[临床综述] 阵发性交感神经过度兴奋paroxysmal sympathetic hyperactivity, PSH

引言

阵发性交感神经过度兴奋是一种自主神经功能调节障碍，最常见于急性脑损伤患者，尤其是重度创伤性脑损伤(traumatic brain injury, TBI)[1]。该病表现为反复发作的交感神经过度活动，其起病迅速，常由刺激诱发，可在不同时长后自发缓解或顿挫用药后缓解。识别PSH很重要，因为若不治疗，PSH可持续存在并逐渐加重，可能导致严重并发症[2]。此外，若未识别出PSH，可能会针对其他疾病进行不必要的检查和治疗[3]。

术语

PSH是一种临床综合征，表现为交感神经活动阵发性发作，见于重度急性脑损伤患者[4]。其核心临床特征包括心动过速、高血压、呼吸过速、发热、出汗和/或肌张力增加，可能还有肌张力障碍姿势。

PSH曾称为自主神经风暴、交感风暴、下丘脑失调综合征、自主神经功能障碍、阵发性自主神经不稳伴肌张力障碍，甚至是间脑自主神经性癫痫(由于PSH本质上不是癫痫，该诊断是错误的描述)[5,6]。2014年召集了一个国际小组来定义该综合征，并确定其首选术语和诊断标准[4]。最合适的名称是PSH，因为其涵盖了该综合征的主要特征(突然发作性的交感神经过度活动表现)，并反映了目前对其病理生理机制的理解(单纯交感神经过度活动)[4,7]。

病理生理学

PSH的病理生理机制尚未完全明确。据假设，急性脑损伤导致皮质抑制区与位于间脑(尤其是下丘脑)、脑干和脊髓的交感神经中心断开。理论上，这种下行抑制性调节的中断可导致交感神经对内部或外部刺激过度反应[1]，还会在脊髓水平产生适应不良的变化，造成兴奋性中间神经元活动增加[8,9]。因此，非伤害性刺激即可引发脊髓过度反应，而更高水平的中枢神经系统会将其错误地感知为伤害性刺激[8]。

破坏中枢交感神经网络的病变具体部位不明。由于自主神经控制由多个皮质区域和皮质下结构调节，单个局灶病变不太可能引发PSH。事实上，PSH患者通常有弥漫性或多灶性脑损伤。神经影像学检查发现，PSH与以下有局部解剖关联：弥漫性轴突损伤[10,11]，以及累及脑室周围白质、胼胝体、间脑、中脑和脑桥的病变[12,13]。采用弥散张量成像MRI的研究提示，胼胝体后部和内囊后肢的白质束断开可能参与了PSH的发病机制[14]。在重度TBI患者PSH发作期间，检测到了高浓度的循环儿茶酚胺，肾上腺激素浓度也有较小程度升高[15]。

流行病学

发病率和危险因素 — 虽然TBI是最常发现PSH的基础疾病，但在TBI患者中报道的PSH发生率存在差异。不同病例系列研究报道的重度TBI患者中PSH发生率为10%-20%，偶尔高达30%[2,5,7,10,16-20]。出现这些差异的原因可能是纳入人群类型、评估时间、诊断标准和临床情况(ICU vs 康复病房)不同。

