耐甲氧西林金黄色葡萄球菌血流感染：关注感染来源和去路

耐甲氧西林金黄色葡萄球菌是临床常见耐药菌。一项国际多中心观察性队列研究发现，37%社区获得性肺炎患者病原体培养阳性；其中金黄色葡萄球菌占所有分离菌株16%，而MRSA检出率约占金黄色葡萄球菌的一半（占所有分离菌株的8.1%）。另一项来自欧盟和欧洲经济区的调查性研究显示，MRSA感染占所有耐药性细菌感染归因病死率第2位和耐药革兰阳性菌感染归因病死率第1位，且耐药性细菌疾病经济负担呈逐年增加趋势。MRSA可导致皮肤软组织化脓性感染、肺炎、血流感染、感染性心内膜炎（infective endocarditis，IE）、化脓性关节炎、骨髓炎等感染性疾病。MRSA所致血流感染由于发病率和病死率居高不下，备受临床医师高度重视。美国一项调查显示，血流感染中金黄色葡萄球菌菌血症最常见，占23%；病死率最高，约30%。MRSA是金黄色葡萄球菌血流感染病死率的独立危险因素。因此，MRSA所致血流感染是临床医师亟需警惕和必须面对的难题。本文就MRSA所致血流感染若干相关的热点问题加以讨论，以深化对MRSA血流感染的认识，理清其防治思路。

一、MRSA血流感染分类

MRSA血流感染依据不同标准有不同分类。

（1）按照发病场所，分为社区获得性、健康护理院相关和医院获得性血流感染。社区、健康护理院和医院获得性MRSA血流感染大约各占1/3。

（2）依据病原体来源是否与其他部位感染的病原体相关，分为原发性血流感染和继发性血流感染。继发性血流感染最常见的来源有肺部、腹腔、泌尿生殖道等，亦常见由血管内导管入血。

（3）按照血流感染复杂程度分为非复杂和复杂金黄色葡萄球菌血流感染。非复杂金黄色葡萄球菌血流感染指金黄色葡萄球菌血流感染合并下列情况：血管内导管来源感染在5 d内移除导管，最初阳性血培养在24~72h后转为阴性，最初阳性血培养72h内体温降至正常，超声心动图无IE证据，无迁移性感染症状或体征，无血管内假体装置或心脏植入装置。复杂金黄色葡萄球菌血流感染指金黄色葡萄球菌血流感染存在以下任何一种情况：金黄色葡萄球菌血培养反复阳性，或存在持续发热，或超声心动图发现有IE，或存在转移性感染的证据。非复杂和复杂金黄色葡萄球菌血流感染在病情严重程度、抗生素疗程和预后均有所不同。

二、MRSA血流感染发病机制

致病微生物在皮肤、黏膜等屏障功能破坏的情况下，突破机体局部免疫防御功能，移位入血，随血液循环至全身，导致血流感染。

（一）金黄色葡萄球菌入血

病原体突破皮肤、黏膜屏障入血是血流感染常见的路径。正常情况下，部分健康人可有金黄色葡萄球菌定植于皮肤及与外界相通的腔道中，如鼻前庭黏膜，偶尔寄居于口咽部、肠道、阴道等。定植的金黄色葡萄球菌在受损的皮肤黏膜引起局部感染，如疖、痈、蜂窝织炎、伤口感染、肺部感染等。金黄色葡萄球菌可通过多种机制逃避机体固有免疫应答反应，并通过分泌毒素如Hla毒素等溶解、破坏内皮细胞、上皮细胞和免疫细胞，导致局部感染未能及时控制，金黄色葡萄球菌在局部扩散，突破毛细血管内皮屏障、肺泡膜屏障等，进入血流。金黄色葡萄球菌也是导管相关血流感染常见致病菌，入血机制也已明确：

（1）多数情况下是穿刺时或置管后皮肤表面的细菌沿导管外壁侵入皮下组织及血管；

（2）其次是病原体自血管导管与外界的接头处沿导管内壁进入血流；

（3）极个别情况是由金黄色葡萄球菌污染的液体和药物直接输入体内所致。

（二）随血循环播散

金黄色葡萄球菌在血液中可以呈多种形式存在：

（1）单个细菌以游离形式随血流循环。

（2）金黄色葡萄球菌合成、分泌凝固酶和血管性血友病因子结合蛋白，在血液中凝血酶原和纤维蛋白原作用下，转化为纤维蛋白，包裹在菌体表面，形成金黄色葡萄球菌-纤维蛋白凝聚物随血液循环，防止吞噬细胞吞噬。

