流行性感冒抗病毒药物治疗与预防应用中国专家共识 2016

流行性感冒(以下简称流感)是由流行性感冒病毒(以下简称流感病毒)引起的急性呼吸道传染病，由于流感病毒(主要是甲型流感病毒)的易变性和不可预知性，常常造成流感的暴发流行，甚至造成全球范围的大流行[1]。每年5%～10%的成年人、20%～30%的儿童罹患流感，约有300万～500万重症患者，造成约25万～50万人死亡[2]。早期、有效的抗流感病毒治疗能缓解流感症状、缩短流感病程、减少流感导致的并发症、缩短病毒清除时间，可能降低病死率，已在各国流感诊断与治疗的指南中有相关推荐[3,4,5,6]。由于流感的易变性、流行病毒株的地域差异以及各国所能获得的抗病毒药物的不同，具体的抗病毒治疗方案仍应根据当地流感病毒的类型和耐药特点加以选择。
自2009年4月新型甲型H₁N₁流感病毒[甲型H₁N₁(2009)流感病毒]引起的流感暴发流行以来，以往季节性甲型H₁N₁流感病毒造成的流感已经少见，而甲型H₁N₁ (2009)流感病毒的耐药特性与以往的季节性甲型H₁N₁流感病毒有很大不同，抗病毒药物的使用也需要加以调整。2013年在我国上市的抗流感病毒新药帕拉米韦是目前唯一一个上市的经静脉给药的神经氨酸酶抑制剂(neuraminidase inhibitor，NAI)，与口服和吸入给药相比，为流感患者提供了更为有效的用药途径。鉴于流感病毒类型的变迁及新的治疗药物的上市，中国医师协会呼吸医师分会组织相关专家结合我国流感流行病毒株类型和耐药情况共同编写了”合理应用抗流行性感冒病毒药物治疗流行性感冒专家共识(2016年)”(以下简称共识)，用于指导我国流感患者抗流感病毒药物的使用。
本”共识”仅限于在我国当前流行的流感病毒类型、耐药特点的情况下使用，当流感流行情况发生改变，”共识”也将根据我国流感监测的具体情况，结合新型抗流感病毒药物的应用及时更新，以期能够反映我国流感病毒的最新流行特点及抗病毒治疗的最新进展，为抗流感病毒治疗，尤其是经验性抗病毒治疗提供依据。

一、病原学

(一)流感病毒的分类

流感病毒属正黏病毒科，是一种单股负链RNA病毒，包括甲型(A)、乙型(B)、丙型(C)三型。甲型流感病毒根据其包膜中血凝素(hemagglutinin，H)和神经氨酸酶(neuraminidase，N)的不同，又分为不同的亚型，其中H有18个亚型，N有11个亚型。甲型流感病毒的变异性最强，是导致世界范围流感大流行的流感病毒，如甲型H₁N₁(2009)流感病毒[1,2]。甲型流感病毒广泛存在于动物界，H₁～H₁₆均可以在禽类中发现，水禽更是自然界中最大的甲型流感病毒宿主库。2012年后，又在蝙蝠中发现2种新型病毒H₁₇N₁₀和H₁₈N₁₁[7,8]，其在人群中的致病性尚未可知。乙型流感分为B/Yamagata和B/Victoria两系，变异较少发生，仅引起局部地区的流行，其宿主主要是人，也有在海豹中分离到乙型病毒的报道[9]。丙型流感病毒的抗原最稳定，主要导致散发感染，可以感染人和猪。

(二)流感病毒的复制

流感病毒通过病毒包膜上的血凝素与上皮细胞上的唾液酸结合，宿主细胞包膜上唾液酸与半乳糖的链接有2种空间构象，即α-2，3链接和α-2，6链接，禽流感病毒结合的唾液酸主要为α-2，3链接，人流感病毒主要为α-2，6链接，在人类α-2，6链接主要分布在上呼吸道和气管，α-2，3链接主要分布在细支气管和肺泡，因此禽流感在人群中的传播能力相对较弱，但有较强的致病性。病毒与细胞膜结合后，通过细胞内吞作用进入细胞，在细胞包涵体的酸性环境下血凝素发生构象改变，导致病毒包膜与内涵体的膜相融合，同时病毒包膜上的M2蛋白(乙型流感对应的膜蛋白为NB和BM2)作为离子通道促使包涵体中的氢离子进入病毒，改变病毒蛋白的相互作用，促进病毒核糖核蛋白释放到宿主细胞的胞质，病毒RNA在宿主细胞核内复制，病毒蛋白在胞质内合成、修饰，与病毒RNA结合包装，呈成熟的病毒颗粒。病毒颗粒通过唾液酸与宿主细胞包膜相连接，在病毒包膜上神经氨酸酶的作用下连接键断裂，病毒释放(图1)。

