脓毒症的病理生理学-2021年进展：器官功能障碍和评估

这篇临床综述将讨论在脓毒症中发生的多个器官的损伤，以及生物标记物的使用和识别损伤的方法，并讨论成人的治疗。脓毒症被定义为由于宿主对感染的反应失调而导致的危及生命的器官功能障碍，而感染性休克是指一组循环和细胞/代谢异常的患者，这些异常导致更高的死亡率。脓毒症的定义在继续演变，目前新的术语和定义侧重于脓毒症、器官功能障碍和脓毒症休克，不再使用术语严重脓毒症。药师在脓毒症患者的管理中发挥着关键作用，他们非常适合就脓毒症治疗的各个方面提供意见，正如国际败血症生存运动指南(SSCG)中详细审查的那样。在复苏期间，药师可以促进及时和适当地给予抗菌剂、液体、血管活性物质和其他支持性护理治疗。有药师参与的脓毒症反应小组已被证明可以减少周转时间、抗菌药给药时间和脓毒症相关死亡率。药师应该熟悉脓毒症引起的器官功能障碍的病理生理学，以最大限度地参与并为优化患者结局做出贡献。及时认识脓毒症相关的器官功能障碍和了解损伤的潜在机制可以帮助临床医生选择和启动最佳的治疗药物。治疗干预措施在本文中没有详细讨论，但可以通过许多其他来源获得指导。在脓毒症患者的整个住院过程中，药师继续为抗菌剂和液体降级、治疗性药物监测和剂量调整、解释凝血分析以实现最佳抗凝以及综合药物管理的其他方面做出贡献。

一、脓毒症的诊断

脓毒症的体征和症状是非特异性的，包括发热/寒战、神志不清、焦虑、呼吸困难、疲倦/不适和恶心/呕吐，因此建立了包括实验室检查、成像和体检在内的更具体的标准。全身炎症反应(SIRS)标准(发热/体温过低、心动过速、呼吸急促和白细胞增多/白细胞减少)可能提示感染/炎症的存在，但不能预测结果，也没有特异性。还设计了其他几种工具来提高诊断的有效性，其有效性程度各不相同。这些工具包括早期预警评分(NEWS and NEWS2)、序贯[脓毒症相关]器官衰竭评估(SOFA)和修改版本，以及快速SOFA(qSOFA)。NEWS and NEWS2似乎在急诊科分诊期间识别严重脓毒症和感染性休克方面更有用，但这些工具尚未被认可用于此用途，只应使用NEWS2。使用决策支持和机器学习来识别即将发生的脓毒症患者的人工智能策略正在测试中，但现在确定其有效性和普适性还为时过早。因此，各种工具和临床标准被用于诊断败血症。医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)脓毒症核心衡量标准(SEP-1)现在包括具有国际疾病分类第10版临床修改(ICD-10-CM)脓毒症、严重脓毒症或感染性休克诊断代码的患者，将评分系统的选择留给每个地点。有六个主要器官系统是脓毒症评估和监测的重点，包括心血管、呼吸、肾脏、神经、血液和肝脏系统。功能障碍的程度可以使用SOFA(表1)、经过验证的重症监护病房(ICU)死亡率预测评分系统和qSOFA来量化。qSOFA是一种改进的方法，旨在识别如果在重症监护病房外接受治疗但不是为诊断脓毒症而设计的脓毒症患者，这些患者具有较高的预后不良风险(如≥评分为2)，并且预后准确性低于SOFA评分。

表1 SOFA评分

二、器官功能障碍

脓毒症的器官功能障碍的来源是多方面的。如本系列第1部分所述，微循环可因白细胞黏附增加、内皮功能障碍、微血管血栓、通透性增加、流变学改变和血流灌注改变而改变。这些因素导致器官功能障碍，因为细胞缺氧和线粒体损伤。对于临床医生来说，重点通常是临床上可测量的大血管变化，如灌流压降低，器官血流重新分布，以及含氧血液通过高流量血管分流，远离低流量区域。不幸的是，在血流恢复到组织后，细胞水平的生物能量衰竭可能持续存在，内皮细胞持续炎症/凝血。

三、脓毒症的治疗

早期发现脓毒症和及时开始治疗是影响患者预后的重要因素。SSCG强调在早期识别、在1小时内启动诊断程序和治疗并定期重新评估液体量和其他终点的特定目标后使用bandle。1小时bandle中的3-5个重要元素是测量乳酸、在服用抗菌药物之前获取血培养、启动广谱抗生素、针对低血压或乳酸升高(≥4 mmoL/L)启动快速液体复苏，以及使用血管升压剂以达到或维持平均动脉压(MAP)为≥66 mm Hg。这些元素在SSCG中提供的各种工具中进行了说明。