（3）血液中中性粒细胞等吞噬细胞可吞噬金黄色葡萄球菌。血液中存在强大的免疫防御功能，多数情况下可有效清除病原微生物。如中性粒细胞吞噬金黄色葡萄球菌后，通过活性氧、活性氮、蛋白酶、防御素、中性粒细胞胞外诱捕网等杀灭细菌，或在补体等调理下，清除细菌。

（4）金黄色葡萄球菌随血流经网状内皮系统时，被单核巨噬细胞等吞噬、清除。如绝大部分金黄色葡萄球菌可被肝巨噬细胞（又称库普弗细胞）扣留、吞噬及清除。

（5）金黄色葡萄球菌还可黏附于血管内异物，如血管内导管可作为异物迅速被纤维蛋白原、纤连蛋白等包裹，金黄色葡萄球菌可识别、黏附这些成分，进而产生糖萼等，黏附更为牢固。当然，如果细菌数量少，被机体免疫系统有效清除，则金黄色葡萄球菌菌血症呈自限性，不会导致全身性感染；当细菌在血液中大量生存、增殖、播散，则开始全身性感染进程。循环中金黄色葡萄球菌可与吞噬细胞等靶细胞表面相应受体结合，通过病原体相关分子模式-模式识别受体信号通路，合成、分泌大量细胞因子，如白介素（IL）-1、IL-6、IL-8和肿瘤坏死因子（TNF）-α等，引起全身性感染表现。

（三）形成迁徙性感染灶

入血的金黄色葡萄球菌随血流循环播散全身，可再次突破毛细血管内皮至组织器官，形成迁徙性感染灶。金黄色葡萄球菌通过多种机制播散、迁移至组织器官：

（1）血循环中的金黄色葡萄球菌可直接识别损伤血管内皮和通过黏附分子-黏附分子受体机制识别内皮表面的血小板-纤维蛋白微血栓，向远隔部位器官或组织播散。如金黄色葡萄球菌表面纤连蛋白结合蛋白A和纤连蛋白结合蛋白B可与纤维连接蛋白结合，与血管内皮细胞表面的整合素α₅β₁相互作用，从而跨内皮细胞迁移。

（2）金黄色葡萄球菌通过血浆凝固酶/血管性血友病因子结合蛋白和丛生因子A介导的蛋白凝集作用诱导纤维蛋白血栓形成，并与血管内皮细胞表面血管性血友病因子结合，产生超大型血管性血友病因子聚合物。

（3）金黄色葡萄球菌分泌Hla毒素与内皮细胞解整合素金属蛋白酶10受体结合，破坏血管内皮的生理屏障功能。

（4）通过”特洛伊木马”机制进入组织。金黄色葡萄球菌通常认为是胞外菌，最近证据显示可能也是胞内菌，且可以类似”特洛伊木马”机制播散，即金黄色葡萄球菌主要在中性粒细胞胞内，随中性粒细胞渗出血管至组织。

三、关注MRSA血流感染来源

葡萄球菌血流感染的常见入侵途径主要为皮肤软组织感染、肺部感染、伤口感染及静脉导管等。一项纳入196例金黄色葡萄球菌菌血症的前瞻性观察性临床研究发现，医院获得性金黄色葡萄球菌菌血症占14%；持续菌血症占所有金黄色葡萄球菌菌血症的24%；金黄色葡萄球菌血流感染源最常见的是皮肤和软组织感染（18%），随后是不明部位（14%）、血液透析导管（13%）、血管内导管（11%）和肺部感染来源（8%）；其中MRSA占33%，甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌占67%。

尽快明确MRSA血流感染的原发感染灶具有重要的临床意义。

（1）便于及时处理原发感染源，如血流感染系导管相关者，拔除导管即相当于完全清除感染灶。对于化脓性皮肤软组织感染、化脓性关节炎等需要考虑及早有效引流。一项纳入3363例严重全身性感染或感染性休克患者的前瞻性观察性研究发现，感染源控制组患者重症医学科病死率显著低于感染源未控制组（21.2% vs 25.1%，P=0.010），提示有效控制感染源至关重要。

（2）经验性合理应用抗生素除需要考虑该抗生素的血药浓度，还需要考虑抗生素在原发感染源所在组织的穿透力。

（3）血流感染的病原体谱和预后与原发感染灶来源相关，不同感染来源所致MRSA血流感染预后可能有所不同。如静脉导管、尿路、耳鼻喉、妇产科、临床操作（消化内镜、动脉导管）等原发感染灶来源的MRSA血流感染为低危感染灶（病死率<10%），骨关节、软组织、不明来源的MRSA血流感染为中危感染灶（病死率10%~20%），而下呼吸道、腹腔、中枢神经系统病灶、难以拔除的血管内导管来源为高危感染灶（病死率>20%）。另有研究观察到，原发感染灶不明（病死率22%~48%）、IE（病死率25%~60%）和肺部感染来源（病死率39%~67%）所致MRSA血流感染患者病死率较高，而导管相关血流感染（病死率7%~21%）、皮肤软组织感染（病死率15%~17%）和尿路感染（病死率10%）所致血流感染患者病死率较低。可见，不同部位来源MRSA血流感染患者有助于评估MRSA血流感染患者预后。因此，临床MRSA血流感染应仔细甄别原发感染部位。

