在射血分数保留(HFpEF)的心力衰竭患者中，对降低发病率和死亡率的有效治疗策略的需求尚未得到满足。直到最近，HFpEF患者的注意力几乎都还集中在左心。然而，现在越来越多的人认识到右心功能障碍是常见的，并且是导致HFpEF预后不良的重要原因。更多研究HFpEF患者右心功能障碍的发展可能有助于我们了解这种复杂的疾病，并最终可能导致更好的治疗来改善这些患者的预后。最后，讨论了潜在的治疗策略、重要的知识差距和未来的研究方向。
介绍
多年来，在考虑左侧心力衰竭时，右心室在很大程度上被忽略了。然而，在过去的20年中，一些研究已经清楚地表明，右心室功能障碍(RVD)不仅在左心衰竭中常见，而且它的存在也强烈地导致发病率和死亡率的增加。在左心衰竭患者中RVD发展的背后机制已经被很好地建立，但是这些数据直到最近， 还几乎只在射血分数降低的心力衰竭(HFrEF)患者中获得。现在很明显，在射血分数保持的左侧心力衰竭患者中，RVD非常普遍，导致预后不良。然而，导致射血分数保持的左侧心力衰竭患者中RVD的潜在途径远不清楚。 此外，特发性肺动脉高压(PAH)和慢性阻塞性肺病(COPD)患者还表现出左心室射血分数保留的心力衰竭症状和体征。更好地了解导致RVD发展的机制及其在HFpEF中的临床作用可能有助于(I)我们对这种复杂疾病的理解，以及(ii)开发新的治疗策略来改善结果。该文献回顾了病理生理学，潜在的治疗策略，知识差距，和未来的方向有关的心脏右侧HFpEF。
患病率和预后
Puwanant et al.是第一批研究HFpEF右心室收缩功能障碍的人之一，他们证明RVD的患病率分别为33%、40%和50%，分别表现为右心室部分面积变化减少(FAC)、三尖瓣环平面收缩偏移(TAPSE)和三尖瓣环收缩速度(RV S’)下降。报告RVD的确切患病率数据具有挑战性，因为不同研究中HFpEF的严重程度不同，用于评估RVD的超声心动图方法、标准和临界值也不同。RVD的一些临界值不太确定或随着时间的推移也发生了变化。Schauer et al 使用了心脏磁共振(CMR)成像，19%的患者出现了RVD。重要的是，RVD的患病率也可能受到用于定义HFpEF的纳入标准的影响。左侧和右侧心力衰竭的典型症状并不相互排斥。例如，常用的 Framingham HFpEF诊断标准包括与右侧失代偿一致的体征，如肝肿大和周围水肿。此外，纳入由左心衰竭以外的机制(如慢性阻塞性肺病和PAH)引起的(伴随的)肺血管疾病(PVD)患者可能导致与左心衰竭无关的RVD的过度表现。此外，在个体研究中应用不同的排除标准也可能影响RVD的患病率。例如，肾功能不全与肺动脉高压和RVD密切相关。因此，与临床试验相比，基于社区的研究中RVD的患病率可能相对较高，因为(严重)肾功能不全通常是后者的排除标准。因为在社区研究中，提示RVD的体征用于诊断心力衰竭，所以与临床试验相比，在这些研究中，与没有RVD的HFpEF患者相比，患有RVD的HFpEF患者的识别率可能相对较高，在临床试验中，通常使用更严格的HFpEF标准。
最后，考虑到单个研究中患者数量较少，确定RVD的患病率具有挑战性。在最近的一项大型荟萃分析中，使用RVFAC、TAPSE和RV S’的RVD患病率分别为18%、28%和21%。尽管有不同的报告、方法和标准，但现有的最佳数据表明，RVD至少存在于五分之一的HFpEF患者中，可能高达30-50%。HFpEF的大多数心血管死亡可归因于终末期循环衰竭。现在越来越明显的是，RVD也是HFpEF临床病程的主要预测因素。Melenovsky等报告说，在调整肺动脉压力后，FAC每降低7%，全因死亡率的风险增加2.2倍。在Aschauer等人的研究中，右心室射血分数< 45%的患者在心脏复律中的预后风险比为4.9。最近来自个体研究的汇总数据显示，TAPSE每减少5mm死亡风险增加26%，FAC每减少5mm死亡风险增加16%。在最近的一项前瞻性研究中，55%的HFpEF患者死于右心衰竭的临床症状。
诊断
右心功能障碍与衰竭
RVD和右心衰竭之间的区别可被比作左室收缩功能障碍和左心衰竭之间的区别，因为前者由功能参数的异常值定义，而后者由具有典型临床症状和体征的血流动力学失代偿定义。当右心室功能的测量值超出建议的正常范围时，就出现了右心功能障碍。在没有明确正常值的情况下，公布的范围会有所不同，取决于对正常和异常的定义是否一致。右心室功能障碍可能无症状，但可能有证据表明，后负荷增加时右心室适应性重构，如右心室肥大，这似乎存在于约22%的HFpEF患者和约45%的PH-HFpEF患者中。初步证据表明，可能越来越依赖于更适合于后负荷增加的收缩模式来保持整体收缩功能(如纵向缩短减少但横向收缩增强)，类似于左室收缩。然而， 在先前的超声心动图研究中观察到相反的结果，表明右心室横向功能降低是肺动脉高压存在的一个相当可靠的指标，而右心室纵向功能降低与心脏功能的整体损害有关。这意味着右心室横向功能受损可能是肺动脉高压存在的早期指标，这在肺动脉高压筛查中很有意义。另一方面， 在存在高肺动脉压的情况下，右心室纵向功能的降低在已知肺动脉高压患者的随访中起着重要作用。鉴于这些示例性观察，最好使用反映右心室收缩功能的多个独立测量值，并且我们在此提出，如果(I)右心室收缩功能的至少两个超声心动图参数低于其推荐的临界值(表1)，或者(ii)如果用CMR测量的右心室射血分数小于45%，则右心室收缩功能障碍存在于高频超声心动图中。 然而，必须注意的是，大多数关于RVD的数据是从HFrEF而不是HFpEF的患者那里获得的。