由于担心建议的1小时治疗目标不切实际，美国急诊医师学会开发了一份新的基于共识的报告，同样强调迅速识别脓毒症并开始诊断程序和治疗，但没有具体的行政时间表或根据SSCG和SEP-1标准所描述的容量目标30ml/kg的液体处方使用。此前，美国传染病学会反对这一宽泛的标准，理由是担心不适当的抗菌药使用，并建议1小时的抗菌治疗目标仅适用于有脓毒症休克的患者，而不适用于没有休克的脓毒症患者。应对适当的患者进行及时治疗，并评估治疗系统和流程，以消除延误治疗的障碍和原因。这些因素的质量评估对住院患者和急诊住院的目标人群是有益的，因为只有一定百分比的个别患者通过外部数据报告来评估目标的实现情况。

四、心血管功能障碍

心血管系统在脓毒症中起着重要作用，其功能障碍往往是危重疾病即将发生的第一个迹象。低血压、血管张力降低和心脏功能障碍是微血管和细胞功能障碍的明显迹象。心血管应激的迹象最初可能是微妙的，是由于儿茶酚胺和皮质醇分泌的代偿机制以及肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的激活以纠正灌流不足。血压可能不会下降，直到代偿机制变得不充分，尽管心动过速和血流灌注的变化可能会出现乳酸水平升高(>2mEq/L)和皮肤花斑。血管张力的降低是由内皮损伤和局部一氧化氮产生引起的，血管内低血容量是由内皮/糖萼损伤和通透性增加造成的，导致液体渗漏和水肿。水肿会导致有效的氧气扩散到组织中的障碍，这种障碍可能在恢复灌流后持续存在。SOFA评分系统超过70mmHg的MAP阈值和血管升压强度的进行性增加就增加1分(表1)。因此，大剂量去甲肾上腺素对SOFA评分贡献4分。液体复苏和血管升压药是降压治疗的主要手段；然而，最佳平衡似乎很重要，因为最初24小时内的高容量复苏与死亡有关，而低容量复苏与较低的死亡率有关。最初复苏和患者评估的基本原理超出了本文的范围，但最近已进行了综述。一旦开始复苏，临床医生将需要在液体和血管加压剂的剂量之间取得平衡，尽管尚未确定完美的策略，但综述作者提供了一种治疗、监测和终点的策略。最初的晶体液体注射，在最初的3小时内至少给予30ml/kg是SSCG中的一个强烈建议。

数据表明，使用平衡晶体(乳酸林格氏溶液或血浆)而不是0.9%氯化钠注射剂降低了死亡、新的肾脏替代疗法(RRT)或持续性肾功能障碍的综合风险，但在第二次大型试验中并未降低死亡率。根据初步试验结果(但将试验数据描述为证据薄弱)，SSCG关于治疗冠状病毒疾病的指南(2019年新冠肺炎)建议使用平衡晶体而不是0.9%氯化钠注射剂。但是，除非发现选择特定的液体或患者的特征是重要的因素，否则在液体选择上的平衡可能会持续下去。白蛋白被建议(基于薄弱的证据)作为需要大量液体维持MAP的患者考虑的液体，但白蛋白不建议用于初始复苏。合成胶体，如淀粉和明胶，不建议用于血管内容量替代。持续的液体治疗需求可能会随着时间的推移而变化，而且不能定义标准的总剂量；相反，需要个体化和重新评估。在床边确定最佳液体补充量是一项挑战。避免过量输液对于减少后期并发症至关重要。高血容量可能会加重组织水肿，静脉充血可能会加重器官功能障碍，本文稍后将对此进行讨论。

当需要血管升压剂来维持≥65 mm Hg时，强烈推荐去甲肾上腺素。临床医生应考虑添加加压素或肾上腺素以达到MAP目标或在需要时减少去甲肾上腺素的剂量(弱建议)。MAP以外的终点是必要的。液体反应性的动态评估工具包括被动腿部抬高(PLR)和生物电抗，以及用于个性化和持续评估容量状态的每搏输出量评估。与通常的治疗相比，使用这些工具可以减少肾功能衰竭和呼吸衰竭的发生率。为了测试补充液体是否可以改善血流动力学，使用PLR在腿部保持相对于水平上半身的45度角30至90秒的情况下，创造一过性的静脉血容量增加。积极的反应(心输出量监测仪测量的每搏输出量增加10%，或动脉脉压变化的变化)表明补充液体的潜在益处；未能改变这一动态变量表明不需要额外的容量复苏。血流动力学的动态评估可能需要额外的有创或非侵入性监测，如其他地方所述