中度和重度TBI患者均可发生PSH，TBI的严重程度并不明显与PSH风险相关，但有些研究表明两者有联系[21,22]。一些研究提示，弥漫性轴突损伤患者更常见PSH[19,22]。据报道，较年轻TBI成人患者的PSH发生率高于年龄较大的TBI患者[1,3,7,10,17,22,23]，但在儿童研究中，重度脑创伤青少年发生PSH的风险可能高于年幼儿童[20]。PSH可能更常见于缺氧缺血性脑损伤患者，一些研究报道的发生率为30%-38%，但缺氧缺血性脑损伤不如TBI常见[23]。全脑缺氧缺血或脑炎后PSH似乎更常见于儿童患者[1,24]。相关疾病 — PSH最常见于脑创伤后，但也可见于非创伤性急性脑疾病后，包括心搏骤停后缺氧缺血性昏迷和颅内出血[3,5,25]。较少报道的相关疾病包括自身免疫性脑炎、缺血性脑卒中、脑积水和脑脂肪栓塞综合征[3,5,7,24-27]。零星病例报道过的基础疾病包括暴发性多发性硬化、细菌性和结核性脑膜炎、病毒性脑炎、丘脑和第四脑室肿瘤、低血糖、血管炎以及产后血管收缩[3,5]。在青少年型神经元蜡样质脂褐质沉积病、Rett综合征和唐氏综合征患者中也报道过类似的非癫痫发作，但还不清楚这些非急性疾病发作是否有相同发病机制或是否对相同治疗有反应[28,29]。

临床特征

PSH通常见于无反应的重度TBI患者，表现为多种症状反复发作，

最常见的症状包括[3,4,30]：

●患者几乎都存在心动过速，通常是窦性心动过速。

●高血压，特别是收缩期高血压，常伴脉压升高。

●呼吸过速伴呼吸增强和呼吸性碱中毒。

其他常见症状包括：

●出汗可能特别剧烈，可迅速导致脱水。

●不一定存在发热[3]，但出现发热时体温可能非常高[7]。

●肌张力障碍姿势仅见于最严重的发作，可被误认为强直性癫痫发作。PSH患者出现的异常姿势通常是对称的。

发作时通常不会出现副交感神经表现(心动过缓、低血压)。

PSH会迅速发作，最常由外部刺激诱发，如气管内导管抽吸、巨大噪声、体位改变和尿潴留，但发病时也可能没有明显诱因[15]。每次发作的持续时间不一，取决于严重程度以及顿挫治疗的时机和效果。未治疗的发作可持续最长达20-30分钟。

PSH可出现在急重症情况下，最早见于脑损伤后第1日，也可能在之后的康复过程中首次发现[3,5,10,20,21,24,31]。一项危重症监护研究显示，PSH症状和体征的出现高峰在第9-13日[20]。较晚出现可能反映了临床表现延迟出现(原因可能是急性住院期间使用了阿片类药物或镇静剂)、急性住院期间未识别出该综合征或者发病时间延迟。

诊断

PSH是一种临床诊断。尚无确认诊断的检查方法。必要时可通过检查来排除其他诊断，具体见下文。(参见下文‘鉴别诊断’)

有人提出了一种PSH评估指标来协助诊断PSH(表 1)[4]。该指标包括两部分：一是临床特征量表，可对每次发作的交感神经表现严重程度进行分类，二是诊断可能性工具，可确定各次发作中有无增加PSH诊断确定性的特征。结合这两部分可得到一个分数，从而能将PSH诊断的确信程度分为不可能、可能或很可能。临床特征量表还用于监测发作随时间推移的严重程度，进而提高诊断的确信程度。

上述工具已在成人和儿童人群中得到验证，有一些证据表明，其可降低误诊几率、缩短住院时长并减少住院费用[10,20,32]。

鉴别诊断

PSH的鉴别诊断包括严重、甚至危及生命的神经系统和全身性并发症[3,33]。但有经验的医生通常能可靠地识别出PSH，从而避免针对其他诊断进行昂贵和可能有害的检查。医生认为需要检查时应迅速实施，以避免不必要和可能有害的治疗，这样还能尽早开始恰当治疗[3]。

最常考虑的鉴别诊断包括：

●肺栓塞(pulmonary embolism, PE)也可引起突发呼吸过速和心动过速。PE也可能危及生命，立即排除PE很重要，因为TBI后出血性挫伤或颅内血肿患者在急性期接受抗凝治疗很危险。

PSH患者无严重缺氧，这是有用的鉴别特征。在明确发作模式前，PSH患者可能需要接受胸部CT血管造影来排除PE。(参见 “疑似急性肺栓塞非妊娠成人的临床表现、评估与诊断”，关于‘计算机断层扫描肺血管造影’一节)