此外，尽管关于右心室功能障碍的临界值仍有大量可用数据，但从临床角度来看，了解单个功能参数的临界值与HFpEF预后不良相关也很重要。一般来说，这些临界值低于仅用于定义功能障碍的临界值。例如，Ghio等人确定TAPSE <14 mm与HFrEF和HFpEF的不良预后密切相关。然而，HFpEF中这方面的数据很少，报告的数值也有很大差异。需要额外的前瞻性研究来确定与HFpEF临床相关的预后相关的明确RVD临界值。右心衰竭是一种临床诊断，其症状和体征为全身充血，并伴有右心结构和/或功能异常。右心衰竭可能由RVD本身或RV重塑引起，包括导致三尖瓣关闭不全和右心房功能障碍的环形扩张。这些变化最终会导致运动障碍症状、运动能力下降和/或右侧失代偿体征，如颈静脉扩张、肝肿大、腹水和外周水肿(表1)。最终，在长期右侧压力和/或容量超负荷后，右心不能以正常的中心静脉压通过肺循环提供足够的血流，心输出量减少，如果治疗不当，最终导致死亡。
重要的是要认识到RVD和右心衰竭的分期随时间而变化，一些患者可能在休息时没有RVD，而是在运动时有。与左侧心力衰竭相比，目前还没有明确的右侧心力衰竭分期，尽管已经尝试开发一个分期系统。对于在HFpEF 下的右侧心力衰竭，我们在此提出一个右心室流出道和右侧心力衰竭的分期系统(表2)。然而，建议的分期系统需要在前瞻性环境中进一步验证。
心脏超声
右心室功能可以用几种方法评估，超声心动图通常是第一线工具(图1)。
TAPSE是最常用的，在HFpEF中具有独立的预后价值。目前推荐的TAPSE的下限临界值< 17mm，尽管以前的研究经常使用< 16mm。
RVFAC也经常使用面积变化分数(正常下限< 35%)，它可以预测HFpEF中的全因死亡率和心力衰竭住院率。因为对于TAPSE和FAC，与预后相关的证据最多，这两个在高频超声心动图中使用的与RVD相关的其他超声心动图指标包括RVS’和RV纵向应变(表 1，图1)。后者具有优势，因为它与角度无关，并且当常规超声心动图参数保持在正常范围内时，具有检测高频超声心动图中细微的局部心肌变化的潜在能力。此外，当左室高动力状态时，TAPSE和RVS’有时会错误地升高，这是由于共享心肌纤维的两个心室导致的左室的束缚效应。在这种情况下，右心室应变力可能受这些束缚效应的影响较小。右心室应变力预后之间的联系已在HFpEF患者中得到描述，但需要来自其他前瞻性HFpEF队列的进一步证据，使用专用的超声弹力成像。
心肌功能的右心室指数(RIMP)是整体右心室功能的指数。较高的RIMP值表明心肌功能受损(图1，表1)。此外，3D超声心动图越来越多地被使用，右心室射血分数< 45%被推荐为右心室流出道的截止值(图1，表1)。然而，在高频超声心动图中用3D超声心动图评估右心室射血分数的数据很少。
对三尖瓣流入量(即三尖瓣E/A比)或肝静脉舒张期血流的脉冲波多普勒评估、对三尖瓣外侧环舒张期速度(E′)的组织多普勒评估以及右心房大小，都可能有助于测量右心室舒张功能。然而，这些舒张指数受年龄、呼吸、心率、肺动脉压力和其他协变量的影响。
右室舒张功能在临床实践中并不常规评估，但至少在运动期间，在心力衰竭早期和左心室舒张功能障碍同时存在功能障碍，这可能是由于同时影响两个心室的联合心肌过程造成的。值得注意的是，对左室舒张功能(E/A，E ‘，E/e ‘和左心房大小)进行正确和完整的评估对于在HFpEF环境中诊断RVD非常重要，因为在某些情况下，左室舒张功能障碍的严重程度和RVD之间存在差异。
超声心动图也是评估右侧压力增加的一线工具。
鉴于肺动脉高压在肺动脉高压中的高患病率，建议评估所有肺动脉高压患者与肺动脉压力增加相关的直接和间接超声心动图征象。这主要包括使用三尖瓣反流喷射速度和估计的中心静脉压来估计肺动脉收缩压(PASP单位为毫米汞柱)。其他有用的指标包括右心室舒张末期基底直径(> 41毫米)、右心室肥大(壁厚> 5毫米)、右心房扩张(右心房收缩末期面积> 18平方厘米)和下腔静脉大小和可塌陷性，用于估计右心房压力。可用于无创估计肺血管阻力(PVR)的更多具体措施包括在脉冲波多普勒剖面上对右心室流出道(RVOT)的陷波，以及峰值TR速度/RVOT速度-时间积分。对于后者， 小于0.18的值表明不太可能出现PVR升高。超声心动图也可用于区分肺动脉高压和 PVD-HFpEF，使用左右心房大小比以及房间隔和室间隔弯曲。在PH-HFpEF患者中，室间隔弯曲可能不如肺动脉高压患者明显，因为与肺动脉高压患者相比，HFpEF患者的左侧收缩压通常较高。
心脏磁共振成像