SSCG建议监测血清乳酸(动脉或静脉)作为低灌注严重程度的量度，系列水平指示纠正灌注缺陷的进展。大于2 mmol/L的乳酸水平应触发重复评估，而大一4 mmol/L的水平是显著低灌注(A型酸中毒)的标志。乳酸升高的代谢性酸中毒是细胞内pH改变的结果，触发转运体排出乳酸和氢离子，导致细胞外蓄积和代谢清除减少。乳酸水平越高，阴离子间隙越大。

乳酸升高的其他原因包括B型，或加速的有氧糖酵解(例如，由于肾上腺素注射或大剂量沙丁胺醇吸入治疗)，肝功能不全，不能代谢乳酸，一些毒素，以及剧烈运动/癫痫。

在休克期间，内源性血管升压剂的浓度是可变的。加压素浓度在几分钟内升高，但随后在数小时内下降，造成相对不足，可通过小剂量输注作为激素替代治疗来纠正，导致至少部分儿茶酚胺反应不足的患者的血压改善。休克时的儿茶酚胺浓度在患者之间不可预测且高度可变，对外源性治疗的反应也是如此。去甲肾上腺素是首选药物，在持续液体复苏直到PLR结果表明液体反应不足为止。血管紧张素II已被添加到血管扩张性休克治疗的选择中，作为一种儿茶酚胺节省治疗。血管紧张素II在新冠肺炎呼吸衰竭患者中的应用最近已被综述和描述。

心脏的收缩能力和效率是心血管功能的重要组成部分。多巴酚丁胺被建议作为一种辅助治疗，当尽管有液体和去甲肾上腺素的情况下血流灌注仍然很差，但多巴酚丁胺的使用可能会因其导致低血压的倾向而复杂化。虽然左心室负责心输出量和外周血流灌注，但人们越来越多地认识到右心收缩能力和过度扩张的风险的重要性。右室(RV)扩张最好用超声心动图来评估，复苏应该谨慎进行，并密切监测，以避免RV收缩能力差的患者超负荷。

心血管复苏的通常终点是MAP高于65 mm Hg(但低于85 mm Hg)，尽管较高的值对慢性高血压患者可能是有益的。建议对患有COVID-19.22的成年患者设定略低的目标(60-65 mm Hg)。尽管有争议，但已有研究表明，较低的舒张压(DAP)可能会恶化冠脉灌注，使用血管增压剂时DAP应维持在50 mm Hg以上。MAP计算给予DAP的权重大于收缩压，尽管DAP较低与不良预后相关，没有足够的数据表明使用血管升压剂来提高DAP是有益的。

五、呼吸功能障碍

肺部损伤在脓毒症中很常见，无论是直接损伤还是间接损伤，在SOFA评分系统中被识别为缺氧程度，以氧分压(PaO2)与吸入氧分数(FiO2)的比率测量，在这里缩写为P/F(表1)。随着比率的下降，SOFA评分增加一分。P/F值为75和机械通气治疗低氧可使SOFA评分增加4分。急性呼吸窘迫综合征的严重程度的定义已经演变，目前依赖于柏林标准，根据该标准，急性呼吸窘迫综合征根据缺氧程度分为轻度(P/F of≤300)、中度(P/F of≤200)或重度(P/F of≤100)，尽管使用呼气末正压(PEEP)或持续正压(CPAP)在≥5 cm H2O的水平。其他标准包括急性发作和胸片上的双侧混浊，不是由于心力衰竭或容量超负荷。脓毒症患者中ARDS的发生率取决于人口和病因，但目前通常不到10%，远低于历史报道。

