ICU急性代谢性酸中毒治疗: 碳酸氢钠和肾替代治疗

前言

代谢性酸中毒是弱酸增加或是强离子差(strong ion difference, SID)降低引起的^[1]. 血清蛋白, 白蛋白和无机磷酸盐是弱酸. Na⁺, K⁺, Ca²⁺, Mg²⁺和Cl^–等强离子在体液中呈完全解离状态. SID是强阴离子和强阳离子之间的差值, 血浆中的正常值为42 mEq/L. Stewart在1980年代首次使用SID和弱酸的方法来定量代谢性酸中毒, 但在临床应用中仍存争议^[2]. 临床中广泛应用血浆碱剩余明确酸中毒中的代谢部分. 危重患者使用碱剩余的方法和Stewart的SID方法评估酸碱状态相一致^[3].

代谢性酸中毒分为急性和慢性. 虽然定义并不明确, 但急性代谢性酸中毒在几天内发生. 慢性酸中毒状态可以维持数周甚至数年^[4]. 本文集中讲述ICU患者急性代谢性酸中毒, 以及近期发表临床研究的更新.

ICU代谢性酸中毒发生率

ICU中已能很好的识别急性代谢性酸中毒. 但直至最近关于代谢性酸中毒发病率的数据仍很少, 限制了对其处理的理解.

一项纳入澳大利亚和新西兰两国ICU数据库的大型回顾性观察性研究调查了不同定义的代谢性酸中毒的发生率, 特征以及预后^[5]. 重度代谢性酸中毒定义为pH ≤ 7.2, PaCO₂ ≤ 45 mmHg, HCO₃ ≤ 20 mmol/L, 以及总SOFA评分≥4或乳酸≥2mmol/L^[6], ICU患者发生率为1.5%. ICU和在院病死率分别为43.5%和48.3%. 中重度代谢性酸中毒定义为pH < 7.30, 碱剩余 < -4 mmol/L以及PaCO₂ ≤ 45 mmHg, ICU患者发生率为8.4%. ICU和在院病死率分别为17.3%和21.5%^[5]. 同样的数据库中中重度代谢性酸中毒患者病死率比脓毒症患者更高^[7], 提示提高代谢性酸中毒患者诊疗水平的临床意义.

一项法国多中心前瞻性研究描述了5家ICU中重度酸血症的发生率^[8]. 重度酸血症定义为pH < 7.2, 包括呼吸性酸中毒, 代谢性酸中毒以及混合性酸中毒. 入住ICU的24小时以内重度酸中毒发生率为8%(200/2550). 糖尿病酮症酸中毒(diabetic ketoacidosis, DKA)患者死亡风险降低, 因此在排除了DKA和呼吸性酸中毒患者后, 重度代谢性或是混合性酸中毒患者的ICU病死率高达57%(89/155)^[8].

最近发表的一项国际观察性研究纳入了位于澳大利亚, 日本及中国台湾的18家ICU, 发现有14%(1292/9437)的危重患者存在中重度代谢性酸中毒^[9]. 所研究ICU代谢性酸中毒的中位发生率为172.5人/年, 提示代谢性酸中毒治疗对于ICU患者很有意义.

ICU代谢性酸中毒常见类型

危重患者急性代谢性酸中毒的病因十分广泛. DKA, 乳酸酸中毒以及高氯性酸中毒都会引起SID降低, 占大部分重度代谢性酸中毒^[10].

DKA是胰岛素缺乏引起的糖尿病患者的急症. 肝脏代谢脂肪酸产生β-羟基丁酸和乙酰乙酸, 均为体内的强离子. 高糖血症能引起渗透性利尿, 因此DKA患者细胞外容量显著降低. 最近的文章阐述了对于临床影响数据的缺乏^[11]. 目前为止, 仍然缺乏关于DKA的综合流行病学以及对于临床预后的研究.

超过99%的乳酸在体内均为解离状态, 因此乳酸是一种强阴离子. 乳酸酸中毒可见于心源性或是低血容量性休克, 严重的心力衰竭, 严重创伤及脓毒症^[8], 根据定义不同病死率高达30%至88%^{[12, 13]}. 根据标准碱剩余(standard base excess, SBE)< -2 mEq/L定义的代谢性酸中毒患者中所报导的乳酸酸中毒患者病死率最高(56%)^[14].

近期静脉输液制品引起的高氯性酸中毒得到愈加广泛的认识, 占ICU患者19%到45%^{[14, 15]}. 表1显示了ICU常用静脉输液的电解质和SID. 理论上来说, 当输注的静脉输液制品的SID低于患者血浆时便会发生酸中毒. 平衡晶体液如醋酸钠林格氏液, 乳酸钠林格氏液或是勃脉力分别含有醋酸, 乳酸或是葡萄糖酸来代替氯. 这些强阴离子并不会造成SID, 因为和肾脏排泄氯相比, 其能够更快的被肝脏代谢.