使用超声心动图评估右心可能具有挑战性，因为其复杂的几何形状、有限的超声心动图窗口以及高发病率的肥胖和慢性阻塞性肺病。因此，CMR正在被越来越多地使用，并且目前被推荐(IC类)用于具有不良声学窗的疑似或确诊心力衰竭患者，用于评估心肌结构和功能(考虑到CMR的注意事项/禁忌症)。CMR上降低的右心室射血分数与HFpEF中更差的预后相关，35%和< 45%最常用作RVD的临界值。CMR在测量右心室容量和肥大方面也是可靠的，这。可能对PVD高频脉冲电场的设置有用。此外，动脉压与主动脉直径之比似乎可用作高频超声心动图中存在肺动脉高压的非侵入性指标。通过使用晚期钆增强、T1时间和细胞外基质分数的CMR对局灶性和弥漫性心肌纤维化进行量化也是可行的。较低的左室心肌造影后T1时间与较高的细胞外基质和胶原含量相关，并预测高频超声心动图中的不良预后。晚期钆增强通常可在右心室间隔插入点附近观察到。 这一发现报道于PH39和肥厚型心肌病患者，以及患有各种HFpEF病因的患者。至于右心室本身，心肌壁通常太薄，无法使用标准的改良look-locker序列对T1时间进行可靠的定量评估。 然而，高分辨率look-locker图像具有更高的像素密度，对于估计薄壁右心室心肌细胞外体积含量可能是可靠的。
右心室-肺动脉耦合
右心室对后负荷的变化非常敏感，这种增加的后负荷依赖性在HFpEF患者中被夸大了。鉴于HFpEF中PVD病的频繁出现和右心室后负荷的增加，考虑右心室-肺动脉耦合是重要的。RV-PA耦合的金标准评估包括侵入性压力-容积(PV)回路。在正常情况下，由于与体循环相比，肺血管系统的阻力较低，顺应性较高，右心室的肺静脉环路呈三角形。在对血管负荷增加的反应中，右心室的心肌收缩力增加了4到5倍，通过更矩形的“左V形”肺静脉环路和收缩末期肺静脉关系的向左移动(“耦合”)进行血流动力学观察。在下一个进展阶段，右心室变得更扩张，收缩末期肺静脉关系向右移动，导致心肌收缩力降低(“解耦”)心率增加以维持足够的心输出量，这将导致心室壁压力和氧气需求增加。最终，在长期的高代谢需求之后，右心室无法维持心输出量，这伴随着严重右心衰竭的迹象和症状。对右心室-肺动脉耦合在左侧心力衰竭中的重要性的关注一直在增加，因为观察到用于治疗左侧心力衰竭的常规全身性血管扩张剂对右侧心脏没有有益作用。
然而，侵入性PV评估相当麻烦，也不是没有风险。最近的研究对肺动脉高压患者的右心室-肺动脉耦合进行了非侵入性检查。Guazzi等人提出了一种利用TAPSE和PASP超声心动图评估心力衰竭右心室-肺动脉耦合的方法。在HFrEF and HFpEF 中，TAPSE/PASP比值降低与预后差有关，该比值的预后临界值为已确定:< 0.36，在一项具有平行侵入性肺血流动力学评估的研究中，肺动脉阻力-顺应性双曲线关系中的TAPSE/PASP比值逐渐降低，这表明这种简单的非侵入性标记物可以反映右心室必须工作的“工作负荷”，并且当心输出量仍保持不变时，该比值可能已经降低。降低的TAPSE/PASP比值似乎也是一个可靠的非侵入性参数，可用于识别极有可能患有额外的前毛细血管肺动脉高压的高肺动脉高压患者。最后，心力衰竭患者的右心室卒中工作指数可通过将右心室收缩压力指数计算为经三尖瓣收缩压和经三尖瓣收缩压梯度的乘积来进行非侵入性估计。
压力测试期间的右心室功能
通过压力测试(如运动和预负荷增加)评估右侧充盈压、右心室-肺动脉耦合和右心室收缩和舒张功能，有可能在HFpEF的不同阶段增强血流动力学评估。患有晚期HFpEF和伴发PVD的患者在休息时可能具有正常的右心室功能，但如果肺血管因体积负荷增加而扩张的能力丧失，则在运动期间可能存在右心室舒张功能。右心室劳损可能是这种现象的敏感指标。相反，休息时受损的右心室功能不一定意味着HFpEF患者在运动期间适应性收缩反应较差。最近，2015年欧洲心脏病学会关于肺动脉高压诊断和管理的指南强调了肺动脉高压患者心肺运动试验的附加作用，这也可能有助于探索HFpEF患者的各种表型和不同水平的风险。值得注意的是，Borlaug等人的研究表明，右心室-肺动脉高压在运动期间发生解偶联，甚至在HFpEF的早期阶段。 运动期间左心房压力升高和左心房应变反应受损(尽管左室射血分数保持不变)是高血压患者的病理特征，这使肺动脉阻力-顺应性关系急剧向左移动，导致右心室搏动性负荷增加。评估肺动脉压力-流量与运动的关系被认为是评估高血压患者血管储备的有用的和预测相关的指标，一些高血压患者的表型，如肥胖相关的HFpEF患者，在运动期间右心室-肺动脉连接可能出现更大的异常。
病原学
肺动脉高压
在HFpEF患者中，RVD最重要的机制是在PH-HFpEF设置中的收缩损伤和后负荷不匹配(图2)。在HFpEF设置中，左心室舒张功能障碍和左心房顺应性丧失会对肺静脉系统施加脉动负荷，导致肺动脉压力“被动”增加。在疑似HFpEF患者中提示肺动脉高压的临床特征包括年龄较大、典型的合并症，如心房颤动(AF)和肥胖。 和左心房扩张。肺血管收缩的一个额外组成部分，伴有或不伴有肺血管重塑，可能导致肺动脉压进一步升高，与HFpEF患者左侧充盈压不成比例。
在某些特殊的中心，可以建议右心导管插入术来区分肺动脉高压和肺动脉高压和/或在诊断不确定的情况下确认肺动脉高压。从右心导管插入术获得的简单血液动力学方程，如PVR、经肺梯度和舒张压梯度(DPG)，可以区分不同的血液动力学条件。目前的共识将患有左心疾病的肺动脉高压归类为“孤立的毛细血管后肺动脉高压”[肺毛细血管楔压(PCWP) >15毫米汞柱， PVR ≤3.0吴和/或DPG <7毫米汞柱时的平均肺动脉压≥25毫米汞柱]和“毛细血管前后综合肺动脉压”(PCWP >15毫米汞柱，PVR >3.0吴和/或DPG ≥7毫米汞柱时的平均肺动脉压≥25毫米汞柱)。对PCWP的准确评估至关重要，需要非常注意细节，应在呼气末和A波中期进行测量。 在许多 HFpEF 患者中，PCWP可能在休息时小于15毫米汞柱，处于禁食状态并接受最佳利尿剂治疗，而PCWP可能通常会随着运动或液体刺激而升高，这增强了 HFpEF 的诊断。因此，PCWP在休息时小于15毫米汞柱并伴有肺动脉压升高并不一定意味着孤立的毛细血管前肺动脉高压。标准诊断方案应专门针对这些情况设计。在PVR值高的患者中，表明合并了毛前或毛后的肺动脉高压，血管反应性测试可能有助于识别反应性肺动脉成分。通过右心导管术获得的个体血流动力学特征提供了更多适合患者的策略或参与临床试验。