肺炎/吸入的直接损伤或远程感染/炎症造成的间接损伤和广泛的内皮损伤导致ARDS，可能会发生呼吸窘迫，肺泡毛细血管膜的破坏导致富含蛋白质的液体通透性增加，渗入间质和肺泡，形成氧气和二氧化碳扩散和气体交换的障碍。肺泡通常能够重新吸收多余的液体，但在ARDS中，如果出现弥漫性肺泡损伤(DAD)，则无法利用淋巴引流。炎症过程减少了减少肺泡塌陷所需的表面活性物质的产生，并使现有的表面活性物质失去活性。随着肺泡塌陷和间质液体积聚，僵硬的肺变得更难呼吸，高压或高容量的呼吸机设置不当会加剧炎症损伤(产生呼吸机诱导的肺损伤和恶化的全身炎症)。需要较低的潮气量(≤为每公斤理想体重6ml)和低于30mmHg平台的压力来改善急性呼吸窘迫综合征的预后。典型的缺氧表现是呼吸机与灌流不匹配和右肺内分流(血液通过肺区而没有足够的通风和气体交换)。另一个特征是二氧化碳排出障碍，导致高碳酸血症和呼吸性酸中毒。新冠肺炎患者治疗病毒性急性呼吸窘迫综合征的经验有力地加强了减少潮气量和维持平台压的必要性，尽管需要更高的PEEP水平(>10cmH2O)，但与更传统的急性呼吸窘迫综合征治疗不同，在新冠肺炎中，建议避免插管，通过高流量鼻管和无创正压呼吸等方式进行氧疗。

ARDS治疗的另一个关键部分是识别和纠正激发原因，对感染进行适当的治疗(通过使用抗菌剂和源头控制)，或消除其他远程或直接的肺损伤和炎症来源(及其损害相关的分子模式[DAMPS])，例如发生在创伤、胰腺炎和其他炎症性损伤中。非特异性全身皮质类固醇抗炎方案，给药不超过7至10天，已成为ARDS治疗的重要部分，以降低死亡率，特别是COVID19，尽管对于最佳剂量或持续时间没有共识。建议采用更高的剂量和逐渐减少的计划。在ARDS连续治疗的后期，促凝血因子堆积和肺泡纤维蛋白沉积(这被称为纤维增生期)可导致持续性低氧血症和纤维化。由于死亡风险增加，在晚期ARDS(>2周)中使用全身皮质类固醇的争议仍然存在。

液体管理是促进恢复的关键，避免最初的超负荷和恶化的肺泡水泛滥，随后解除复苏或利尿，以达到液体负平衡，同时避免低血压。39对急性呼吸窘迫综合征的治疗进行全面回顾超出了本文的范围，但最近的综述是可用的。

由于新冠肺炎导致的急性呼吸窘迫综合征患者数量惊人，已经表明，一些患者经历了严重的缺氧，但可能没有典型的与经典急性呼吸窘迫综合征相关的典型的“僵硬”肺。假设最初微血管血栓形成和内皮损伤比呼吸窘迫综合征更常见；因此，对慢性阻塞性肺疾病患者需要个体化的机械通气方法。

医师在液体管理方面发挥重要作用，特别是在使用维持液和大量二次输液期间尽量减少多余液体，并协助制定/实施复苏方案。此外，ARDS患者可能需要镇静和神经肌肉阻滞。准则和指导文件可用于更详细地描述这些方面。

六、肾功能障碍

脓毒症患者通常表现为低尿量或少尿(<0.5ml/kg/h)和进行性急性肾损伤(AKI)，尽管应排除其他原因，并避免使用肾毒素，除非是进行脓毒症治疗的必要因素。肾软化点是基于肌酐水平的，尽管肌酐的升高可能会延迟。肌酸值高于规定阈值时加1分(表1)，肌酸值4mg/dl对SOFA评分贡献3分。尿沉渣或细胞损伤迹象的尿镜检查可能有助于确定AKI的病因，但对检测AKI或预测病情恶化无济于事。肾脏疾病：改善整体预后(KDIGO)指南定义了一个单独的肾脏损伤评分系统；该评分系统包括评估血清肌酐升高和尿量减少以分级AKI的严重程度。风险、损伤、衰竭、损失和终末期肾脏疾病(RIFLE)标准类似地考虑这两个因素

AKI可能发生在三分之一的脓毒症患者中；然而，AKI本身是发展为脓毒症的危险因素。最初的少尿可能是一过性的，在48小时内对容量复苏有反应，或者变成长期或永久性的(即，在ICU出院时未缓解)。使用0.9%氯化钠注射液作为复苏液体通常会导致高氯血症，并可能导致更高的主要肾脏不良事件(死亡率、新的RRT或被称为主要不良肾脏事件的持续性肾功能障碍的组合)，因此SSCG新冠肺炎工作组已建议使用平衡晶体(如乳酸林格氏或血浆-Lyte)。一项大型试验没有重复最初的发现，尽管新的RRT和AKI是次要结果，在需要液体复苏的患者群体中，平衡液体没有减少这两种结果(特别是在第3天和第7天)。在这两项里程碑式的研究中，只有15%到20%的患者患有脓毒症，因此可能有必要对这一群体进行重点研究。

