文献解析:脓毒症急性肾损伤

脓毒性急性肾损伤(AKI)是一种急性功能障碍和器官损伤综合征，依据急性肾损伤对潜在的器官储备的影响程度有可能长期预后不良。这一概念隐含着功能障碍应该是可逆的，但是损伤的持续时间和潜在的肾储备程度可能会限制肾功能的恢复。因此，脓毒性AKI是一种基于特定的、环境依赖的和不完善的定义的临床诊断，氮质血症和少尿仍然是其关键的诊断标准。

新型生物标记物的诊断应用:

生物标志物也可能在明显功能性改变之前就提示肾脏应激或损害（临床前期AKI），甚至在还没有功能性改变之前（亚临床AKI）；中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（NGAL）是研究最广泛的肾脏生物标志。肾脏组织暴露于肾毒性或炎症应激时NGAL上调，也可由活化粒细胞以特定的分子形式释放，其来源于肾脏（单体）和中性粒细胞（双聚体）。市面上的检验只能测定不同分子形式混杂后的结果，使得其特异性、可重复性和诊断精度都不佳，以致NGAL作为AKI生物标志物的作用不确切。在急诊患者中观察到相同的结果支持存在亚临床损害状态，与肾脏预后不良有关，且只能用新生物标志物来发现。肾损伤分子（KIM-1）与NGAL很像但还没有ICU脓毒症患者的大规模队列研究。细胞应激情况下细胞周期阻滞可能具有保护作用。最近发现细胞周期阻滞启动所涉及的两个主要调节蛋白对AKI有作用：组织金属蛋白抑制剂-2（TIMP-2）和胰岛素样生长因子结合蛋白-7（IGFBP-7）。细胞周期标记物明显优于所有先前描述的生物标记物。管状细胞可能会经历细胞周期停滞(如尿液中的细胞周期停滞生物标志物所示)以减少能量消耗并保护自己。这种现象可能会导致肾小管-肾小球反馈机制的激活，这将有助于降低旨在减轻超滤的肾小球滤过率。但这个理论框架和其他相关理论框架一样，仍然是推测性的。可能有助于改变未来急性肾损伤的定义，并有助于更好地理解、诊断、预防和治疗感染性急性肾损伤。速尿应激试验、蛋白负荷反应评价和实时GFR测定的应用。这些方法的精确性和稳健性都还没有大规模多中心研究验证，实际还是研究阶段。

脓毒症AKI的流行病学：BEST Kidney 在50%的队列中发现败血症。脓毒性AKI与更高的住院死亡率相关[Bouchard J, Acharya A, Cerda J et al (2015) ]。Angus等对美国7个州的192,980例诊断编码为脓毒症的患者进行检查。有22%患者发生AKI，相关病死率为38.2%;危重患者脓毒症发病状况（SOAP）队列研究在欧洲198家ICU招募患者。在3147例患者中，37%是脓毒症。51%发生AKI，相关的ICU病死率为41%[Vincent JL, Sakr Y, Sprung CL et al (2006) ]。FINNAKI研究纳入芬兰17家ICU连续收治的重症患者2901例。918例脓毒症患者53%达到了KDIGO的AKI诊断标准[Poukkanen M, Vaara ST, Pettila V et al (2013) ]。血管加压素和去甲肾上腺素初治脓毒症休克对比（VANISH）试验中，AKI占了大约45%，所有患者中发生AKI需要RRT治疗的患者是30%[Gordon AC, Mason AJ, Thirunavukkarasu N etal (2016) ]。脓毒症重症患者以及需要RRT治疗的AKI患者的预后已有所改善。尚不清楚预后的改善反映的是病死率真正下降还是诊断更敏感或是开始RRT治疗的指征更灵活。