肺动脉高压是HFpEF 患者的常见发现，与更差的症状、运动能力下降、更高的利钠肽水平以及住院率和死亡率增加有关。在Lam等人的一项基于人群的研究中，高达83%的HFpEF 患者有非侵入性的肺动脉高压证据。在Melenovsky等人后来的侵入性研究中， 81%的HFpEF患者患有肺动脉高压。来自TOPCAT大型临床试验的数据显示，HFpEF 的患病率为36%。因此，肺高压的存在在不同的HFpEF人群中可能有很大差异，并可能受到不同研究(例如，临床试验与基于社区的研究)中登记的肾综合征出血热严重程度的不同阶段的影响，以及在大多数与肺高压密切相关的临床试验中经常排除共病。 如严重的肾功能不全和严重的肺部疾病，如果没有对肺血流动力学进行侵入性评估，尚不清楚有多少患有肺纤维化的患者因(伴随的)PAH、慢性阻塞性肺病或其他系统性疾病而出现肺动脉高压。
心室相互依赖
HFpEF的关键特征之一是左室舒张功能障碍。虽然，根据定义，左心室整体射血分数保留在左心室射血分数中，但有证据表明左心室收缩功能障碍。由于两个心室共享心肌纤维和室间隔，右心室收缩性能的大约20%至40%可归因于左心室收缩。这种收缩期心室相互依赖的概念可能是先前报道的射血分数降低和高血压患者更高的HFpEF患病率之间的联系背后的机制。
在局部左室收缩功能障碍下，尽管在HFpEF中保留了整体左室射血分数，但左室收缩对右心室收缩功能的直接作用也降低了。这种左右心室的作用也在HFpEF的右心室起搏设置中丧失。
舒张期心室相互依赖(DVI)在HFpEF中也很重要。大约30%到40%的左室舒张压与包括右心压和心包约束在内的外力有关。即使肺动脉压略有升高，也已经导致左室间隔移位和左室舒张顺应性受损，这是在没有内在左室舒张压力的情况下由深静脉压诱发的疾病。这种效应已经存在于甚至轻度至中度肺动脉高压的患者中，并可能加重(运动)呼吸困难的临床表现。可以使用2D斑点追踪超声心动图应变来评估具有不均匀间隔运动的深静脉血栓形成(在线补充材料，图S1)。舒张期心室相互依赖(DVI)也可能属于导致室间隔机械延迟和不同步的机制，这可以在约20%的HFpEF患者中发现。舒张期心室相互依赖(DVI)形成引起的血液动力学变化也伴随着神经激素的激活。最近的数据表明，肥胖的HFpEF患者的深静脉血栓形成增加，同时伴有右心重塑和功能障碍的增加。
有趣的是，在这些患者中，随着肺动脉压力的增加，舒张期心室相互依赖(DVI)形成的程度协同增强。这种现象的一个重要影响是，需要较高的肺静脉压力来实现给定的左室跨壁扩张压力，然后该压力被传递回以进一步增加右心室后负荷。
房颤
房颤在高频电波中也很常见。一些研究表明房颤和高频电波中RVD的存在之间存在联系。两者都可能与高频电波有关，其中一方面增加的左室充盈压导致左心房伸展和重塑，另一方面导致肺动脉压和右心室后负荷增加。事实上，与窦性心律的房颤患者相比，房颤患者的PCWP和平均肺动脉压更高。左心房功能和不良重构在心力衰竭的情况下很重要。随着左心房功能的恶化，特别是房颤的发展，房颤患者的肺血管功能障碍更严重，右心室功能也随之受损。然而，这不仅仅是后负荷不匹配。 由于房颤患者的右心室缩短在任何给定的肺动脉压力负荷下都更差。可能的机制可能与房颤患者右心室纵向收缩减少和节律不规则有关，具有负性肌力作用，尽管我们缺乏针对房颤患者这种假设的前瞻性研究。 相反，RVD也是急性失代偿性心力衰竭后房颤发生的一个强有力的预测因子。房颤在非左心衰竭引起的肺动脉高压患者中也很普遍(20-23%)，与无房颤的肺动脉高压患者相比，肺动脉高压的存在与更多的右心房扩张和更高的右心房压力有关。TAPSE降低和右心房扩张以前与肥厚型心肌病患者的房颤病史和发展有关。PVD-HFpEF患者中，右心房超负荷超过左心房超负荷可能促进房颤的发作或进展，这需要进行评估。
冠状动脉疾病
在HFpEF和HFrEF中，冠状动脉疾病与更严重的右心室功能损害有关。虽然大面积心肌梗死患者通常不表现为HFpEF，但冠状动脉疾病在HFpEF中也很常见，高达50-66%。虽然右心室具有从急性缺血损伤中恢复的能力，并且孤立的右心室梗死很少，近端右冠状动脉或主要旋支冠状动脉的单次闭塞可能导致右心室收缩功能障碍，同时保持整体左室收缩功能。特别是在右心室肥大和肺动脉高压的情况下，冠状动脉疾病可能会增强灌注和需求之间的不匹配。此外，约三分之一患有冠状动脉疾病的HFpEF患者以前曾接受过冠状动脉旁路移植术。在接受此类大型心脏手术和/或瓣膜置换术的患者中，TAPSE可能会显著降低甚至在手术后1年。心脏手术后右心室充盈和收缩的减少似乎与心肺旁路无关，在接受经皮介入治疗的患者中未见。因此，TAPSE的显著降低可能是由心包切除术后心包粘连介导的。还描述了潜在的其他机制，如细胞因子释放、缺血或空气栓塞引起的右心室梗死以及术后炎症或积液。除了梗阻性心外膜冠状动脉疾病的作用外， 无阻塞性冠状动脉疾病病史的高频电波刀患者也有冠状动脉微血管功能障碍的报告。微血管功能障碍可能是高频电波刀发病的早期但重要的阶段，对两个心室同样重要。
