、高死亡率和经济影响，是重症患者最常见和最严重的并发症之一。当与其他器官功能障碍同时存在时，与之相关的死亡率将会更高；在这种情况下，死亡率可能高达60–80%。这是一种常见的情况；有报道称，除中枢神经系统（CNS）损伤外，高达81%的患者还存在其他器官功能障碍。

这篇综述将集中于神经重症患者的AKI。具体来说，包括流行病学、病因、相关机制以及与脑-肾轴的关系。此外，还将对这组患者体外治疗的使用和风险进行综述。

神经重症疾病中AKI的流行病学和预后

神经重症患者的非神经系统并发症是临床预后更差的独立预测因素。关于神经重症患者或个体疾病患者如急性缺血性卒中（AIS）、创伤性脑损伤（TBI）、颅内出血（ICH）或蛛网膜下腔出血（SAH）中AKI的发病率、预后和危险因素的报道很少。鉴于诊断和治疗程序，神经重症患者往往更年轻，合并症较少，风险状况也不同。

总的而言，不同研究小组报告神经重症患者的AKI发病率为11.6%，其发病率因具体病理学而异：TBI患者的发病率为9.2%，AIS患者的发病率为14.5%-20.9%，ICH患者的发病率为19%，SAH患者的发病率为12%至23.1%（表1）。AKI可使死亡率增加五倍，死亡率与严重程度直接相关，导致功能恢复较差并增加出院时中重度残疾的可能性。据《肾脏疾病：改善全球预后》报道，3期AKI的发病率为3%-12%，这部分患者需透析；这与较高的死亡率（50%-70%）和严重的残疾有关，因为该亚组患者的院内康复可能性较低。

神经重症监护病房患者AKI的危险因素

急性肾损伤风险预测是神经重症患者诊断和治疗的基础。目前已经发表了多个特定的肾脏严重程度评分（Liaño、Bullock和Chertow等），但仅报告了神经重症患者的一个列线图。An等人的列线图规定了预测AKI发生的十个风险因素，其AUC为0.87。危险因素包括格拉斯哥昏迷分级；高血压；冠心病；入院前7天出现肺炎和心力衰竭；以及呋塞米、托塞米、多巴胺和去甲肾上腺素的使用。Covic等人报告了AKI的独立危险因素有高龄、肾小球滤过率（GFR）降低和AIS类型。神经重症和非神经重症患者中最常报告的AKI发病风险因素之一是慢性肾病。
这些严重程度评分在外部验证方面存在局限性，这表明识别高危患者的能力较差。

神经重症监护病房患者AKI的病理生理学

脑-肾连接

大脑和肾脏共享一个复杂的交叉效应来维持体内稳态。交叉效应是指中枢和外周通过生物通信进行的器官相互作用（图1）。鉴于这种关系，AKI可以使大脑中产生解剖、功能和生化改变，例如神经递质和细胞因子浓度、酸碱平衡和药物代谢的变化；这可以导致直接和间接伤害。同时，来自中枢神经系统的传出冲动可增加肾交感神经兴奋，导致肾素分泌，增加肾小管钠吸收，减少肾血流量。

炎症 

来自AKI动物模型的实验证据已经模拟了脑-肾轴的炎症方面。脑内高水平的炎性细胞因子、星形胶质细胞和小胶质细胞的细胞炎症，以及解剖和功能损伤，增加了血脑屏障（BBB）的通透性和神经元细胞的固缩。BBB通透性增加的机制尚未得到很好的描述。AKI使促炎细胞因子增加并使其清除率减少，从而增加炎症反应。这表明，这种炎症状态，以及在脓毒症或肝衰竭中的其他状态，通过促进水和溶质流入引起BBB通透性增加。只有在AKI模型中观察到大脑皮质和胼胝体中角质胞衍生的化学引诱剂和粒细胞集落刺激因子水平上调，大脑炎症的特异性标记物的增加和大脑中Evans染料的外渗，而在其他全身炎症模型中没有观察到。在动物模型中，TNF-α的直接作用和基质金属蛋白酶9上调的间接作用已被证实，它们可以通过改变内皮细胞间的紧密连接导致水和蛋白质外渗，进而造成血管源性水肿。肾脏疾病还可以导致水通道蛋白4的表达比正常高2.5倍。