病理生理学理论: 脓毒症AKI明显有别于缺血性AKI，无论实验还是临床。无法监测肾脏血流（RBF）、微循环血流、皮质和髓质灌注及氧合、肾小管功能。因而脓毒症AKI动物模型已能熟练制备并可以完成那些不能在人体进行的有创测量。在脓毒症AKI实验研究早期，注射内毒素后全身血流下降。这些基于内毒素的试验，与全身循环低动力有关，误认为在人体脓毒症AKI一定是由于肾脏血管收缩和缺血所致。最近的高动力循环状态脓毒症研究已证实肾脏循环与脓毒症全身血管舒张一致，也是舒张的。因此，这种模型中，脓毒症AKI是在肾脏血流（RBF）增加的情况下发生的。肾内血流动力学变化（微血管）理论上有可能解释它。通过改变入球和出球小动脉之间的关系肾小球滤过率有可能降低，出球小动脉扩张大于入球小动脉可导致肾小球滤过压丧失。这种理论能够解释脓毒症AKI的灌注和功能相背离（人体也存在），尚未实证检验。鉴于此，肾脏微循环可能是决定功能、损伤和恢复的关键，因为其处于内皮细胞和免疫细胞的交界面上。机体多数血管器官，功能正常和功能障碍之根本似乎逻辑上都应当是血管。

最新实验证据支持的观点认为：在脓毒症AKI，血流由肾髓质向肾皮质重新分配并伴有一定程度的髓质脱氧。这种局部血流重新分配的变化意味着肾内分流通路开放。

脓毒症时肾小管的系统信息同样有限，肾小球滤过可能下降。肾小管损伤的病理生理理论认为含毒素血液的超滤是肾小管应激继而损害的引发机制。根据这样的理论，脓毒症时血中富含的中小分子物质（细胞因子，趋化因子，补体片段，其他类似物）在超滤液中浓集并作用于肾小管腔表面对肾小管细胞产生毒性作用。多个实验观察支持这种“AKI炎症理论”。脂多糖这样的病原体相关分子模式与肾小管细胞上的Toll样受体（TLR）相互作用，实验研究已表明给予TLR拮抗剂可以减轻脓毒症AKI。肾脏内皮细胞和肾小管细胞都表达细胞因子受体并释放促炎分子使得T细胞在肾脏募集，而且脓毒症患者的血液在体外可导致肾小管细胞凋亡。因此，肾脏对炎症的一种反应可能是通过细胞器自身消化（自噬）、线粒体消化及功能障碍（线粒体自噬）直接降低能量消耗，而且细胞极性消失。炎症反应如此复杂，包括组蛋白、微粒和微小RNA的释放等多种炎症事件对肾功能的影响还是未知的。

动物模型和组织病理学：早期脓毒症AKI活体模型没能复制出典型的人体高动力状态。肾脏缺血模型与脓毒症AKI病理生理无关。模型特点：绵羊有着和人相似的脓毒症心血管反应，被广泛用于脓毒症AKI研究，用的是革兰阴性活菌注射，克服了内毒素模型的缺陷。但细菌、菌株、菌量及注射速度的选择能够改变脓毒症反应，很难标准化。盲肠结扎穿刺(CLP)、肠缺血、腹内注入粪便可以诱导混合菌腹腔脓毒症。诱导脓毒症的这些方法相对简单，但细菌释放的量和种类不一样脓毒症的严重程度也不一样，不一定都引起AKI。当解读这些来自模型的数据时，包括肾脏组织病理，临床医生要知道这些影响因素。