四、重视迁徙性感染灶

血流感染可产生迁徙性感染灶，MRSA所致血流感染往往特别容易形成迁徙性感染灶。临床上约60%的MRSA血流感染患者出现迁徙性损害和（或）脓肿，常见有远端部位软组织脓肿、肺炎、胸膜炎、化脓性脑膜炎等，部分患者可出现肾脓肿、关节脓肿、肝脓肿、IE和骨髓炎等。MRSA血流感染迁徙性感染灶影像学上可能有相对特异性。如MRSA所致血流感染引起继发性肺炎可表现为以肺外周和基底部位分布为主的多发性结节和空洞病灶，类圆形，可见液平面。同样，继发性肝脓肿也往往呈多灶性，不局限于某一叶段。

明确MRSA是否存在迁徙性感染灶及其部位同样具有重要的临床价值。

（1）一旦明确存在迁徙性感染灶，即提示为复杂性血流感染，抗生素疗程需要适当延长，且提示预后可能不佳。

（2）部分迁徙性感染灶可能需要引流或手术等清除感染源，如部分IE患者可能需要手术治疗以挽救生命。

（3）抗生素选择上同样需要考虑在组织中的浓度。如IE患者需要注意抗生素在瓣膜的赘生物中有足够的渗透和组织分布浓度。鉴于瓣膜内皮下致密的结缔组织，血流不丰富，抗生素弥散受限，抗生素的组织穿透力和瓣膜中的药物浓度尤为重要。

（4）临床上观察到，血流感染患者未能及时发现迁徙性感染灶是抗感染治疗失败的原因之一。因此，在很多情况下，同时控制血流感染来源和迁徙性感染灶是成功治疗MRSA血流感染的前提与保障，临床上应仔细甄别，避免漏诊。值得注意的是，血流感染的来源和去路可以相互转化，如IE患者必定发生过菌血症，是菌血症所致的不良后果，同样IE患者感染栓子或赘生物脱落，可导致器官栓塞、梗死和脓肿。

五、MRSA血培养评估

规范留取血标本后培养阳性是菌血症金标准。血培养阳性的诊断标准：送检的标本中至少有一个瓶子中培养出致病微生物。临床上血培养的阳性率仅有50%，根据血培养结果将导致50%错失正确治疗。血培养阳性需要考虑污染、定植或感染可能。考虑到MRSA血流感染的严重性，特别是迁徙性感染灶的风险，及金黄色葡萄球菌血培养阳性仅1.5%系污染所致，血培养分离出金黄色葡萄球菌被认为是有重要临床意义的。血培养对继发性MRSA肺炎、肝脓肿等诊断价值较高，如对继发于IE、骨髓炎等的肺炎诊断阳性率高达90%，但对原发性肺炎的诊断阳性率不高（20%）。持续血培养阳性提示复杂性血流感染，预后较差。

六、MRSA血流感染的抗感染策略

早期恰当抗生素治疗降低全身性感染病死率提示微生物繁殖和活性（毒力）与疾病进展相关，恰当抗感染治疗后数天，菌血症通常消退。对于MRSA血流感染，首先应强调及早有效引流的重要性。对于合并肺脓肿、脓胸、肝脓肿、皮肤软组织感染、化脓性关节炎等MRSA血流感染患者，抗生素治疗MRSA血流感染的同时应及早行有效引流。对于免疫功能抑制患者导管相关MRSA血流感染，应考虑尽快拔除中心静脉导管；当出现血流动力学不稳定、IE、感染性血栓形成，或经过72 h适当抗生素治疗后血培养依旧阳性，也应当立即拔除中心静脉导管。

明确是金黄色葡萄球菌血流感染后，抗生素选择上首先应根据药敏试验结果鉴别是甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌还是MRSA。对于前者，苯唑西林等耐酶青霉素和第一代β内酰胺类疗效及安全性优于糖肽类等特异性抗MRSA药物。目前国内临床上治疗MRSA感染的主要抗感染药物有三大类：糖肽类主要是万古霉素，新一代环脂肽类主要有达托霉素，唑烷酮类主要是利奈唑胺。