这种炎症状态也会从大脑引发到肾脏。来自脑死亡肾脏捐赠者的证据显示，伴随T淋巴细胞和巨噬细胞浸润，肾脏炎症更严重。这些肾脏再灌注后，可以观察到细胞因子释放，这是粒细胞集落、IL-6、IL-9和MCP-1的刺激因子。

神经递质改变

当BBB通透性改变时，神经递质的运输也会受到影响。动物研究表明，AKI干扰非Na+依赖性阳离子氨基酸转运蛋白（CAT1/SLC7A1），该转运体通过调节L-精氨酸进而影响牛磺酸、丙氨酸、甘氨酸和肌酸。这会导致CNS以及脑组织中需严格调节以维持低浓度的氨基酸和神经递质的积累和/或消耗（如谷氨酸、甘氨酸和γ-氨基丁酸）。
AKI引起的代谢性酸中毒在改变神经递质稳态以及星形胶质细胞和神经元之间的神经递质运输中起作用。细胞酸化通过谷氨酸脱氢酶使谷氨酸的氧化脱氨增加，产生过量的氨，从而改变神经递质的循环。

血流量失衡

大脑和肾脏都存在一个血管自动调节机制，使得尽管血压变化也能保持血流量恒定；两个器官的血管床之间存在血流动力学平行性，以确保充足的灌注和钠校正、液体张力和水平衡的密切管理。
这种脑血管和肾脏自动调节在神经重症患者中发生改变。已经观察到神经重症患者的持续脑血管自动调节与肾超滤有关，因此脑血管自动调节的丧失可能导致肾自动调节的改变，导致肌酐清除率下降，并增加AKI发生的易感性。
肾超滤在神经重症监护病房中很常见，这种现象对药物的药代动力学有影响。一些学者报告说，在神经损伤后左乙拉西坦的清除速度更快，因此在治疗或预防上有剂量不足的风险。促进肾脏清除率增加的机制仍知之甚少。其中一些建议是积极进行液体复苏和血管升压药支持，创伤后全身炎症，细胞因子风暴，高渗溶液，炎症状态下心钠素的增加和脑-肾交叉效应，以及交感神经系统兴奋性增加是其常见途径。

神经重症监护病房患者AKI的原因

TBI诱导的AKI

通常不会因为严重的全身灌注不足和肾毒素暴露导致急性肾损伤。文献中提出的机制如下（表2）：

1、脑-肾轴激活：

a.交感神经传出信号刺激肾，诱发肾上腺释放去甲肾上腺素和肾上腺素。儿茶酚胺刺激β1肾上腺素能受体，增加肾小球旁细胞的肾素分泌，除了产生血管升压作用外，还增加钠离子和水的重吸收。儿茶酚胺还会刺激肾血管系统中的α1肾上腺素能受体，降低肾血流量、GFR和尿量。
b.下丘脑-垂体-肾上腺轴的激活是创伤直接诱导的结果，增加内源性儿茶酚胺。

2、继发于严重脑损伤后全身炎症反应的肾小管上皮细胞的功能改变和凋亡：

a.一项体外研究显示，蛋白尿和血浆中性粒细胞明胶酶相关脂质沉积蛋白（NGAL）增加。这些肾小管损伤标志物与炎症介质相关，表明急性脑损伤会导致肾小管损伤。所提出细胞机制是基于TBI患者血浆中包含的炎症介质，如IL-6、MCP-1和MIP1β，这些介质参与中性粒细胞与肾小管上皮细胞的粘附。通过紧密连接的分解以及弹性蛋白酶和基质金属蛋白酶的降解来损伤上皮。

3、自主神经系统失调：

a.严重TBI患者的副交感神经和交感神经的失衡使得交感神经系统过度激活，导致高肾上腺素能状态或阵发性交感神经的过度兴奋，这是众所周知的临床症状。控制自主神经系统区域的任何解剖损伤都可能导致自主神经失调（下丘脑、孤束核、延髓A1至A5区和穹窿下器官），交感神经激活增加会导致肾血管收缩和肾灌注减少。