肾脏结构损害被认为可导致脓毒症AKI肾功能障碍。尤其是急性肾小管坏死(ATN)；但人类脓毒症AKI尸检研究中ATN不多见。ATN在脓毒症AKI试验中也不常见。ATN可能是个没有用的定义，因为其缺乏明确的定义，非定量，不能解释脓毒症的功能改变。有研究对脓毒症和非脓毒症肾脏组织尸检的组织学进行了对比，脓毒症肾脏微小的肾小管损害、白细胞浸润和凋亡更多见，但这些改变仅是局灶性的，而大多肾单位表现正常，且肾功能障碍指标预测肾脏组织学改变的能力很差。因此，组织学上表现和功能相背离。近期一项脓毒症AKI绵羊对照实验同时监测肾功能和肾脏血流，在48小时内连续进行肾脏活检，进行系统性组织学评价。在脓毒症AKI，监测的肾脏血流和肾脏氧耗不变，而只在电子显微镜有微小的局灶性肾小球系膜扩张的组织学异常。因此，脓毒症AKI的肾功能和结构相分离，而且脓毒症肾功能的早期改变似乎主要表现为功能性而不是结构性病变（AKI晚期病变如何？）。如果脓毒症AKI早期（24-48小时内）表现为微血管和肾小管的功能性改变，那么早期干预和预防其进展就极其重要了。

AKI的预防：预防首先是识别高风险患者，是制定防治计划的关键。最近证据集中在临床风险预测，新肾脏损害生物标志物，医疗电子记录内置的自动电子警告，以及肾绞痛指数（RAI），可为成人重症患者创建合适的风险识别工具，整合已知易感因素（如：年龄、2型糖尿病、心衰、慢性肾脏病、肝病、恶性肿瘤）以及其他潜在可变因素（如：尿量、液体平衡）；这类工具可以整合在ICU床旁决策支持系统中，风险识别工具可以和新肾损害尿生物标志物联合使用。最近的数据认为尿中TIMP2·IGFBP-7 联合一种9项参数临床模型可以显著改善风险预测。采用AKI自动报警未能显示出持续改善治疗过程和预后。然而，在ICU发出AKI自动报警的患者中，给予了更多干预(利尿剂，液体，升压药)，开始干预的时间缩短，而且肾功能恢复到基线的比例更高。对高风险患者应当适当调整、停止或者避免使用肾毒性药物，包括不必要的造影剂使用(还有可能治疗方法、时机、剂量、顺序等不合适导致效果抵消)。

抗生素和感染源控制：早期充分的抗生素治疗连同感染源控制与AKI风险降低有关；充分抗生素治疗每延迟1小时，AKI的风险增加大约40%，抗生素治疗越早24小时内肾功能恢复的可能性越高，针对免疫调节和微循环功能的实验研究提出了许多有希望的新治疗方法。

血流动力学优化: 早期目标导向治疗没有显示出有利于降低AKI、RRT治疗或肾脏恢复。ProMISe、ProCESS、和ARISE研究证明EGDT对病死率或者改善肾脏预后没有作用。一项多中心研究的事后分析认为，轻度AKI患者中，脓毒症休克血流动力学支持静脉输注去甲肾上腺素加上低剂量血管加压素降低了AKI恶化、降低RRT治疗的可能性而且降低病死率[Gordon AC, Russell JA, Walley KR, Singer J, Ayers D, Storms MM et al (2016) ]。VANISH研究中，409例脓毒症患者按起始升压药随机分为血管加压素或去甲肾上腺素组，没有发现AKI 3期的比例或者非肾损伤天数存在显著差异。非诺多泮，选择性多巴胺-1受体激动剂，在一项300例脓毒症重症患者随机研究中，发现可以减少肌酐大于150µmol/l的患者例数；但这种作用没有进而降低病死率。