预后不良与肾功能不全的时间长短有关。在ICU环境下对患者结局进行的28天审计中，入院时有少尿的患者年龄更大、病情更重，有更多的合并症和其他器官功能障碍，更需要进行RRT。少尿的持续时间可能比最初的存在更重要，因为在ICU住院期间持续的少尿导致几乎一半的患者新的RRT，尽管每天的液体平衡更积极。体液过多会导致静脉压升高、肾充血和急性肾损伤的风险增加。

脓毒症时的肾功能障碍是一系列复杂因素相互作用的结果：微循环改变，内皮细胞炎症损伤和间质水肿，低血容量和低血压引起的低灌流，缺血和再灌注，外源性肾毒素，以及一系列复杂的其他因素。如本系列第一部分所讨论的，炎症介质，如DAMPS，循环并被肾脏过滤。肾小管上皮细胞中的Toll样受体与这些介质结合，导致局部氧化应激损伤，产生活性氧物种，以及线粒体损伤。能量消耗被改变，细胞周期停滞被诱导，因为肾细胞优先考虑细胞生存而不是通常的过滤和重吸收功能。这种细胞周期停滞的标志物被释放到尿液中，包括金属蛋白酶组织抑制物2(TIMP-2)和胰岛素样生长因子结合蛋白7(IGFBP7)。这些生物标志物的商业检测是可用的，可以为即将发生的AKI提供早期警告，但适当的时机和系统的反应，如KDIGO束，对于减轻这种损害是必不可少的。KDIGO的bandle包括避免肾毒素，确保容量状态和肾脏灌注压，使用功能性血流动力学监测，监测尿量和肌酐水平，避免高血糖，以及考虑替代放射造影剂程序。不幸的是，AKI标志物和bandle在现实世界中的使用并没有显示出对肾脏结果的持续影响。其他AKI标志物包括用于肾小球滤过的胱抑素C和用于肾小管损伤的中性粒细胞明胶酶相关脂蛋白(NGAL)，但在临床环境中，优化这些生物标志物的测量时间和对升高的反应仍然具有挑战性

肾脏对其他器官的变化很敏感。肠道微生物群的改变和生物失调可导致肾脏和其他器官损伤，这些因素包括肠上皮细胞凋亡(细胞程序性死亡)后的直接细菌移位和受损肠粘膜释放有毒介质，并通过淋巴转运至远程器官。微生物多样性因广谱抗生素的使用以及其他治疗方法的改变而改变，包括质子泵抑制剂、阿片类药物和血管加压素，以及使用肠外喂养。此外，肠道细菌从不可消化的膳食碳水化合物中产生的短链脂肪酸减少，可能导致肾细胞信号转导改变，增加肾细胞的自噬。

肾脏的低灌流激活RAAS作为一种升高血压的代偿机制。肾素导致血管紧张素I的形成，血管紧张素II的前体。血管紧张素转化为血管紧张素II需要血管紧张素转换酶(ACE)。这一过程在服用血管紧张素转换酶抑制剂的患者中可能受损，在严重血管扩张性休克的患者中也可能受损，导致肾素水平升高和血管紧张素I/血管紧张素II异常。在感染性休克中，肾素水平升高与低血压和肾小动脉扩张导致不利的肾脏结局有关，早期测量可能预测出院时的预后。虽然充分了解肾素水平如何预测预后正在演变，但该生物标志物可能有助于识别肾功能不良的患者，或可能从外源性血管紧张素II治疗难治性血管扩张性休克中受益的患者，对血浆肾素活性的常规实验室测量可能是不够的(最近为此目的对活性肾素浓度进行了研究)，肾素升高可能是相对血管紧张素II缺乏的标志。这是一个迅速扩大的研究领域，可能有助于了解肾脏损伤的机制。

药师经常监测肾功能障碍，以调整用药剂量。入院时可能存在肌酐升高，并可通过脓毒症治疗和容量扩大而改善。大多数患者要么通过治疗改善肾功能，要么肌酐升高、容量超负荷和代谢失衡往往会导致RRT的启动。建议负荷剂量的抗菌剂达到最佳的初始抗菌浓度，并应在前48小时内评估肌酐和尿量的变化以指导正在进行的剂量。使用不足的初始抗菌剂剂量与较差的结局和更大的抗菌药耐药性有关，并建议大多数药剂在前两天不减少剂量。估计慢性肾功能的肾小球滤过率(GFR)的公式依赖于稳定的肌酐，因此AKI变化的切线是重要的，这些公式不应在未考虑患者总体评估的情况下使用。然而，没有尿量或无尿的患者。无论血清肌酐水平如何，其内生肌酐清除量或GFR均可忽略不计。药剂师应该定期重新评估AKI患者，以避免肾毒素，调整改变肾功能或RRT期间的剂量，并监测与剂量相关的不良反应，如头孢吡肟造成的神经损伤。