●脓毒症可能并发于急性创伤性损伤。虽然脓毒症和PSH都可产生心动过速、呼吸过速和发热，但脓毒症的更典型表现为低血压，而不是PSH特征性的高血压。

在确认或排除感染前，应获得培养并开始使用广谱抗生素。(参见 “成人脓毒症综合征的流行病学、定义、临床表现、诊断和预后”，关于‘症状和体征’一节)

●此时常考虑到颅内压增高和即将发生的脑疝，但颅内压增高典型的库欣三联征(心动过缓、呼吸抑制和高血压)与PSH中的心动过速和呼吸过速不同。(参见 “成人颅内压升高的评估与处理”，关于‘临床表现’一节)

如果认为上述并发症的可能性较高，则在PSH首次发作时可进行紧急脑影像学检查，通常安排头部CT平扫。

●强直性癫痫发作可类似于PSH发作，两者都可伴有心动过速和高血压。但癫痫发作时并不常见大量出汗和持续性呼吸过速。

诊断不明时行脑电图监测可能有帮助。(参见 “视频脑电图和动态脑电图监测在诊断癫痫发作和癫痫中的应用”)

●急性疼痛发作可产生与PSH相似的症状，也可诱发PSH。特别是没有明确的PSH发作诱因时，医生应考虑到未诊断的疼痛性疾病(如骨折、痛性痉挛、胆石病、深静脉血栓形成、肾结石、便秘和尿潴留)可能是备选诊断，也可能是PSH诱因[21]。

●酒精戒断可产生交感神经过度兴奋表现，鉴别诊断时也应考虑到。鉴别特征包括震颤、激越和非阵发性发作。

治疗

PSH的治疗应包括一般治疗措施、顿挫性药物治疗和预防性药物治疗。

一般治疗和支持治疗 

急性期的支持措施包括：

●减少刺激(特别是观察到可诱发症状的刺激)可限制PSH发作[34]。可给予镇静，但不能影响患者可靠地接受检查。(参见 “急性中度和重度创伤性脑损伤的处理”，关于‘镇静和镇痛’一节)

●应通过药物和物理措施治疗发热，但发热往往难治，最有效的控制方式是治疗PSH本身。(参见 “急性中度和重度创伤性脑损伤的处理”，关于‘体温管理’一节)

●确保患者不接受不必要的压力支持并尽快中止发作，可以缓解发作期间的过度通气以及由此产生的低碳酸血症。

发作性心动过速和高血压的最佳处理方式是联合顿挫用药和预防性用药，见下文。不鼓励使用通常治疗激越的精神活性药物[18]。

PSH患者可逐渐出现脱水、电解质失衡和挛缩。异位骨化是另一种潜在的晚期并发症。这些并发症可通过充分监测和干预来预防，包括当肢体活动不再诱发PSH时进行强化理疗[35]。

此外，由于PSH发作会引起代谢需求增加，所以需要调整热量摄入(通过间接测热法指导)以防发生营养不良[35,36]。

重度TBI患者的处理详见其他专题。

药物治疗 — 治疗PSH发作需要联合顿挫用药和预防性用药[21,37]。其目标是降低发作的频率和严重程度。如果不加以控制，交感神经活动增加可能造成终末器官损伤(此时最明显的是脑内出血)。

表中列出了现有药物选择(表 2)。β受体阻滞剂和可乐定等部分药物既可用作顿挫药物，也可用作预防药物[37,38]。其他药物最好仅用作顿挫药物(如吗啡[37,38])或预防药物(如加巴喷丁[39])。