液体治疗：传统教学认为积极的液体治疗是脓毒症和AKI治疗成功的关键。然而脓毒症AKI可能不具备低灌注特性。因此，积极的液体治疗生理上不合逻辑且无效；可能导致肾脏（被膜器官）水肿，水肿可能导致充血和缺血。快速补液治疗（FBT），加之少尿型AKI，有可能导致脓毒症患者液体积聚。液体积聚与不良预后有关而且增加病死率，该观点来自脓毒症患者输注血管加压素和去甲肾上腺素对比研究和液体与导管治疗研究，还有在改善急性肾脏疾病照护计划中，在包括脓毒症AKI在内的各类患者人群中持续和广泛的数据证明是有害的。相反，重症监护室脓毒症休克保守与开放液体治疗策略（CLASSIC）初步研究证明在脓毒症休克患者限制复苏液量不但可行而且有可能改善肾脏预后。CLASSIC（评价更严格限制性液体治疗的初步研究）研究中，接受标准治疗的患者AKI加重的可能性更大（限制性治疗比标准治疗为37%比54%，P=0.03）。其他一些最近的研究显示快速补液治疗（FBT）对肾功能或者尿量的改善无效。有证据观测到氯负荷与AKI和病死率增加有关，新观点倾向于选用平衡盐液。最近一项多中心整群随机交叉双盲随机对照研究（RCT）证明在不加区别的重症患者或者脓毒症患者（n=84）的亚组分析中没有这种毒性作用。然而，在这样的研究中，给予试验用液体量有限，评价效果可能存在问题。一项前瞻性、开放标签、集群随机、多重交叉研究中，在一家内科ICU比较生理盐水和平衡晶体液的应用，随机分组后每月提示更换液体种类，在第30天，肾脏主要不良事件发生率两组没有差别。但是，对260例脓毒症患者进行分析，平衡液导致总体不良预后的风险显著下降（比值比0.56）。这些结果变异可能与外源性氯的暴露剂量有关。同时4%白蛋白对肾脏没有损伤，人工胶体已被证明具有肾毒性。羟乙基淀粉和明胶溶液已知增加脓毒症患者AKI风险而且增加脓毒症AKI患者死亡风险。鉴于和晶体液相比没有生存优势、使用有风险、在肾小管细胞累积、费用高，所以人工胶体在脓毒症AKI的治疗中没有优势。相比之下，在许多脓毒性AKI患者中，另一个关键的干预措施是使用血管活性药物，通常与液体疗法结合，可能在生理上更合理。

血管活性药物：脓毒症引起AKI的患者，血管活性药物仍然是纠正低血压的基石并且能够恢复足够的器官灌注压。最常用的血管活性药物是去甲肾上腺素、肾上腺素、血管加压素、多巴胺和苯肾上腺素。然而，来自临床和试验研究的新证据认为血管紧张素II在脓毒症休克可能同样有效。对于脓毒症AKI，并不清楚一种升压药是否比另一种能更好的保护肾脏。不过，去甲肾上腺素能恢复血压并暂时改善肾功能，比应用α受体剂量的多巴胺副作用少些。

[直方图总结了去甲肾上腺素在绵羊脓毒症急性肾损伤实验模型中的作用;即使平均动脉血压和整体肾血流量增加，髓质灌注和氧合减少;第一阶段表示基线，第二阶段表示输注，第三阶段表示输注后状态]。

相反，另一项主要是手术患者的单中心RCT研究中发现早期RRT治疗改善生存率。大约80%是脓毒症患者的一项RCT研究发现早期和延迟RRT治疗生存率没有差异。这些研究结果差异在于设计、研究人群和RRT治疗模式的不同。针对RRT时间的两项规模相当大的RCT研究正在进行中，一个是脓毒症患者(IDEAL-ICU)，一个是脓毒症和非脓毒症ICU患者都有(STARRT-AKI)。一旦决定开始RRT治疗，连续性RRT模式最常用，是血流动力学不稳定患者的推荐模式。然而,没有明确证据显示模式的选择能影响患者预后。在RENAL和ATN研究对脓毒症患者的亚组分析中同样发现不同治疗强度之间没有显著差异。以后针对高容量血液滤过的研究也没能显示出有益。因此，推荐剂量20~25ml/kg/h。在RENAL的亚组研究中,不管CRRT剂量是多少，CRRT治疗的1/4患者抗生素血药浓度不达标，突显出需要调整处方并在行RRT治疗期间监测抗生素血药浓度。脓毒症患者进展为严重AKI并开始RRT治疗，接下来的关键问题是预后和恢复。

