感染相关生物标志物临床意义解读专家共识 2017_第3页

三、可能有临床应用价值的细菌感染生物标志物

近年来，国内外关于一些新的特异性标志物对细菌感染或脓毒症早期诊断价值的研究日益增多，如可溶性髓系细胞表达触发受体-1(TREM-1)、肾上腺髓质素(ADM)、可溶性尿激酶型纤溶酶原激活物受体(suPAR)、sCD14亚型(Presepsin)和脂多糖结合蛋白(LBP)等被认为是较有价值的脓毒症早期诊断和预后判断的标志物，将来有可能应用到临床。

1．TREM-1：TREM-1是与感染相关的免疫球蛋白超家族受体成员之一，sTREM-1是其可溶性形式。sTREM-1在急性炎症反应时在中性粒细胞及单核/巨噬细胞表面表达，释放于血液或体液，出现早，半衰期较短[57]。其增高可见于细菌性脑膜炎、细菌性胸腔积液、慢阻肺合并感染和脓毒血症等患者；而在非感染性炎症疾病中很少或者不表达，提示其可作为诊断细菌感染的较特异的指标[58]。Gibot等[59]发现，通过测定支气管肺泡灌洗液(BALF)中sTERM-1水平鉴别诊断细菌或真菌性肺炎的敏感度达98%，特异度为90%，是最强的独立预测因子之一；另一项研究结果表明，血浆中sTREM-1诊断ICU患者细菌感染的敏感度达96%，特异度为89%，阳性似然比为8.6(95%CI为3.8～21.5)，阴性似然比为0.21 (95%CI为0.01～0.20)[60]。Jiyong等[61]对1966—2008年中73项研究的荟萃分析结果表明，sTREM-1诊断细菌感染总体的敏感度为82%，特异度为86%，阳性似然比为5.66(95%CI为3.41～9.38)，阴性似然比为0.21 (95%CI为0.12～0.40)，诊断优势比达26.35(95%CI为10.32～67.28)。但sTREM-1对细菌性泌尿系统感染诊断的敏感度仅为18%，可能在于尿液形成过程中被稀释并清除导致浓度减低，因此不适于泌尿系统感染的筛查性诊断。此外，感染患者sTREM-1升高与疾病严重程度和预后相关，Dimopoulou等[62]发现感染性休克患者血清sTREM-1水平显著高于无休克的脓毒症患者(P＝0.002)，若以>750 ng/L作为临界浓度，感染性休克的风险比值比达4.53。最近的荟萃分析结果提示，感染患者中sTREM-1水平升高者的病死率是未增高者的2.54倍[63]。另有研究结果显示，sTREM-1在脓胸、肺炎性胸腔积液患者胸腔积液中的表达水平显著高于结核性胸腔积液、恶性胸腔积液及漏出性胸腔积液[64]。虽然许多研究结果证实sTREM-1与感染特异相关，但也有研究认为它作为感染严重程度的特异性标志物仍存在争议。Bopp等[65]认为在感染早期阶段的脓毒症、严重脓毒症及感染性休克三组患者中，血浆sTREM-1水平差异并无统计学意义，且在生存组与死亡组之间亦无差异。Phua等[66]也报道sTREM-1对诊断脓毒性休克无帮助。Anand等[67]发现BALF中sTREM-l升高对诊断呼吸机相关肺炎(VAP)价值不大。近年来又有研究结果显示，在非感染性炎症如急性胰腺炎、慢阻肺、心脏骤停心肺复苏术后、心脏及腹部的外科手术、早期烧伤、类风湿性关节炎及炎症性肠病等患者中sTREM-1水平也会增高[68]。总之，sTREM-1在感染的诊断、预后判断及治疗指导方面可能具有潜在的重要价值，但仍待更进一步的研究来验证。2．肾上腺髓质素前体(pro-ADM)：肾上腺髓质素(ADM)是一种新的舒血管活性多肽，主要来源于血管内皮细胞和平滑肌细胞，具有抗感染和炎症调节的作用。但ADM本身生成后迅速从循环中清除，因此检测困难。ADM起源于一个较大的前体肽，该前体肽经剪切后形成多个具有不同生物活性的片段，称为ADM前体中段(pro-ADM)，其在血液循环中较ADM稳定，可直接反映迅速减弱的ADM活性肽水平。Christ-Crain等[69]报道pro-ADM可作为脓毒症的预测标志物，危重患者从无感染发展到脓毒症、严重脓毒症和脓毒性休克，体内pro-AMD会逐渐升高；以3.9 μg/L作为临界值，其诊断脓毒症的敏感度为83.3%，特异度为87.8%，诊断准确性优于CRP和PCT。最近一项关于恶性血液病发热患者的研究报道，与PCT相比，pro-ADM在局部细菌感染患者中也明显增高，通过测定pro-ADM水平可预测局部细菌感染和区分全身炎症反应综合征(SIRS)中的脓毒症患者[70]。此外，pro-ADM也可作为重症感染患者风险评估和预后的有效标志物之一，脓毒症死亡组患者的pro-ADM水平显著高于生存组，其用来预测脓毒症不良预后的受试者工作曲线(ROC曲线)下面积为0.81，与急性生理与慢性健康评分(acute physiology and chronic health evaluation，APACH)Ⅱ和简化急性生理学评分(simplified acute physiology score，SAPS)Ⅱ结果类似[69]。Bello等[71]发现，CAP患者体内pro-ADM水平与PSI评分和CURB-65评分呈正相关，是预测CAP患者预后的有效指标。