支持对PSH采用特定药物干预的已发布证据仅限于小型病例系列研究[1,4,7,19,40,41]。根据我们的经验，这些药物可有效降低发作的频率和严重程度。

我们常静脉给予吗啡(起始剂量为2mg)来中止持续超过数分钟的发作，同时使用加巴喷丁(起始剂量为100-300mg，一日3次)和非心脏选择性β受体阻滞剂(如普萘洛尔，起始剂量为10mg，一日3次)和/或可乐定(起始剂量为0.1mg，一日2次)，以预防反复发作[1,3]。最初数日往往需要频繁调整药物剂量，然后才可实现良好控制。低血压常会限制这些药物的使用。此时苯二氮卓类药物和巴氯芬是有用的辅助药物，另外也报道过溴隐亭是有用的预防药物。应避免使用抗多巴胺能药物。丹曲林是一种强效肌肉松弛剂，应仅用于难治性异常姿势导致肌肉挛缩的患者。

药物治疗最好在ICU开始，并至少维持到初始康复阶段，然后随症状缓解而缓慢逐渐减量。

尽管治疗(特别是及时开始治疗)通常能充分控制PSH，但也有顽固性病例。缺氧性脑损伤或极重度弥漫性轴突损伤患者更常出现难治性PSH[1,3]。一项关于难治性PSH患者的病例系列研究报道，鞘内给予巴氯芬有效[42]。

预后

临床病程 — 阵发性阶段的持续时间并不固定[1]。根据一项病例系列研究，症状平均持续时间为18-162日，大多数病例在1年内缓解[43]。

一项研究纳入已从临床明显PSH中恢复的患者，在脑损伤后数年，通过检查发现了对伤害性刺激的交感神经过度反应[9]。该结果的临床意义不明。

结局和并发症 — 许多(但不是所有)关于TBI成人患者的研究显示，PSH与更差的长期功能结局有关[1,2,5,10,17,18,43-45]。一些儿童研究[20,24,46]和缺氧性脑损伤患者研究[44]发现PSH还与预后较差有关。更频繁和更严重的发作看起来会使结局恶化[2,25]。现有数据不足以确定PSH与较差功能结局有关是由于PSH是更严重脑损伤的替代指标，还是由于PSH本身对预后的直接影响。一些医生注意到许多发生过PSH的患者都残留有肌张力障碍和痉挛，但另一些患者已恢复且无后遗症。此外，PSH患者出现某些迟发并发症的风险增加，例如明显体重减轻[36]、异位骨化所致关节肿胀[47]和肌肉挛缩，这些都可能妨碍康复并影响功能结局。

短期来看，PSH患者的住院时间往往较长[2,10,18,20,23,24,40,48]，气管切开和/或较长时间呼吸机依赖的比例较高[25,40]，对肠道喂养的需求更大[46]。PSH患者也更常见感染性并发症[17,40,47]。

总结与推荐

●阵发性交感神经过度兴奋(PSH)是急性脑损伤的一种严重但可治疗的并发症，最常见于重度脑创伤成人患者。

●PSH临床综合征的表现包括反复发作的心动过速、高血压、呼吸过速、发热、出汗和肌张力障碍姿势。PSH发作迅速，最常由外部刺激诱发。

●PSH的诊断是基于临床特征和临床情况。我们建议使用PSH评估指标(表 1)来协助临床诊断PSH。

●鉴别诊断包括颅内压增高、癫痫发作、脓毒症和肺栓塞(PE)。临床上常可区分这些疾病，但有时需要评估，直到确定发作模式。

●PSH患者的一般治疗和支持治疗包括尽量减少刺激，调整液体补充、电解质补充和热量摄入，以满足代谢需求增加所致的丢失增多。

●我们建议通过药物干预来中止PSH发作，同时使用预防药物来缓解病情(Grade 2C)。建议的治疗方案是按需静脉给予吗啡，同时使用加巴喷丁和可乐定，并逐渐调整剂量至起效。其他治疗方法见表(表 2)。支持这些干预措施的证据大多是个案佐证。PSH可能在数周内复发，有时更长时间才复发。

●重度创伤性脑损伤(TBI)患者若出现PSH，则恢复预后较差，出现并发症的可能性也更高，包括气管切开、较长时间住院、感染和体重减轻。