非心脏疾病伴发病
众所周知，一些非心脏疾病如肥胖、糖尿病、肾功能不全、慢性阻塞性肺病和高血压会通过全身途径对心肌功能和重塑产生不利影响，包括炎症和内皮功能障碍。这些过程在肾综合征出血热中的不利影响传统上集中在左心室。87然而，鉴于这些过程涉及系统循环因素，可能同时涉及右心室，导致右心室重塑和功能障碍。Borlaug等人已经描述了早期HFpEF中左室重构和右心室重构的共存。32在没有心血管疾病的受试者中，肥胖也可能与右心室结构和功能的变化有关。88，89在不同的并存疾病中，肥胖最近被证明与右心室-肺动脉耦合的更深刻的异常有关。58与没有肥胖的HFpEF患者相比，肥胖患者显示出更多的右心室重构、更大的血浆体积膨胀、更多的心室相互依赖和心包约束、更高的充盈压和运动期间更大的肺血管功能障碍。肥胖患者的右心室扩张和功能障碍可能部分与过度的容积负荷有关，这是典型的肥胖相关性肺动脉高压。58一些与肺动脉高压相关的共病，如慢性阻塞性肺病，可能通过直接的肺血管效应导致右心室后负荷增加(补充资料在线，图S2)，90或通过负荷无关的途径影响右心室重塑。91长期的系统性高血压导致左心室肥厚和硬化，但也可能导致右心室重塑，与肺动脉压力无关。92，93此外， 在代谢综合征患者右心室重构和功能障碍的发展过程中，系统性高血压通常与肥胖和糖尿病相互作用，并伴有右心室舒张功能障碍的早期迹象。
肾功能不全和肾血管内皮功能不全通常共存，每种情况都可能通过炎症和内皮功能不全导致另一种情况的恶性循环。97在左侧心力衰竭中，RVD也与肾功能不全密切相关，主要是由于慢性后向衰竭导致的静脉充血。98在一个由299名肾血管内皮功能不全患者组成的大队列中，据报告肾功能不全与以下因素独立相关
更高的肺动脉压力和更低的右心室压力。15此外，肾功能不全强烈促进高血容量，高血容量是右侧失代偿的主要因素，即使在右心功能不全的轻度阶段也是如此。99在一些患者中，野生型甲状腺素运载蛋白淀粉样变性(ATTRwt)是HFpEF的一个未被认识的原因。100右心室也可能与晚期ATTRwt有关(在线补充材料，图S3)，尽管其临床相关性目前尚不清楚。
病理生理学
在左侧心力衰竭中，右心室心肌可能受到几种应激源的影响，其中在肺动脉高压环境中的压力过载最为突出。左侧心力衰竭中的慢性肺充血导致心脏的形态学改变肺血管系统，包括肺小静脉的肌化、肺毛细血管中的血管样内皮细胞增生和伴有内膜肥大的肺动脉重塑。62左侧心力衰竭患者的肺血管重塑不同，似乎比特发性肺动脉高压患者的重塑模式更可逆，在特发性肺动脉高压患者中，有更多不可逆的新内膜病变，如同心层状内膜纤维化和丛状病变。101左侧心力衰竭患者严重PVD的可逆性先前在一小组末期左侧患者中得到证实植入左室辅助装置支架后，观察到PVR值逐渐降低，肺动脉压力正常化。102当右心室心肌暴露于增加的后负荷时，几种神经激素和分子途径被激活，
如细胞因子的释放、内皮素系统、肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)、自主神经系统的激活以及利钠肽的释放(图3)。2正常情况下无压力右心室的心肌壁增厚，以维持心输出量。这种重塑模式最终导致心肌血液供应和氧需求之间的不匹配增加，导致心肌缺血和下游效应，如胶原形成和纤维化。103氧化应激触发活性氧的产生，限制一氧化氮(NO)的可用性，并通过释放炎性细胞因子，如肿瘤坏死因子factor-훼、白细胞介素-1和白细胞介素-6，显著促进细胞坏死和凋亡。氧化应激和细胞因子释放降解细胞外基质和肌原纤维，增强拼贴形成，导致右心室扩张和心肌纤维化。内皮素系统的激活在PVD病和由此导致的右心室衰竭中很重要。2内皮素-1是一种有效的血管收缩剂，具有促炎症和增殖特性。在实验性PA显带模型中，内皮素-1和内皮素受体的表达增强。104在RV衰竭的情况下，儿茶酚胺水平升高和훽-adrenergic受体的过度刺激进一步刺激了适应不良的心肌重塑。例如，在由于PA显带而出现RV衰竭的情况下，观察到RV中훽-adrenergic受体的表达降低。105除了这些参与对增加的后负荷的反应的细胞和分子途径外，肺脉管系统本身的变化也导致肺功能和气体交换受损。62 PVD-hfp ef患者肺扩散能力降低与运动不耐受和死亡率增加密切相关。106，107最后， 这些途径中的一些也可能在肾综合征出血热中被激活(独立于PVD)，并且可能是由于肥胖、高血压和糖尿病等共病的直接影响，这些共病通过炎性细胞因子激活活性氧的释放，并诱导内皮功能障碍和心肌细胞的不利重塑。87然而，在肾综合征出血热患者中，左室表现出更多的同心心肌重塑、硬化和舒张功能障碍，而右心室表现出更多的偏心重塑，由于主要的后负荷增加而出现肥大、扩张和收缩功能衰竭(图3)。
治疗