七、血液学功能障碍

脓毒症鉴定的一个重要组成部分是评估血液学对感染的反应，虽然白细胞(WBC)计数升高可能是感染的一个明显指标，但它的帮助最小，因为白细胞减少或WBC计数在正常范围也是可能的。在脓毒症中，血小板计数可能是更有价值的预后因素。血液学SOFA评估对血小板减少的程度进行评分，低于阈值范围的值每增加1分(表1)，血小板计数为40,000/µL将为SOFA评分贡献3分。如第1部分所述，血小板被血栓性中性粒细胞外陷阱(Net)捕获并在微血管血栓中消耗。感染性休克患者中约40%存在血小板减少，减少的程度是死亡率的一个预后因素。除非存在出血或实际出血的高风险(<20,000/µL)，否则不建议输注血小板。

最近的数据似乎表明，血小板大小的测量，如平均血小板体积，可能有助于预后，尽管它通常不在临床实践中使用。倾向于更大、未成熟的血小板是90天死亡率的独立预测因素。新冠肺炎和挥之不去的神经功能障碍患者的脑血管中存在血小板前体细胞或巨核细胞，与DAD患者的肺血管中发现的类似发现，导致了对这些细胞在病毒败血症并发症中的作用的重大额外研究。

骨髓抑制化疗或其他疗法导致的中性粒细胞减少的患者应该进行绝对的中性粒细胞计数评估(这是通过计算成熟和未成熟[带]中性粒细胞的数量来完成的)。中性粒细胞绝对值<500/µL，定义为严重中性粒细胞减少症，可能导致炎症反应迟钝，无法表现出常见的感染局灶性体征。自动化分析仪可以检测到其他未成熟粒细胞(早幼粒细胞、粒细胞和异粒细胞)的存在，但除非粒细胞水平显著升高(>3%)，否则可能对脓毒症的诊断没有帮助，并且没有确定显著的界值。严重的中性粒细胞减少也增加了真菌感染的风险，药师在监测这一严重并发症方面可以发挥重要作用。根据SSCG的建议，临床反应缓慢的中性粒细胞减少患者可能需要更长的抗菌治疗疗程。

一个新的概念是评估中性粒细胞/淋巴细胞比率(NLR)。正常的NLR大约为1到3，并且值随应激程度的增加而成比例上升，但NLR可能不区分感染或炎症。外源性皮质类固醇也会增加NLR，活动性血液疾病将产生不可预测的影响。脓毒症可能产生NLR>10，但尽管较高的NLR界值(例如，>10 vs>5)将提高对脓毒症识别的敏感性，但它会导致较低的特异度。对治疗的反应会导致NLR下降。Farkas提出，NLR<3和NLR为3到10的情况下，感染性休克的可能性不大，但NLR为10到15的情况下并可能>15，应考虑感染是休克的原因。

八、凝血障碍

凝血功能的改变与血液系统密切相关，如对血小板计数的描述。激活凝血和代偿性溶栓有助于生物标志物的升高，可能改变凝血的典型指标，并将改变血栓弹性图(TEG)的结果。一个常见的生物标志物是D-二聚体，它因纤维蛋白的形成和降解而升高。不同检测方法的敏感性不同，临床医生需要熟悉当地产生的数值和研究报告中的正常值。D-二聚体升高不是脓毒症所特有的，可能会因恶性肿瘤、创伤、静脉血栓栓塞症、肺栓塞和缺血性中风而改变。脓毒症患者较大的D二聚体升高与预后恶化有关，可作为更严重凝血障碍的标志。严重SARS-CoV-2感染患者的D-二聚体显著升高，这是血栓形成和炎症过程的一个组成部分，但这可能是更严重炎症的一个标志。当脓毒症患者的D二聚体升高时，需要通过测量血小板计数、传统的凝血指标(激活的部分凝血活酶时间、凝血酶原时间和纤维蛋白原水平)和TEG来进一步评估凝血系统。败血症诱发的凝血障碍(SIC)评分系统已经开发出来，可以帮助临床医生识别这种特殊的凝血障碍；SIC评分比其他评分系统更容易使用，例如弥散性血管内凝血(DIC)评分系统。SIC评分已在感染性休克患者中得到验证，其变化比DIC评分变化更快，已被证明与不良预后相关，但还需要进一步的研究来了解其在其他人群中的实用性，并确定它是否有助于预测哪些患者可能受益于抗凝治疗。药师可以使用TEG来影响抗凝剂或促凝剂和血液产品的处方，这方面的指导在最近的综述中提供了这方面的指导。尽管TEG结果和抗凝需求的明确标准尚不可用，但已经发布了一些与新冠肺炎患者相关的初步指南