表1 ICU常用输液制品的电解质和强离子差(SID)

为何要重视代谢性酸中毒

代谢性酸中毒具有多种不良效应, 但最重要的在于对心血管系统的影响. 1960年代的一项研究报道了给实验狗注射乳酸至pH < 7.1, 心肌收缩力降低, 从而认识到了这种效应^[16]. 动物实验中给实验狗注射乳酸及盐酸造成乳酸酸中毒及高氯性酸中毒. 同时予以肾上腺素, 去甲肾上腺素和多巴酚丁胺治疗这种休克状态. 在给予肾上腺素或是去甲肾上腺素是心排指数降低; 而在给予多巴酚丁胺时心排指数增加. 这些结果提示酸中毒能够降低肾上腺素和去甲肾上腺素的儿茶酚胺反应性^[17]. Pedoto等发现大鼠注射盐酸建立高氯性酸中毒模型, 一氧化氮(NO)产生增加, 从而促进血管舒张引起血压降低^[18]. 实验模型可见酸中毒导致的致死性心律失常^[19]. 但临床研究并未发现代谢性酸中毒和心血管功能异常之间的因果关系^[20-22].

ICU代谢性酸中毒治疗

危重患者的代谢性酸中毒并不是单一疾病而是由多种基础状况所引起的综合症. 因此治疗引起代谢性酸中毒是基本原则. 如果担心代谢性酸中毒可能引起心功能抑制可应用碳酸氢钠. 代谢性酸中毒使用碳酸氢钠的原理在于静脉注射高SID溶液可以升高pH, 从而改善心功能.

代谢性酸中毒静脉注射碳酸氢钠对生化结果影响的相关证据已有系统性的阐述^[23]. 12篇相关研究的总结提示在静脉注射碳酸氢钠时和注射后, pH, 血清碳酸氢根, 碱剩余, 血清钠和PaCO2均有增加^[23]. 相反血清阴离子间隙和钾离子降低. 有担心CO2反向弥散造成细胞内酸中毒, 降低钙离子浓度从而影响心肌收缩. 但文献中关于输注碳酸氢钠后钙离子水平降低或是心输出量降低的相关证据并不一致^{[20, 24]}.

RCT研究了碳酸氢钠对临床相关预后的影响. 系统综述[23]表明仅有两篇相关RCT^{[5, 25]}. Hoste等比较了碳酸氢钠和三羟甲基氨基甲烷[tris(hydroxymethyl) aminomethane, THAM]对于18名轻度代谢性酸中毒患者的影响^[25]. 该研究发表于2005年, 但并未报道临床重要的预后, 也许该研究为预实验. 该研究以后THAM的作用就再未被研究, 在当下的临床实践中也极少使用.

一项研究碳酸氢钠对于重度代谢性酸中毒作用的重要RCT发表于2018年^[5]. BICAR-ICU研究纳入法国26家ICU共389名重度酸血症患者(pH ≤ 7.20, PaCO₂ ≤ 45 mmHg, HCO₃^– ≤ 20 mmol/L, 以及总SOFA评分≥ 4或乳酸≥ 2 mmol/L). 该研究排除了DKA或是慢性肾疾病(chronic kidney disease, CKD)的患者. 患者分配到干预组, 在ICU住院期间使用4.2%碳酸氢钠维持pH > 7.3, 或是对照组使用常规治疗. 主要终点由28天病死率以及第7天至少一个器官衰竭共同构成, 两组间无差异. 但碳酸氢钠治疗组在ICU的肾替代治疗(renal replacement therapy, RRT)降低. 另外事先设计的亚组分析发现急性肾损伤(AKI)患者(AKIN评分2或3), 给予碳酸氢钠生存率改善且RRT治疗减少^[5].

一项利用MIMIC-III数据分析的回顾性观察性研究中, 代谢性酸中毒患者(pH < 7.3, HCO₃^– < 20 mmol/L且PaCO₂ < 50 mmHg)使用碳酸氢钠生存率无改善, 但AKI 2或3级的脓毒症患者及重度酸血症患者(pH < 7.2)的生存率改善^[26].

近期一项全球观察研究发现在当前临床实践中, 有18%的中重度代谢性酸中毒患者使用碳酸氢钠治疗^[9]. 但在代谢性酸中毒第一个24小时内给予的碳酸氢钠总量为110 mmol, 并未根据体重或是碱剩余调整. 该研究同时发现注射碳酸氢钠可能和依赖血管活性药物的酸中毒患者的ICU病死率降低相关, 虽然没有统计学差异. 考虑到碳酸氢钠对于心血管功能支持的合理性, 这项发现为将来研究碳酸氢钠对于使用血管活性药物的代谢性酸中毒患者的作用打下了坚实的基础.