RVD的高患病率及其在肾综合征出血热中的潜在预后后果支持了以肾综合征出血热右侧为目标的治疗策略的发展。感兴趣的主要策略是(I)使用利尿剂治疗充血，以及潜在的靶向环磷酸鸟苷(cGMP)和内皮素途径的新型血管活性药物，降低PHH-HFPeF患者的肺动脉压力，以及(ii)直接靶向右心室心肌组织。到目前为止，以前的许多尝试都显示出中性的结果。62甚至有人担心，由于左室充盈压迅速增加并导致急性肺水肿，一些靶向肺动脉高压的治疗可能对肾综合征出血热产生不利影响。108因此，目前有目前还没有确定的治疗PVD病和肾血管性痴呆的策略，因此目前欧洲心脏病学会关于肺动脉高压管理的指南为经肺动脉高压批准的左心疾病肺动脉高压患者(第2组肺动脉高压)的治疗提供了一个三级建议。52潜在的治疗策略总结在表3中。这些疗法大多针对上述不同的途径。
总则
目前对有症状的HFpEF患者，尤其是有右心衰竭迹象的患者进行管理的基础是适当的容量管理。容量过度负荷是代偿失调、右心室功能恶化和多器官功能障碍(如肝、肾和内脏功能障碍)的主要驱动因素。在临床实践中，许多RVD-HFpEF患者的利尿剂剂量不足以确保缓解充血/充血，早期识别有利尿剂抵抗风险的患者非常重要。此外，应建议患者避免摄入过多的液体和盐。此外，在相关病例中，可能会推荐与肺学家合作的多学科策略，以排除肺动脉高压的肺部原因。值得注意的是，目前也不推荐批准用于肺动脉高压的药物用于肺部疾病所致肺动脉高压的患者(IIIC类建议)。除了抗凝治疗外，目前没有改善肺动脉高压和房颤患者预后的特殊治疗。建议对老年有症状的患者进行心率控制，以减轻症状负担。 改善心室充盈时间和防止充血。高血压性心力衰竭患者的心率控制，特别是在高龄和多种疾病的晚期，是相当具有挑战性的，但是目前正在进行的高血压性心力衰竭早期节律控制策略的研究可能在这方面有希望。患有稳定高血压性心力衰竭的肥胖老年患者受益于热量限制和有氧运动训练。建议鼓励所有心力衰竭患者定期进行有氧运动训练，以改善其功能能力和症状(IA类建议)。
环磷酸鸟苷和一氧化氮途径
降钙素基因相关肽及其靶蛋白激酶G (PKG)是离子通道传导和细胞凋亡的调节剂，对血管平滑肌舒张、血管舒张和血流量增加有作用。112磷酸二酯酶(PDE)抑制剂可防止降钙素基因相关肽的分解，从而增强降钙素基因相关肽的血管舒张作用。112 PDE 5型抑制剂西地那非是世界卫生组织1组PAH患者的既定药物。52西地那非也已在HFpEF中进行了测试。 然而结果喜忧参半。113–115在最近对52名平均肺动脉压≥25毫米汞柱和PCWP≥15毫米汞柱的高血压患者进行的荷兰试验的事后分析中，西地那非与安慰剂相比并未改善TAPSE和RV的S值。116在对高血压患者进行的放松试验的子分析中。
无论有无肺动脉高压，西地那非也不能改善肺动脉高压。117一项早期的意大利试验，在患有高肺动脉高压和高PVR的患者中，确实显示了在西地那非治疗组中肺动脉压、肺动脉高压和侵入性评估的右心室收缩状态的改善。113西地那非对与高肺动脉高压相关的晚期右心室衰竭的部分功能恢复的发现，与一项提供关于报告益处的机械见解(即cGMP肺血管浓度的恢复)的研究平行。然而，仔细选择的患有毛细血管扩张后和扩张前综合征的HFpEF患者是否会受益于PDE 5型抑制仍有待评估。最近，PDE 5A型抑制剂伐地那非在Zucker糖尿病脂肪大鼠动物模型中进行了测试。据报道，在该实验性糖尿病相关的HFpEF模型中，HFpEF(定义为心肌僵硬度和舒张功能障碍)的发展被阻止，CgMP-PKG轴的活动被恢复。118早期PDE型抑制治疗是否可以防止糖尿病相关的HFpEF患者心力衰竭恶化尚不清楚。
PDE 9A型调节利钠肽刺激的而不是一氧化氮刺激的降钙素基因相关肽。PDE 9A型在人心肌细胞中表达，在心肌肥大和心力衰竭的情况下上调，并被认为是应激诱导的心脏病的潜在治疗靶点。120其作为HFpEF和主要右心室衰竭患者靶点的潜力目前尚不清楚。利奥西瓜特是一种可诱导血管舒张的可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂，具有抗纤维化、抗增殖、抗炎特性，对肺静脉异位引流患者有效。52在小型扩张-1试验中，利奥西瓜特并未改善肺动脉高压-高肺动脉高压患者的平均肺动脉压，但确实增加了每搏输出量和心脏指数。121此外，利奥西瓜特显著降低了收缩压、全身血管阻力和右心室舒张末期面积，而不改变PCWP或肺静脉异位引流。121利奥西瓜特目前正在另一项试验中进行试验。
另一项使用可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂vericiguat的HfPEf(SOCRATES-PROTECTED)2期试验最近已经完成。与安慰剂相比，Vericiguat耐受性良好，12周时未改变NT-proBNP和左心房容积，但与生活质量的改善有关。122瑞典心力衰竭登记处对未选择的HFpEF人群的最新数据表明，使用常规硝酸盐与全因死亡率或心力衰竭住院率的改善无关。123在NEAT-HFpEF随机对照试验中，接受单硝酸异山梨酯的HFpEF患者不太活跃。 与接受安慰剂的患者相比，没有更好的生活质量或亚最大运动能力。124无机亚硝酸盐给药代表了一种有希望的新疗法，正在HFpEF中进行测试。 硝酸盐和亚硝酸盐以前被认为是一氧化氮代谢的惰性副产物，但现在很清楚，这些阴离子作为一个重要的体内储库，在缺氧环境下以一氧化氮合酶无关的方式产生一氧化氮。亚硝酸盐被包括血红蛋白和肌红蛋白在内的多种蛋白质还原成一氧化氮。这种反应在缺氧和酸中毒的情况下会增强，就像运动时在组织和静脉中发生的那样。静脉注射亚硝酸盐可降低高血压患者的肺动脉压和双心室充盈压，在运动中效果更好。125心输出量储备也有所增加。吸入雾化亚硝酸钠还可降低肺动脉压，降低休息和运动时的充盈压，提高肺动脉顺应性。126，127虽然急性服用亚硝酸钠并未降低所有高肺静脉异位引流患者的PVR血压，但确实降低了肺静脉异位引流患者的PVR血压。126亚硝酸钠目前正在接受美国国家卫生研究院赞助的一项试验:无机亚硝酸盐输送以提高高肺静脉异位引流患者的运动能力。