图1 流行性感冒病毒复制过程示意图

二、我国流感病毒流行现状

流感病毒监测对经验性抗病毒治疗至关重要。我国国家流感中心每周发布流感流行情况的报告，同时提供病毒的耐药信息。在治疗前应尽可能掌握国家流感中心的公开信息动态，根据本地区的实际情况选择抗病毒药物。来自中国国家流感中心的数据显示，我国近5年来的流感病毒株主要为甲型H1N1(2009)、甲型H₃N₂和乙型流感病毒[10]，2015年3月至10月，分离出的病毒株主要为乙型流感病毒，其次是甲型H₃N₂以及少量的甲型H₁N₁(2009)。

三、抗流感病毒药物分类及作用机制

目前临床使用的抗流感病毒药物主要包括NAI和M2离子通道阻滞剂，此外，前苏联研制的阿比朵尔(阿比多尔)也在当地广泛用于流感预防和治疗。主要药物剂量和用法见表1[3,11,12,13]。

(一)NAI  “阻止母鸡下蛋”

NAI通过抑制病毒包膜上的神经氨酸酶，阻断病毒颗粒从感染的宿主细胞表面脱落，从而阻止病毒在宿主细胞间的扩散(图1)。目前国内上市的NAI有3种：帕拉米韦、磷酸奥司他韦和扎那米韦。拉尼米韦于2010年在日本上市，目前在我国尚未获批用于流感的治疗。NAI用于治疗甲型和乙型流感，对目前流行的甲型H₁N₁(2009)、甲型H₃N₂和乙型流感有很高的敏感性，对禽流感甲型H₅N₁和甲型H₇N₉也有抑制作用，是目前抗流感病毒的主要药物。对于重症流感，增加药物剂量(帕拉米韦600mg/d，磷酸奥司他韦300 mg/d)可以获得较好的疗效。帕拉米韦的推荐疗程为1d，症状严重者，可根据病情，每日1次，1~5d连续给药。

磷酸奥司他韦和扎那米韦的推荐疗程均为5d，对重症流感，疗程可延长至10d以上。帕拉米韦和磷酸奥司他韦的临床疗效相当[12]，由于是静脉给药，因而更适合用于重症流感患者及幼儿的抗病毒治疗。

帕拉米韦是一种与磷酸奥司他韦和扎那米韦结构完全不同的环戊烷化合物，是一种新型高效低毒的NAI。有研究显示，帕拉米韦单剂治疗的疗效与磷酸奥司他韦5d治疗疗效相当[12]，且300 mg/d治疗的不良反应显著少于磷酸奥司他韦。国内Ⅱ期临床试验对比帕拉米韦与磷酸奥司他韦抗流感病毒的疗效显示，帕拉米韦组和磷酸奥司他韦组治疗重症甲型流感的主要疗效指标、5d体温恢复率和中位疾病持续时间在两组间差异均无统计学意义。疾病严重度、单项临床症状缓解时间、每日发热患者比例及病毒核酸检测转阴时间，两组间差异亦无统计学意义。

(二)M2离子通道阻滞剂  “阻止母鸡造鸡蛋”

这类药物有2个品种金刚烷胺和金刚乙胺，通过阻断流感病毒M2蛋白的离子通道抑制病毒复制(图1)，这类药物仅用于治疗甲型流感，对乙型流感无效。药物的临床不良反应较多，神经系统不良反应包括焦虑、注意力不集中、头痛等；胃肠道反应有恶心、呕吐。近年来由于流感病毒的敏感性降低，其在经验性抗病毒治疗中作用日益减弱。

(三)阿比朵尔  “阻止母鸡吃坏虫子”

盐酸阿比朵尔通过激活2，5-寡聚腺苷酸合成酶特异性抑制病毒囊膜和宿主细胞膜的融合，阻止病毒进入宿主细胞，从而阻断病毒的复制(图1)，另外可以诱生干扰素，通过调节机体免疫功能，缩短疾病的进程。我国早期的研究显示，在流感早期使用盐酸阿比朵尔可缩短疾病的持续时间，减轻症状的严重程度，且其安全性和耐受性较好。主要不良反应为消化系统症状和血清转氨酶升高。然而该药的临床研究资料较少，目前主要在俄罗斯用于流感的预防和治疗。

(四)利巴韦林  “广谱”

利巴韦林是一种广谱抗病毒药物，对RNA和DNA病毒均有一定的抑制作用，体外实验显示其具有抗流感病毒作用，但由于利巴韦林的严重不良反应，临床关于利巴韦林治疗流感的研究资料较少，且现有的多数研究显示利巴韦林治疗流感疗效不确切[15]。