3．suPAR：suPAR是尿激酶型纤溶酶原激活物受体(uPAR)的可溶形式。生理条件下，uPAR主要在中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞及平滑肌细胞等中表达，在细胞活化、迁移、黏附及渗出中起重要作用[72]。当炎症刺激时，suPAR可从细胞表面裂解释放到体液中，血浆、尿液、脑脊液、BALF、腹水及胸腔积液中均可检测到。近年来大量的研究结果显示，suPAR作为一种新型标志物，其水平高低与多种疾病的病理过程及预后评估密切相关，如某些肿瘤、感染性疾病、亚临床器官损害及某些慢性疾病等[73]。目前已有多项研究结果提示，suPAR作为一种新型的炎症标志物，对脓毒症的早期诊断、预后评估、严重程度分级以及指导治疗等方面具有一定的价值。Koch等[74]发现，脓毒症患者血清suPAR水平显著高于非脓毒症患者，但血清suPAR诊断脓毒症的ROC曲线下面积为0.62，低于PCT的0.86和CRP的0.78，提示suPAR在脓毒症中的诊断价值并不优于PCT和CRP。Savva等[75]在研究VAP合并脓毒症患者时发现，病情严重程度与血浆中suPAR浓度呈正相关，当suPAR的截断值为10.5 μg/L时，区分脓毒症严重程度的特异度和阳性预测值分别为80.0%和77.6%，高于PCT(72.1%)和APACHEⅡ评分(73.3%)；区分不同严重程度脓毒症时suPAR的ROC曲线下面积为0.758，同样高于PCT的0.652，表明作为评估脓毒症严重程度的指标有一定优越性。在预测脓毒症患者预后时，血浆中suPAR浓度越高，脓毒症患者出现不良预后的风险越大。Huttunen等[76]发现，当suPAR的截断值为11 μg/L时，其预测脓毒症患者不良预后的准确性较高，ROC曲线下面积为0.84，近似、甚至优于序贯器官衰竭估计评分(Sequential Organ Failure Assessment，SOFA)。Backes等[77]对suPAR在全身感染或炎症患者中的应用价值进行系统评价后发现，suPAR水平对于危重脓毒症、SIRS以及菌血症患者的诊断价值并不高，但其预测病情严重程度、器官功能障碍及病死率等的价值确实优于传统生物标志物(包括CRP及PCT等)。总之，suPAR作为单一生物标志物，在感染性疾病的诊断，尤其是脓毒症诊断中的价值并不优于其他传统的指标，但其对疾病预后的预测价值是明确的[78]。随着越来越多相关研究的深入开展，suPAR作为一个可以用来辅助诊断，特别是预测脓毒症患者预后的新型标志物，可能拥有广阔的临床应用价值。