目前指南推荐万古霉素和达托霉素是治疗MRSA血流感染的一线药物。注意MRSA血流感染应用万古霉素失败率可高达31%~52%。万古霉素治疗失败需要评估感染灶控制、治疗时间、治疗剂量、万古霉素最低抑菌浓度及万古霉素优化使用等问题。达托霉素对MRSA有较好的杀菌效果，也是美国食品药品监督管理局批准治疗MRSA血流感染的一线抗生素。应注意达托霉素因其在体内会被肺表面活性物质灭活，肺部感染来源的MRSA血流感染应用达托霉素可能并不适宜。达托霉素可穿透生物被膜，对静止期细菌也具有较强的杀菌作用。此外，达托霉素很难穿透脑脊液屏障，仅在脑膜炎症时可少量穿透。

利奈唑胺通过抑制蛋白质合成而发挥抗菌作用。万古霉素和利奈唑胺在肺组织和肺泡上皮衬液、骨组织中浓度不同，利奈唑胺组织穿透性好，在皮肤软组织、肺等组织药物浓度高，肾脏安全性好，肾损伤或合用潜在肾毒性药物患者更适宜应用利奈唑胺。国内一项研究观察到，因利奈唑胺较好的耐受性和较小的肾毒性，在治疗万古霉素耐药MRSA血流感染患者，尤其合并肾功能不全时，可以考虑选用利奈唑胺替代万古霉素进行治疗。另有研究也发现，MRSA持续性菌血症应用利奈唑胺补救性治疗效果优于万古霉素，认为可能与抗生素组织穿透力有关。

至今尚没有前瞻性临床研究系统评估MRSA-血流感染患者抗生素治疗疗程。抗生素疗程取决于MRSA血流感染类型、原发感染灶和迁徙性感染灶性质和对治疗反应。基于低质量临床证据的指南推荐复杂MRSA-血流感染抗生素治疗4~6周，非复杂MRSA-血流感染在第1次血培养阴性后至少2周。

及时处理原发感染灶和迁徙性感染灶是血流感染治疗成功的前提与基础。血流感染通常选择血药浓度高、表观分布容积低的抗生素，还需要考虑抗生素在原发灶和迁徙性感染灶的药物浓度。对于导管相关MARS菌血症，万古霉素很可能优于利奈唑胺，原因在于拔出导管后即相当于完全清除感染源；而感染源难以完全清除的MRSA可能并非如此。合并化脓性骨髓炎的MRSA血流感染患者选取骨组织浓度高的抗生素，如利奈唑胺、达托霉素等在骨组织中浓度高。中枢神经系统感染应考虑容易透过血脑屏障的抗生素，利奈唑胺透过血脑屏障通透性良好，脑脊液/血浓度比值高。IE患者瓣膜赘生物中纤维蛋白-血小板血栓中的细菌数量多，但代谢低，细菌繁殖慢，对β内酰胺类和其他细胞壁活性抗生素不敏感，加上瓣膜血供不丰富，抗生素治疗需要考虑组织穿透力。

七、抗感染治疗失败机制及再评估

MRSA血流感染治疗失败往往表现为全身性感染征象持续存在，血培养持续阳性。临床上抗感染治疗失败定义不完全相同，如有研究定义为持续菌血症超过3 d，或30 d内血流感染复发；另有定义治疗失败为血流感染感染60 d内死亡，持续菌血症超过5 d，再发或复发感染。持续血流感染的患者病死率明显升高。Minejima等^]观察到，金黄色葡萄球菌血流感染持续菌血症组病死率明显高于血培养快速转阴组患者（28% vs 5%，P<0.0001）。可见，持续血流感染患者预后较差。

持续血流感染可能机制如下。

（1）病原体方面：感染源未清除，如未能清除原发灶或转移灶致病微生物，病原体反复释放入血。病原体对抗生素的耐药性增强，如有研究显示万古霉素最低抑菌浓度≥2 μg/ml可预测MRSA所致血流感染患者治疗失败，且预后差。推测生物膜发生、免疫细胞吞噬病原体形成”特洛伊木马”等也可能导致持续性菌血症，但需要进一步研究证实。

（2）抗生素：抗生素种类、剂量、给药途径等是否恰当及药代动力学/药效动力学是否合理等同样是影响抗感染疗效的重要因素。

（3）机体免疫功能抑制也是血流感染难以控制的重要原因。临床上MRSA血流感染治疗失败患者需要重新评估感染部位、病原体，针对病原体、抗生素及机体免疫功能进行再评估，寻找可能的失败原因，并予优化治疗。

总之，MRSA血流感染是临床医师关注的热点话题。临床诊断MRSA血流感染应注意寻找可能的原发感染源和迁徙感染灶，及时处理原发感染灶和转移性感染灶是MRSA血流感染治疗成功的前提与基础。目前，万古霉素和达托霉素是治疗MRSA血流感染的一线抗生素，而利奈唑胺等可作为万古霉素耐药或合并肾功能不全MRSA血流感染患者补救性治疗。