四、抗流感病毒药物耐药的现状

(一)NAI

2007-2008年来自WHO的资料显示，季节性甲型(H₁N₁)流感对磷酸奥司他韦耐药率在欧洲最高，达到25%，中国香港的耐药率为12%[16]。随着甲型H₁N₁(2009)流感的暴发流行，之前季节性甲型(H₁N₁)流感导致的感染已明显减少，我国近5年季节性甲型(H₁N₁)流感的检出率不到5%，甲型H₁N₁(2009)病毒成为主要的季节性流感病毒之一，其对NAI保持较高的敏感度，但对烷胺类药物全部耐药。目前流行的流感病毒株对NAI仍保持较高的敏感性[17,18]，WHO对2013-2014年收集到的10641株流感病毒进行NAI耐药检测，这些病毒所占比例分别为甲型H₁N₁(2009)48%，H3N224%，乙型流感B/Yamagata系22%，B/Victoria系6%，所有病毒对磷酸奥司他韦、扎那米韦、帕拉米韦和拉尼米韦的总耐药率仅约2%[18]。

(二)M2离子通道阻滞剂

流感病毒M2离子通道蛋白第31位氨基酸突变是导致流病毒对此类药物耐药的原因。2003-2004年烷胺类药物耐药病毒在世界范围内快速传播，耐药病毒从1994-1995年的0.4%增加至12.3%[19]。我国国家流感中心的数据显示，甲型H₁N₁(2009)、甲型H3N2对此类药物100%耐药，2009年4月1日至9月20日季节性流感A(H₁N₁)的耐药比例也达到43.8%[10]。鉴于2015年我国主要流感病毒为甲型H3N2、乙型流感及少量的甲型H₁N₁(2009)，这类药物目前不能用于流感的经验性抗病毒治疗。

五、抗流感病毒药物的治疗原则

流感病毒感染高危人群(危险因素见下)容易引发重症流感，早期抗病毒治疗可减轻流感症状，缩短流感病程，降低重症流感的病死率。

流感流行季节，下述情况应考虑罹患流感的可能：(1)发热伴咳嗽和(或)咽痛等急性呼吸系统症状。(2)发热伴原有慢性肺部疾病急性加重。(3)成年患者住院前无发热和急性呼吸系统症状，住院期间出现发热性呼吸系统疾病。(4)婴幼儿和儿童发热，未伴有其他症状和体征。(5)儿童患者住院前无发热和急性呼吸系统症状，住院期间出现发热伴或不伴有呼吸系统疾病。(6)老年人(≥65岁)新发生呼吸系统症状，或原有呼吸系统症状加重，伴或不伴发热。(7)重症患者出现发热或低体温。

在一年中的任何时期，出现急起发热伴咳嗽和(或)咽痛等急性呼吸道症状，且有相关流行病学史，也应考虑流感的可能。

重症流感的危险因素：(1)婴幼儿，尤其是2岁以下的儿童。(2)老年人(≥65岁)。(3)孕妇，以及分娩2周内的产妇。(4)具有慢性肺部疾病患者，如支气管哮喘、慢性阻塞性肺疾病。(5)具有慢性心脏疾病患者，如充血性心力衰竭。(6)具有慢性代谢性疾病患者，如糖尿病。(7)具有慢性肾脏疾病、慢性肝脏疾病、某些神经系统疾病(包括神经肌肉疾病、癫痫、认知障碍等，但不包括自闭症)。(8)有血红蛋白病，如镰状细胞性贫血。(9)免疫功能受损者，如长期使用免疫抑制剂、HIV感染、恶性肿瘤。(10)服用阿司匹林的儿童。

高度怀疑或确诊流感的重症患者应尽早积极抗流感病毒治疗，不应等待病毒检测结果。发病48h内进行抗病毒治疗可有效降低住院患者的病死率、缩短住院时间，发病时间超过48h的重症患者依然能从抗病毒治疗中获益。

高度怀疑或确诊流感的轻症患者，合并重症流感的高危因素，发病时间不足48h，应在发病48h内给予抗流感病毒治疗，不必等待病毒检测结果；如果发病时间超过48h，症状无改善或呈恶化倾向时也应进行抗流感病毒治疗。未合并重症流感危险因素的患者，发病时间不足48h，为缩短病程、减少并发症也可以抗病毒治疗，发病时间超过48h，症状无改善或持续恶化，也应考虑抗病毒治疗。

针对我国目前流行的流感病毒类型，抗流感病毒治疗推荐使用NAI。我国上市的3种NAI(帕拉米韦、磷酸奥司他韦和扎那米韦)的临床疗效相似，给药途径不同，对于重症流感，由于磷酸奥司他韦药代动力学的研究资料较少，扎那米韦的疗效不确定，建议使用帕拉米韦。免疫功能受损者，病毒清除缓慢，且容易产生耐药，可延长抗病毒治疗的疗程，对磷酸奥司他韦和帕拉米韦耐药的流感病毒可换用扎那米韦治疗。