经验性抗凝通常会增加出血的风险，但尚未一致证明能改善脓毒症或新冠肺炎的预后，尽管这一领域的研究仍在进行。单靠传统的实验室测试很可能不足以确定可能从抗凝中受益的人群。描述与凝血相关的患者表型可能会提高识别可能受益的患者的能力。

九、肝功能障碍

肝脏是脓毒症的重要器官，有助于清除感染性病原体和细胞碎片，但可能会因血流灌注不足、缺氧或炎症损伤而受损。胆红素升高是SOFA评分的一项指标，尽管该试验值的变化通常滞后于其他参数几天(表1)。2在每个阈值之上，SOFA评分增加1分。胆红素水平为4 mg/dL将对SOFA评分贡献2分。

肝脏是调节免疫炎症反应的主要部位。细胞因子可刺激肝脏产生急性期蛋白(如C反应蛋白、补体因子、铁蛋白、结合珠蛋白)。各种白细胞(巨噬细胞、杀伤T细胞、中性粒细胞和单核细胞)聚集在肝脏中，通过形成Net和吞噬作用参与抗菌防御，如第1部分所述。局部释放炎性细胞因子可导致肝细胞损伤和凋亡，表现为从肝细胞功能障碍到暴发性肝衰竭的连续体。肝脏血流严重依赖于门静脉血流，肝脏充血时的容量超载可导致低灌注量和缺氧性肝炎。肝脏在合成免疫和凝血的蛋白质以及生产葡萄糖和其他急性时相反应蛋白方面具有重要的代谢功能。当肝脏衰竭时，死亡率可能超过50%。临床上，缺氧性肝炎(以前称为休克肝)患者表现出肝细胞损伤的迹象，最初乳酸脱氢酶(LDH)升高，然后转氨酶水平迅速升高；丙氨酸氨基转移酶(ALT)和天冬氨酸转氨酶(AST)水平可高达基线的10倍。幸存者的AST升高最初大于ALT的升高，然后AST和LDH都下降到基线水平约5天。高胆红素是一个较晚的发现，可能是多因素的，包括胆汁淤积、输血和/或肝脏充血。

与AKI一样，肝损伤的病理生理学与肠道微生物群的变化密切相关。肠道的炎症变化可导致上皮细胞凋亡和细菌移位以及有毒介质的释放，淋巴和门静脉运输到肝脏。与AKI一样，当存在肝功能衰竭时，由于循环中炎性细胞因子水平高和细菌清除受损，导致肠道代谢失调和上皮损伤，存在相互损伤和新的脓毒症的较高风险。抑制细菌的胆汁酸分泌减少和胆汁酸细菌代谢的改变进一步促进了病原体的发展。肠内营养和减少生物失调的干预措施是目前脓毒症研究的重要领域。药剂师应该意识到有严重肝损伤的患者，并考虑避免肝毒素，减少具有显著肝脏代谢的药物的剂量。

十、神经功能障碍

精神状态和神经功能的改变是脓毒症综合征的常见部分，有急性精神状态改变的患者应怀疑脓毒症。SOFA评分包括格拉斯哥昏迷评分(GCS)和低于正常值15的各种阈值。GCS为11的患者将得2分(表1)。不幸的是，GCS是脓毒症患者神经状态或预后的非特异性衡量标准。患者还可能出现神志不清、认知障碍、神志不清、脑病发作和其他体征。细胞因子水平升高的全身性炎症与神经炎症有关，有血脑屏障功能障碍的证据。微血管凝血和血流灌注改变并伴有脑自动调节功能障碍也是脑血流灌注改变的原因。迷走神经是将外周炎症信号传递到大脑的重要通道，因此避免使用抗胆碱能药物对于最大限度地减少神志不清的发展可能是很重要的。与炎症相关的活性氧物种可诱导神经元和小胶质细胞凋亡。已有报道称，细胞毒性水肿、隐性癫痫发作、脑梗塞和出血会导致慢性神经功能障碍(如疲劳、肌肉骨骼疼痛、神经认知困难、情绪障碍)，统称为脓毒症相关性脑病或精神错乱。新冠肺炎脓毒症的长期神经学影响通常伴随着更严重的疾病，重要的研究集中在疾病的许多表现的临床特征和潜在的治疗方法上。药师可以通过最大限度地减少镇静，减少抗胆碱能负担，并促进其他干预措施来防止神志不清，从而为患者的治疗做出贡献