内皮素途径
内皮素受体拮抗剂如波生坦在世界卫生组织第1组肺动脉高压中有效。52相反，波生坦对因急性肺水肿导致的肺动脉高压患者产生相当有害的影响。108最近，研究表明，患有慢性稳定型肺动脉高压的人的内皮素-1水平升高，这些患者的心肌肥厚增加。128在一项研究中， 内皮素-1受体拮抗剂macitentan通过抗高血压机制在小鼠HFpEF模型中减少心肌肥厚和硬化。128据报道，患有糖尿病的HFpEF患者的内皮素-1水平也高于没有糖尿病的患者。129内皮素-1水平、糖尿病和HFpEF中的右心室肥厚和功能障碍之间是否存在联系仍不清楚。 macitentan对HFpEF中RV性能的影响也需要进一步研究。Macitentan最近正在对左室收缩和舒张功能障碍导致的前后毛细血管酸碱度合并患者进行研究(MELOD Y-1，临床rials.gov NCT 02070991)，主要结果最近在美国心脏病学会2017年会议上公布。130 macitentan小组在12周内PVR没有变化。此外，该组更有可能出现主要复合终点为明显的液体潴留或功能类别恶化。
前列环素途径
前列环素由内皮细胞产生，诱导血管舒张，抑制血小板聚集，并具有抗增殖作用。52前列环素类似物如依前列烯醇和伊洛前列素是治疗肺动脉高压患者的既定疗法。52长期静脉注射依前列烯醇与肾综合征出血热患者的死亡风险增加有关，尽管确切的机制尚不清楚。131在一项针对肾综合征出血热患者的小型试点研究中，急性吸入伊洛前列素导致15分钟后肺动脉压和PVR显著降低。132没有关于伊洛前列素作用的数据重组前列腺素是另一种用于治疗多环芳烃的前列环素类似物，52并将在患有肺动脉高压的患者中测试其对6分钟步行距离、功能类别和NT-ProbP水平的影响(rials.gov临床试验中心03037580)。
神经激素抑制
右心室后负荷的慢性增加激活了自主神经系统和RAAS系统。然而，没有足够的证据表明神经激素抑制在右心室衰竭的背景下是否有益。奈必洛尔是一种具有血管扩张特性的훽-adrenergic受体拮抗剂。奈必洛尔在PAH不成立。在HFpEF中，훽-blockade的角色也是不确定的。来自老年人试验的数据表明，奈必洛尔对HFpEF患者的疗效可能与对HFrEF患者的疗效相同，133来自瑞典心力衰竭登记处的观察数据也表明，훽-blockers可能对HFpEF有益。134然而，elandd试验并未显示奈必洛尔对116例HFpEF患者6分钟步行距离的改善，但没有对RVD患者进行亚组分析。135因此，在HFpEF中使用奈必洛尔的证据明显不足奈必洛尔目前正在第四阶段试验中测试其对PVR病和6分钟步行距离的潜在效果。卡维地洛是一种훽1/훽2/훼1-blocker药物，具有抗炎和抗氧化的特性，并可能预防肺血管重塑。136以前，在SWEDIC试验中，卡维地洛显著改善了HFpEF患者的E/A比。137卡维地洛还被证明能改善HFrEF患者的右心室收缩功能，138然而目前尚不清楚对HFpEF患者的右心室有何影响。几项随机对照试验研究了RAAS抑制在肾综合征出血热中的作用，但并未证明结果有所改善，因此RAAS抑制在肾综合征出血热治疗指南中没有推荐。34，139–141然而，观察数据表明，RAAS抑制在左室射血分数≥40%的心力衰竭中可能是有益的。142动脉粥样硬化抑制在PVR的几个动物模型中是有益的，因为据报道它可以预防右心室肥大、功能障碍和纤维化，但结果尚未公布在一项早期试验中，对14名患有肾综合征出血热并伴有右心室射血分数降低的男性患者进行了卡托普利试验，证明卡托普利能改善右心室功能和充盈压。145此外，在另一项对40名系统性高血压患者的小型研究中也有报道称，RAAS抑制可改善右心室整体功能。 独立于全身血压的变化。146 TOPCAT试验研究了患有高血压的患者的醛固酮拮抗剂螺内酯，并证明心血管死亡、心脏骤停流产或心力衰竭住院的复合主要结果没有减少。147然而，螺内酯与安慰剂相比，稍微降低了心力衰竭住院的风险。 此外，亚组分析表明，在基线时利钠肽水平升高的患者达到了主要结果。147在HFpEF患者的机械奥尔多-DHF试验中，螺内酯降低了左室充盈压的估计值E/E’，并导致心脏结构的改善(即左室质量指数的降低)和NT-proBNP水平的降低。 但未能改善症状或运动能力。148醛固酮拮抗剂应考虑用于多环芳烃患者的液体超负荷。52据报道，在多环芳烃动物模型中，螺内酯和依普利酮改善了肺血流动力学。149在TOPCAT试验的一项子研究中，对239名患者进行了系列超声心动图评估， 对螺内酯进行随机分组与右心室功能和肺动脉压力的显著变化无关。150基于훽-adrenergic刺激比对照组更能改善HFpEF患者的肺血管功能这一观察结果，27使用吸入β-肾上腺素能激动剂治疗EF保留的心力衰竭患者的肺血管疾病(BEAT-HFpEF，clinical t rials.gov NCT 02885636)是一项随机对照试验，旨在研究吸入2-adrenergic激动剂沙丁胺醇对静息PCWP >15 mmHg或PCWP的HFpEF患者PVR变化的影响。