六、特殊人群的抗流感病毒药物应用

(一)儿童

流感患儿容易出现并发症，<5岁的儿童(尤其是<2岁儿童)住院和入住ICU的风险更高[20,21,22]。对已发表的双盲、随机对照研究结果分析显示，年龄≥12岁的患儿，采用NAI抗流感病毒治疗(包括帕拉米韦、磷酸奥司他韦、扎那米韦、拉尼米韦)可有效缩短流感病程[23]，尤其是重症流感患儿，及早使用NAI抗病毒治疗可明显降低病死率。一项784例0～17岁住院的流感患者的研究，包括2009年甲型H1N1流感大流行期间的591例患者，大流行后2年间的193例患者，多因素分析显示，NAI降低死亡风险64%，48 h内开始抗病毒治疗较延迟治疗可有效降低患儿的病死率[24]。

目前我国批准上市的NAI包括帕拉米韦、磷酸奥司他韦和扎那米韦，其中磷酸奥司他韦在我国推荐可用于<1岁儿童的流感治疗，扎那米韦用于>7岁儿童的治疗。帕拉米韦是第一个批准的静脉应用的NAI，可用于各年龄段人群。2009年H1N1流行期间美国FDA批准该药用于儿童治疗[25]。来自日本的临床资料显示，帕拉米韦在儿童患者(125 d至15岁)中无明显的不良反应[13]。另一项多臂对照研究显示，帕拉米韦相比磷酸奥司他韦、扎那米韦能更快的改善发热等症状[26]。由于是静脉给药，帕拉米韦在重症患者及无法口服的儿童患者治疗中有一定的优势。

(二)妊娠期女性

妊娠期的生理和免疫特点使得孕妇较非妊娠女性更易患重症流感，入住ICU和病死率明显增加[27,28,29,30]，流产、早产、死胎发生率增加[31]。由于孕妇的特殊性，抗病毒治疗往往被拒绝或延后。2009年流感流行期间的一组数据显示，与早期抗病毒治疗(发病48 h内)相比，延迟抗病毒治疗孕产妇入住ICU或死亡的风险是前者的4.3倍[28]。采用NAI抗流感病毒治疗，目前尚未发现对孕妇和胎儿有严重的不良反应。一项前瞻性研究观察了妊娠期间使用扎那米韦和磷酸奥司他韦对胎儿和妊娠的影响，结果显示，两种药物均未造成不良妊娠结局[32]。对磷酸奥司他韦上市后的资料分析显示，使用磷酸奥司他韦抗病毒治疗的2 128例妊娠女性的流产和早产发生率均低于同期孕妇(包括感染和未感染流感病毒的孕妇)，胎儿的出生缺陷也与药物无关[33]。在流感流行季节，妊娠期间出现流感样症状，在排除其他病因后，应尽早开始抗流感病毒治疗，不必等待病毒检测结果。

七、展望

流感病毒耐药是导致抗病毒治疗失败的主要原因，新型抗流感病毒药物如RNA聚合酶抑制剂法匹拉韦(已在日本上市)、抑制病毒与宿主细胞结合的唾液酸酶融合蛋白DAS 181以及阻止血凝素成熟的硝唑尼特(Nitazoxanide)将为抗流感病毒治疗提供更多选择。多药联合治疗，以及免疫调节治疗也有可能成为耐药流感和重症流感患者的治疗选择。

共识要点：

1．目前分离到的流感病毒主要为甲型H₃N₂和乙型流感病毒，以及少量的甲型H₁N₁(2009)，这些流感病毒对NAI仍保持较高的敏感率，对金刚烷胺和金刚乙胺100%耐药。针对当前的流感病毒流行情况，建议选用NAI抗病毒治疗。

2．疑似或确诊的重症流感患者应尽早(起病48h内)进行抗病毒治疗，不必等待病毒检测结果，超过48h的重症流感患者依然能够从抗病毒治疗中获益。

3．疑似或确诊的轻症流感患者如合并重症流感危险因素应尽早(起病48h内)进行抗病毒治疗，不必等待病毒检测结果，发病时间超过48h，症状无改善或呈恶化倾向时也应进行抗流感病毒治疗。

4．疑似或确诊的轻症流感患者未合并重症流感高危因素，发病时间不足48h，为缩短病程、减少并发症也可以抗病毒治疗，发病时间超过48h，症状无改善或持续恶化，流感病毒检测阳性时也应考虑抗病毒治疗。

5．重症流感患者无法经胃肠给药或胃肠功能减弱时建议使用帕拉米韦。

6．NAI在孕妇中应用的安全性资料有限，但现有研究尚未发现严重的不良反应，鉴于流感有可能对孕妇和胎儿造成严重后果，应尽早使用NAI进行抗病毒治疗。

7．儿童流感患者容易出现并发症，建议尽早使用NAI进行抗病毒治疗。