临床意义: 这些研究的价值在于为临床医生提供了一些知识供参考，在有些情况下可用于脓毒症AKI或其高风险患者，或者调整后使用。这些研究表明早期目标导向治疗无益于肾功能，积极快速补液在液体正平衡情况下不利于肾功能且可能有害，人工胶体对肾脏有损伤，但SAFE研究没有显示4%白蛋白有害，在ALBIOS研究中20%白蛋白同样是安全的。平衡盐溶液可能比生理盐水更安全。有高血压病史的患者，更高的血压可能会保护肾功能，相比单用去甲肾上腺素加用血管加压素来达到血压目标可能会改善肾功能。RRT治疗强度20~25ml/kg/h溶质清除率是目前的标准实践。RRT治疗开始和停止的最佳时机尚不清楚。关于碱性磷酸酶炎症时保护肾脏的潜在价值正在进行II期临床试验，关于血管紧张素II在脓毒症用作升压药的潜在价值正在进行III期临床试验，而且回答RRT治疗时机问题的研究（STARRT-AKI）将可能提供更多信息帮助临床医师决策。
脓毒症AKI的预后: 和其他AKI病因相比，脓毒症AKI的预后可能是独特的。在多数报告中，其短期病死率较高。BEST肾脏研究亚组分析中，脓毒症AKI院内死亡的几率比非脓毒症AKI高50%。显然，脓毒症和非脓毒症AKI间预后的差别很大程度上受到非脓毒症组构成比的影响，且其一部分疾病预后是较差的（如心源性休克）。脓毒症AKI与病死率相关的混杂因素的作用需要弄清楚，因为所有研究报告的疾病严重程度一开始都很高而且这类患者中常常更加需要RRT治疗。相反，对于那些存活出院的患者，相比其他病因的AKI，脓毒症AKI与改善肾功能的恢复相关。BEST肾脏研究中存在较低的血肌酐与RRT治疗依赖的趋势（9 vs 14%,P=0.052）。显然，有其他因素对肾功能恢复可能起作用，如RRT治疗模式、时机、将来的肾毒性和缺血损伤。肾脏恢复受背景疾病的影响也很大，正如法国一项多中心观察研究所揭示的，研究认为存活出院的糖尿病脓毒症AKI患者可能更需要长期RRT治疗而且血肌酐水平更高。然而，无论短期恢复情况如何，哪怕是只罹患一次AKI，之后发展为CKD甚至是发展为终末期肾病的风险就更高 。

结论：重症患者中，AKI是脓毒症的常见并发症，而且脓毒症是导致AKI最常见原因。脓毒症和AKI的诊断标准目前都有共识，且可用来明确定义流行病学。然而，AKI新生物标志物的进展可能不久就会导致脓毒症AKI定义的修订。无论其病因是什么，对其病理生理的认识仍然有限，而且主要是来于动物模型。这类动物模型的研究认为，至少在最初24-48小时，脓毒症AKI可能是AKI的一种独特类型，伴有肾脏血流增加、肾内分流和有限的组织学改变。目前预防和治疗脓毒症AKI的能力有限，部分是因为认识有限。因此靠积极补液的治疗可能是不当的而且可能有害。应用血管活性药物维持血压是恰当的，但血压目标可能要取决于病前的血压。如果肾保护无效，就必需行RRT治疗，而其最佳的时机和模式尚不清楚。相反，目前RRT治疗剂量是比较确凿的，这基于两项大规模研究。如果患者出现脓毒症还存活了下来，大多数能够恢复，但是对肾脏修复或不能修复背后的机制了解的还很少，以后发展为CKD和终末期肾病的风险比较高。最后，正如最近的综述所言，研究议程庞大，而且所有临床医生应当集中致力于改善预后的领域上。