4．sCD14亚型：CD14是脂多糖-脂多糖结合蛋白复合体的受体，可将内毒素信号下传，逐渐激活下游一系列酪氨酸蛋白激酶和丝裂原活化蛋白激酶，最后诱导多种细胞因子，如TNF-α、γ-干扰素、IL-1β、IL-8和IL-6等的释放[79,80]。CD14分为膜结合性(mCD14)和可溶性(sCD14)两种形式，前者主要表达在单核和巨噬细胞表面，对脂多糖有高亲和力；后者分布于血浆中，由mCD14脱落或细胞分泌产生，最近因发现sCD14亚型与脓毒症相关，故命名为Presepsin。研究结果表明，感染患者血中Presepsin的浓度显著高于非感染患者，重度脓毒症患者显著高于普通脓毒症患者[81,82]。最近的荟萃分析结果表明，Presepsin诊断脓毒症的总体敏感度为86%，特异度为78%，显著高于PCT、CRP和IL-6等临床常用的脓毒症标志物[83]。PCT一般在感染后4 h开始升高，峰值多出现在1 d后，Presepsin在脓毒症时升高可能更早、速度更快[84]。动物脓毒症模型结果提示，感染2 h后Presepsin开始升高，3 h达峰值，4～8 h下降，提示其在脓毒症早期快速诊断方面有一定的优势[85]。Presepsin不仅在脓毒症早期诊断方面有潜在应用价值，还可用来评估脓毒症的严重程度以及预后。Caironi等[86]发现在严重脓毒症及脓毒症休克患者中，死亡组入院第1天Presepsin水平显著高于生存组，并且Presepsin水平和SOFA评分及血流动力学稳定性均有相关性，其对预后的评估价值高于PCT。另一项研究也得出相似的结论，其评估发病30 d内患者死亡风险的价值显著优于IL-6、CRP和PCT，并且与APACHEⅡ和SOFA评分有显著相关[87]。因此，Presepsin作为一种新的脓毒症生物学标志物，在脓毒症的早期诊断和预后判断中有较高的临床应用前景。目前，已有相关厂家研制出了专门用于定量检测全血或血浆中Presepsin浓度的测定仪，采用了化学发光酶联免疫的检测方法，测定时间只需21 min，准确性和ELISA法相当[88]。

5．LBP：LBP是一种存在于人和动物血清中的糖蛋白，可与细菌脂多糖的类脂A成分结合，催化脂多糖结合CD14，刺激单核细胞、内皮细胞等释放IL-1、IL-6及肿瘤坏死因子等炎性介质，导致炎症反应失控及免疫防御功能下降，引起SIRS、脓毒性休克甚至多器官功能障碍综合征[89]。LBP在健康人血中水平较低，当有微生物感染及炎症发生时，血清LBP浓度会迅速升高[90]。国内对80例ICU患者的前瞻性研究发现，LBP在脓毒症的诊断和预测方面具有一定价值。当LBP血清浓度高于26.8 mg/L时诊断脓毒症的敏感度和特异度分别为97.1%和95.9%；当LBP血清浓度高于54.2 mg/L时，预测脓毒症预后的敏感度和特异度分别为85.2%和80.0%[91]。但另外一项纳入41例ICU患者的研究结果表明，尽管重症脓毒症患者发病后各时间点LBP血清水平较正常对照组均显著升高，但死亡组患者各时间点血清LBP水平与存活组比较差异不显著，提示LBP仅反映机体急性炎症反应，而不能作为判断预后的有效指标[92]。最近对8项研究共1 684例患者的系统评价结果显示，LBP水平对脓毒症的诊断敏感度仅为0.64(95%CI为0.56～0.72)，特异度为0.63(95%CI为0.53～0.73)，提示LBP诊断脓毒症的价值并不理想，但因其纳入的研究采用了不同的诊断标准，研究间异质性较大[93]。目前关于LBP在脓毒症诊断和预后预测方面的意义各研究报道结果不一，尚需进一步研究明确其价值。上述各种生物标志物鉴别感染与非感染的应用价值见表2，

图片在脓毒症等疾病中的应用价值见表3。

图片如表所示并没有任何一个新的单一的指标具备很高的特异度和敏感度，尚需与白细胞总数及分类、CRP和PCT等相结合。多个指标的联合检测，可提高对感染性疾病的早期诊断率和预后判断价值。如法国Robriquet等[98]发现CRP和PCT与患者体温结合提高了ICU感染的诊断率。Gibot等[99]将CD64、PCT、sTREM-1联合起来建立脓毒症诊断评分，提高了对脓毒症的诊断效率。