蛛网膜下腔出血的AKI

与TBI诱导的AKI相比，SAH中的AKI不是其早期并发症。大多数都发生在入住重症监护病房1周以后，这是因为重症监护病房特定的干预措施和医疗管理策略，如高渗治疗的使用和可能存在肾毒性药物的使用，如静脉注射造影剂（表2）。其机制如下：

1、高渗盐水治疗引起的高钠血症和高氯血症：a.高渗盐水治疗通常用于控制颅高压和低钠血症。高钠血症和高氯血症直接或通过管-球反馈产生血管内脱水和血管收缩。一项对需要高渗治疗的SAH患者进行低氯（NaCl /醋酸钠）与高氯高渗溶液（NaCl）的随机对照试验表明，NaCl组的AKI发生率较高（53.3% VS 11.8%，p=0.01），并表明氯化物水平≥109 mmol /L的患者是存在发生AKI的高风险。

2、造影剂诱导的AKI：a.SAH患者群体因多次暴露于颅内动脉瘤诊断和治疗后的静脉注射（IV）造影剂而增加了造影剂诱导肾病的风险，如CT血管造影和线圈栓塞。

AIS和颅内出血中AKI

机制：

1、ICH患者收缩压的大幅降低：a.根据当前指南的建议，收缩压急性降低至140mmHg以下可以改善ICH患者的功能预后，但与AKI密切相关。

2、AIS患者血管内取栓术中的造影剂相关AKI：a.除了在诊断成像技术中接受的造影剂外，额外暴露于造影剂以及动脉内使用造影剂会比静脉造影剂增加了造影剂相关AKI的风险。每30名患者中就有1名出现这种情况。

3、用于降低ICH患者颅内压的甘露醇输注速度：a. 甘露醇在细胞间隙的积累导致局部肾渗透压和渗透性肾病增加、肾血管收缩和GFR下降。

神经重症患者的肾脏替代治疗

尽管肾脏替代疗法（RRT）对因为氮产品和有毒药物的残留、代谢性酸中毒、钠和水平衡失调而引起的脑病有无可争议的益处，但这些疗法可能会对神经重症患者构成风险。无论使用何种治疗，它们可能会导致透析相关的神经血管损伤，并影响神经重症团队的治疗。
间歇和连续治疗在死亡率和/或透析依赖性方面同样有效，但报告显示神经重症患者之间存在显著差异。血液净化的机制和速度是这两种疗法的主要区别：对于间歇疗法而言，通过弥散去除尿毒症溶质的目标是在短时间内实现的。
由于有效的治疗，这种情况会影响脑-肾连接。神经方面的后果包括新发性脑水肿或现有水肿增加、脑疝、神经损伤或死亡；因此，神经重症患者在规划RRT时需要特别考虑。我们的治疗目标必须是通过维持适当的脑血流量（CBF）和脑灌注压（CPP）以及控制颅内压（ICP）来防止继发性损伤，这些都可能会受到这些治疗的显著影响，并由此产生预后影响。与间歇性血液透析（IHD）相比，连续RRT（CRRT）被证明与更好的平均血压、心输出量和氧输送结果相关即提供了更好的血液动力学特征，因此，能更好的控制CPP和CBF，这使得与更好的神经预后相关。
所有脑含水量升高的患者在IHD治疗后均观察到白质和灰质密度的显著变化，但CRRT治疗后未观察到这些变化。此外，IHD也会导致循环血容量和CBF降低，这已经过经颅多普勒超声成像证实。此外，IHD期间绝对脑组织氧张力水平较低，与CRRT相比，低血压更常在IHD并发症中被报道。解释这一现象的可能机制是ICP激增导致的氧耗增加（与脑高代谢和氧耗增加有关）以及脑含水量增加导致的脑氧扩散受限。
IHD的一个问题是与快速清除血管的尿素、钠和其他渗透性物质有关，即这些渗透性物质在颅内的区域化。由于该区域的清除速度较慢，两个区域之间会产生渗透压梯度，从而使得水向大脑扩散，并在治疗期间显著增加ICP。这种透析不平衡综合征和脑血管源性水肿的现象可以通过不同的机制来解释。首先，出现了反向尿素效应，在IHD期间，从脑脊液中去除尿素的速度比从血液中去除尿素的速度慢，导致上述梯度。这一结果随后得到了尿素转运体研究结果的支持，尿素转运体在尿毒症状态下下调，导致大脑对血浆尿素快速变化的适应性降低，并因水通道蛋白的过度调节而加剧，无论尿素减少程度如何，都会使水进入大脑增多。透析不平衡综合征的第二个机制是特异性渗透分子假说，其中渗透性分子（不包括尿素、Na+、K+或Cl-) 导致脑水肿。第三种机制是反常性CNS酸中毒假说，在这种假说中，通过RRT升高的透析液中碳酸氢盐浓度纠正系统性酸中毒所产生的脑pH降低，通过释放细胞内蛋白质结合的钠和钾产生渗透梯度。这一机制因治疗引起的CPP降低而更加突出，导致大脑缺氧和酸中毒，并产生局部血管扩张，从而增加血管源性水肿。
与CRRT不同，IHD治疗可使脑水肿患者的临床状况恶化，因为透析后液体流入大脑（图2）。因此，CRRT应该是这些患者的首选方案（表3）。此外，柠檬酸盐可能通过对星形胶质细胞和氧化磷酸化的影响，减轻缺氧性脑损伤，从而提供神经保护。
然而，如果只有IHD可用，则应通过较慢的透析液和血液流动，再加上较小的透析器表面、较高的透析液钠含量，以及每日治疗以减少血清尿素的变化来缓和渗透压的初始下降。这些因素必须独立于所使用的机器类型予以考虑，并且应定期监测患者的血浆渗透压、钠和血尿素氮（BUN）水平。