代谢性酸中毒亚型的碳酸氢钠使用

DKA使用碳酸氢钠不仅因为碳酸氢钠能够逆转酸中毒状态, 而且酸中毒可能引起胰岛素抵抗^[27]. 但一项来自美国的单中心回顾性研究发现在急诊科使用碳酸氢钠和pH < 7的DKA患者的酸中毒缓解时间并无关联^[28]. 且住院时间也无差异^[28]. 2011年的一篇系统综述发现碳酸氢钠并不会缩短酸中毒, 酮症或是高血糖的时间^[11]. 另外使用碳酸氢钠患者出现需要纠正低钾血症的发生率很高^[11]. 这些发现提示DKA使用碳酸氢钠的获益可能有限. 但Chua等的系统综述认为缺乏评估这群患者的以患者为中心预后的强有力的随机对照研究^[11].

两项小规模的随机交叉单中心研究比较了碳酸氢钠和生理盐水在乳酸酸中毒中的应用^{[20, 21]}. Cooper等发现使用碳酸氢钠能够增加pH和PCO2, 但并不会改变血压或是心输出量[20]. 相类似, Mathieu等发现pH增加但包括心排指数在内的血流动力学指标无改变^[21].

对于心跳骤停患者, 部分观察性研究发现使用碳酸氢钠治疗患者恢复自主循环比率提高^[29-32]. 但另一项研究发现该治疗和生存率以及出院时的神经预后变差相关^[33]. 一项RCT预实验发现治疗患者的病死率^[34], 自主循环恢复比率或是良好的神经功能状态无改善^[35]. 目前心肺复苏并不推荐常规使用碳酸氢钠^[36].

代谢性酸中毒肾替代治疗

目前对于RRT的临床指征并没有清晰的共识; 但重度酸中毒是普遍接受的指征. 过去五年中发表的关于RRT时机的RCT研究如AKIKI研究, IDEAL-ICU研究和STARRT-AKI研究中, 代谢性酸中毒伴重度酸血症都是绝对适应症之一^[37-39].

AKIKI研究是在法国实行的多中心RCT研究, 纳入AKI 3期患者, 其中67%的患者存在感染性休克^[37]. 研究比较了AKI 3期患者早期启动RRT以及遵循绝对适应症延迟启动. RRT的绝对适应症包括严重酸血症, pH < 7.15, 为代谢性酸中毒或是混合性酸中毒. 需要注意的是, 对照组中21%的参与者因代谢性酸中毒接受RRT治疗^[37].

IDEAL-ICU是在法国施行的另一项多中心RCT研究, 纳入感染性休克伴AKI 3级患者^[38]. RRT的绝对适应症包括代谢性酸中毒, pH < 7.15伴碱不足 > 5 mEg/L或HCO3^– < 18 mEq/L. 在接受RRT治疗绝对适应症的患者中, 有13.4%满足代谢性酸中毒标准^[38].

STARRT-AKI研究是最大的国际RCT, 纳入15个国家3019名患者^[39]. 该研究的主要目的在于评估和遵循绝对适应症延迟启动RRT相比, 在AKI 2或3期时启动RRT的加速策略是否能够改善患者为中心的预后. RRT的绝对适应症包括重度酸血症和代谢性酸中毒, 定义为pH ≤ 7.2或HCO3^– < 12 mmol/L. 在RRT治疗的患者中, 16.6%的患者满足重度代谢性酸中毒的诊断标准^[39].

从STARRT-AKI研究和BICAR-ICU研究来看, AKI 2或3级的患者应当避免使用RRT立即干预, 在基础疾病得到合理治疗下仍有重度代谢性酸中毒的情况下, 使用碳酸氢钠可有所获益.

未来研究方向

近期的临床研究, 包括大型RCT都为我们对于代谢性酸中毒治疗的理解提供了新的证据和进展. 但仍然缺乏来自强有力临床研究的高质量数据来指导标准实践操作. 以下为优先的研究方向:

结论

本文阐述了近期关于代谢性酸中毒发病率和治疗的相关临床数据. 代谢性酸中毒在ICU中很常见, 即使是中度代谢性酸中毒的死亡率也高于严重脓毒症. 偶尔会使用碳酸氢钠或是RRT来纠正ICU代谢性酸中毒所引起的酸碱紊乱; 但高质量证据仍然有限. 重度代谢性酸中毒及AKI 2级或3级的患者可能是使用碳酸氢钠的目标人群. 需要进一步的临床研究来提供临床相关患者人群更为有力的信息.