十一、脓毒症中的生物标志物

生物标记物是一个可测量的值，指示正常或异常的生物过程或对治疗的药理反应。心率和血压等生命体征是生物标志物，但这个术语最常用于实验室测量的物质。乳酸、D-二聚体和尿液生物标志物已经被讨论过了。脓毒症的潜在生物标志物有一个不断扩大的清单。临床医生需要考虑什么类型的测试是现成的，以及该测量是与临床相关的替代终点，还是仅仅是疾病或严重程度的标志。血液培养是诊断血液传播感染的金标准生物标记物，但通过使用基于聚合酶链式反应的方法识别蛋白质和细胞标记物，快速检测致病细胞标记物可能会加快识别速度和启动最佳治疗。其中一些可以用于阳性血液培养的样本，而另一些则直接用于从血液、脑脊液、呼吸道样本或粪便中检测病原体；此类测试的例子包括BioFire FilmArray系统和PINO系统。感染和/或炎症反应的生物标记物测试，如降钙素原(PCT)和C反应蛋白(CRP)，是最容易获得的。升高的CRP水平是由肝脏对炎症反应产生的，但对脓毒症没有特异性；当水平较低时，CRP水平可能有助于排除脓毒症。在最初的48小时内下降的水平可能表明对治疗的反应。PCT是体内对内毒素和细胞因子等细菌毒素的反应而产生的。它调节先天免疫细胞中的信号反应，导致白介素的释放，因此既是细菌感染的媒介，也是细菌脓毒症的标志。PCT是细菌感染(相对于病毒或真菌感染)的特异性物质，在浓度较低时可能最有用，这表明可能不需要抗菌治疗。然而，PCT升高的程度与细菌感染的可能性相关，当与临床检查结合使用时，PCT升高的程度可能是最初使用经验性抗菌治疗的合适触发因素。危重患者的共识临界点(PCT为0.5ug/L表明细菌感染的可能性很高，并可能需要抗生素)应在1至2天内重新检查PCT水平，如果PCT水平低于0.5ug/L或下降80%，则停止治疗。PCT值<0.5ug表明细菌感染的可能性很低，虽然抗生素的使用应基于临床判断，但24小时后持续较低的PCT值提供了更大的依据来降低治疗。最具挑战性的是中等水平，这些水平不太确定，临床医生必须依靠判断来停止或继续治疗。如果继续治疗，建议在1至2天内获得重复值。其他正在研究的脓毒症生物标记物包括presepsin、五肽-3、钙保护素、肾上腺髓质素、血管生成素、Strem-1和CD64。只有一小部分人在300多名患者中进行了研究，各种脓毒症定义和终点被用来定义人群，导致对它们的作用缺乏共识。很少有生物标记物具有比PCT或CRP更好的诊断价值，但很可能需要一组标记物来定义脓毒症特征。在审查新生物标志物的数据时，临床医生必须了解研究目标(诊断与预测)、人群和时间。

生物标记物研究的下一阶段将深入“组学”研究-基因组学、转录组学、蛋白质组学和代谢组学-以表征在患者或生物体的结构、功能和动力学方面发生改变的分子，从而反映出精确医学的观点。这项研究将为了解脓毒症的病理生理学带来另一个组成部分。我们已经有了一种诊断生物标记物，可以报告由宿主反应改变的核糖核酸(RNA)分子，并可以区分异种人群中的感染和炎症。评估这种检测对患者预后的影响将有助于确定其在临床实践中的诊断用途。

总结

对脓毒症综合征的病理生理学知识正在不断发展，特别是在新冠肺炎大流行期间。参与脓毒症和感染性休克患者治疗的药师应该熟悉损伤的一般机制、识别脓毒症相关器官功能障碍的参数以及发布的指南。新冠肺炎的存活脓毒症治疗运动指南就是这种不断发展的知识的一个例子，并定期发布更新。