其他药物和实验治疗
雷诺嗪是晚期钠通道电流的抑制剂，被批准用于治疗慢性稳定型心绞痛。两项小型研究的初步证据表明，它可能在多环芳烃中有潜在作用。在对11名有症状的多环芳烃患者进行的一项小型开放标签试点研究中，雷诺嗪(每天两次，每次1000毫克)给药3个月，证明是安全的，并与功能分级的改善、右心室大小的减少和运动期间右心室应变的改善有关。151在另一项对10名患有肾综合征出血热和孤立毛细血管后PH值的患者进行的非随机试点研究中，平均肺动脉压和PCWP显著降低，PVR保持不变，6分钟步行距离增加。 在用雷诺嗪治疗的6个月期间(每天1000毫克)。152显然，需要在充分有力的前瞻性研究中获得进一步的证据来研究雷诺嗪对PH-HFpEF预后终点的影响。米力农是一种PDE型抑制剂，已被研究用于减少接受左室辅助装置植入的患者的右心室后负荷，153在患有肺动脉高压和右心室衰竭的实验犬模型中，154在患有肺动脉高压的婴儿中。155最近，在一项小型研究中，Kaye等人156研究了静脉注射米力农在20例HFpEF患者中的应用，并证明了在运动期间肺血流动力学的改善。最近的建议表明，左西孟旦可能比多巴酚丁胺更适用于左心疾病引起的肺动脉高压患者。99沙卡比林/缬沙坦是一种血管紧张素受体奈普利素抑制剂，已被证明可改善HFrEF患者的预后。157沙卡比林/缬沙坦以前也在301例HFpEF患者的2期试验中进行过测试，但与安慰剂相比，在36周的治疗期间未导致TR速度降低。158尽管证据有限，钙通道阻滞剂可能对治疗有效维拉帕米可能对充血性心力衰竭和左室收缩功能正常的患者的症状和舒张功能障碍有有益的作用。159钙通道阻滞剂建议用于对急性血管舒张试验有良好反应的特定肺动脉高压患者，但需要密切随访。52地高辛在治疗高血压的指南中没有建议。34，160在小范围内使用地高辛也没有令人信服的数据。 在17名患有肺动脉高压并伴有右心室衰竭和正常左室功能的患者中进行的非随机前瞻性研究中，地高辛治疗适度增加了心输出量。161 Apelin是内皮细胞、血管平滑肌细胞， 和心肌细胞。162，163以前在20名患有肺动脉高压的患者中进行的一项小型随机试验中报道，系统输注阿哌林(10-100 nmol/min)可导致心输出量和每搏输出量增加，并降低肺静脉电阻。164在另外两项分别针对8名和12名受试者的小型试验中，阿哌林输注的给药也被证明对慢性左侧心力衰竭患者的心输出量、全身血压和外周血管阻力有积极影响。163，165阿哌林激动作用目前尚未被研究。
设备疗法
经导管室间分流装置的使用是安全的，并且在运动期间降低了左心房压力，因此证明了在患有心力衰竭的患者中的潜在疗效。166该研究排除了患有右心功能不全并且有PVR大于4 WU的肺动脉高压证据的患者。在手术后的6个月内，右心房压力和尺寸以及右心室舒张末期容积显著增加。166观察到的血流动力学效应，以及右心从压力到容积超负荷的突然变化，是否对HFpEF患者的长期随访有益，仍有待评估。目前正在随机对照、患者盲法的环境中研究室间分流装置
非植入对照组(减少左肺动脉高压，rials.gov临床试验中心01913613)。167使用无线肺动脉压力监测器对心力衰竭患者的肺动脉压力进行日常监测，并通过增加利尿剂、RAAS抑制剂或血管扩张药物的滴定来提高肺动脉压力，从而显著降低肺动脉压力和心力衰竭的住院率。 无论是在试验环境中还是在现实世界的患者中。168–171目前对肺动脉压力的无线监测具有IIb-B类建议，以降低因心力衰竭而再次住院的风险。34在对119名患有高肺动脉高压的患者进行的CHANPER试验的一项子研究中，还表明与对照组相比，积极监测肺动脉压力的治疗组因心力衰竭而住院的人数减少了。 这种减少似乎主要是通过适当滴定环和噻嗪类利尿剂来实现的。170，172因此，对肺动脉高压压力的无指导监测可能有助于控制肾综合征出血热患者的过度容量负荷，防止急性代偿失调的反复发作和多器官功能障碍的进展。 然而，急性失代偿期发作前的血流动力学变化可能因临床表现而异，不同患者和不同情况下液体潴留的血流动力学相关因素可能不同。在另一项小型研究中，据报道，使用射频消融导管对肺动脉高压患者174、175以及一名肺动脉高压合并左侧心力衰竭患者进行肺动脉去神经治疗可改善肺血流动力学。176目前正在对肺动脉高压合并左侧心力衰竭患者进行肺动脉去神经治疗测试(PADN-5，临床rials.gov NCT 02220335)。
结论
现已确定RVD在HFpEF中高度流行，并导致预后不良。我们总结了右心HFpEF的患病率、诊断、危险因素、病理生理学和潜在治疗靶点的现有证据。本文还强调了重要的认知不足和未来方向(表4)。迫切需要前瞻性研究来阐明右心重构和功能障碍的机制，并提供有效的治疗方法来改善HFpEF的发病率和死亡率。因此，我们主张更多地关注经常被忽视的心脏右侧循环，并在未来的临床试验中引入右心功能障碍和衰竭的标准化终点。
学术交流文章，不做为临床依据，特此声明。发布者：Chu，转转请注明出处：https://www.icu.cn/?p=2695
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