高/低钠血症和CRRT

在开CRRT处方时，控制性纠正低/高钠血症或维持目标血钠水平是至关重要的，因为尽管有上述关于IHD的安全因素，但已经观察到在开始CRRT的前24小时内渗透压显著降低至35 mOsm/kg的情况。CRRT置换液的一个问题是，置管液中的钠是提前配好的，浓度范围是136-140 mmol/L。因此，这必须通过透析液/补充液以达到预期目标。实用算法，如Dangoisse等报告的算法或使用根据钠动力学模型的公式。必须针对单池、固定体积方程进行修正，以量化 CRRT 期间钠血症的变化。 其中Nadial/RF是置管液中的钠浓度；Na0是患者的初始钠水平；D为有效钠透析，与有效尿素清除率几乎相同；t是从CRRT开始的时间；V是身体的总水量，通过Watson公式估算，加上估计的水肿量。

低磷血症与RRTC

RRT过程中需要考虑的另一个关键因素是低磷血症，据报道，大约80%的患者存在低磷血症。低磷血症导致红细胞中2,3-二磷酸甘油酯减少，增加血红蛋白对氧的亲和力，并导致细胞内三磷酸腺苷减少。CRRT导致的失调在通过高亲和力导致的缺氧改变脑组织氧张力的多模态监测值。因此，当低磷血症发生时，在补充液/透析液中补充1.2-2mmol/L的磷是一种选择。
无论导致启动 RRT 的原因是什么，肾脏科医生必须对提示水肿、透析液成分和血浆渗透压变化的结果非常谨慎。他们不仅要考虑钠和 BUN，还要考虑神经重症监护团队设定的目标，以免妨碍他们采取旨在改善肾脏预后的干预措施。

结 论

急性肾损伤是神经重症患者常见的并发症，涉及不同的病理，如TBI、SAH和卒中。这些患者中AKI的存在与更差的临床预后相关，直接影响发病率、死亡率和功能依赖性。
神经重症患者的 AKI 是一系列事件的结果，尽管其中大多数事件的机制仍不确定。然而，重要的是要强调，由于这些患者接受的特定医疗管理和完善的治疗导致的生理性脑-肾连接和暴露于损伤的直接改变。
每种神经重症病理学都有特定发展成AKI的风险。在我们的日常临床实践中，了解这些风险是将其发生率降至最低的必要条件。此外，了解这组患者中与RRT相关的并发症非常重要，可以在保持治疗目标的同时预防这些并发症。