Introduction
大多数危重病医学干预的随机对照试验(RCT)没有确定治疗益处。一个潜在的原因是危重病人群的异质性和相关综合征的广泛定义标准。为了解决这个问题，越来越多地在试验中使用人群富集方法来确定可能受益于治疗的亚组，从而扩大治疗效果，减少噪音，减少所需的样本量。特别感兴趣的是预测富集，这是一种旨在确定治疗反应可能性较高的患者的策略，通常基于生物标志物。2019年发表的《脓毒症患者的RCT》显示了当代生物标志物引导的预测性富集方法的价值，该方法使用凝血病的临床测量来靶向血栓调节蛋白的治疗。在生物标志物组的基础上使用稳健的细分方法是危重病护理中迫在眉睫的发展，并将在不久的将来从根本上改变研究前景。
在过去的几年里，基因组学、转录组学、蛋白质组学和代谢组学的兴起，加上数据分析工具的发展，见证了新疾病亚组(亚表型)识别的指数级增长，这导致了对急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、脓毒症、和急性肾损伤(AKI)的大量临床和生物学洞察。这些亚表型的出现为提供基于精确的重症监护提供了诱人的前景，其他领域的发展(如肿瘤学)就是证明如果危重病亚表型成功转化为临床实践，它们可以促进靶向治疗的前瞻性临床试验，允许进一步了解疾病分类和病理生理学，并可能导致临床使用精确治疗，降低危重病综合征的发病率和死亡率。
在这篇综述中，我们首先旨在总结危重病综合征亚表型识别的进展。我们详细检查了来自不同研究小组的相关和不一致的数据，讨论了已确定的亚表型对未来临床试验和临床护理的影响，确定了将其转化为临床实践的障碍，并讨论了有可能克服这些障碍的方法。因为术语在这个领域特别困难，我们提出了表型、亚表型和内型的定义，并考虑了这些定义的潜在应用
Subphenotypes of ARDS
尽管进行了大量的药物治疗试验，但目前急性呼吸窘迫综合征的治疗仅限于支持性治疗。急性呼吸窘迫综合征在临床上是由柏林定义定义的。其中包含的异质性综合征的定义可能解释了在RCT氏症治疗中缺乏观察到的益处，而这种治疗有很强的临床前基础。因此考虑了将急性呼吸窘迫综合征细分为有意义的亚组的方法。表1和附录提供了已发表的急性呼吸窘迫综合征亚表型研究概述。表2强调了针对或旨在识别急性呼吸窘迫综合征亚表型的正在进行和计划进行的重要研究。
Clinical subphenotypes
基于临床损伤的不同的急性呼吸窘迫综合征亚表型的概念由来已久。所谓的直接ARDS会导致局部肺损伤，通常由肺炎、误吸、机械通气或挫伤引起。间接急性呼吸窘迫综合征发生在引起弥漫性血管内皮损伤的全身性疾病的环境中，如脓毒症、胰腺炎或心肺旁路术。Calfee和colleagues描述了基于急性呼吸窘迫综合征损伤模式的生物标志物差异，表明尽管内皮和上皮损伤是普遍存在的，但直接急性呼吸窘迫综合征的特征是上皮损伤占主导地位，间接急性呼吸窘迫综合征的特征是内皮损伤和炎症占主导地位。间接和直接急性呼吸窘迫综合征显示不同的影像学表现、呼吸力学和组织病理学；然而，很少有证据支持不同的治疗反应。或者，急性呼吸窘迫综合征被临床影像学细分为肺可募集性的替代标志。以前的工作导致了这样的假设，即局限于肺基底的急性呼吸窘迫综合征(局灶性急性呼吸窘迫综合征)对低呼气末正压(呼气末正压)有良好的反应，而弥漫性急性呼吸窘迫综合征对高呼气末正压和募集操作有良好的反应。实时研究将基于CT的个性化通气方法与标准肺保护性通气进行了比较。尽管在个性化通气肢体的亚组分析中，被错误分类为局灶性或弥漫性急性呼吸窘迫综合征的患者增加了90天的死亡率，但个性化通气策略(基于CT形态学的呼气末正压通气和复张操作)的90天死亡率没有发现差异。这一结果显示了影像学对急性呼吸窘迫综合征进行分类的固有主观性。为了避免错误分类带来的潜在危害，需要更客观的方法来描述亚表型。
也有人建议通过临床轨迹解析急性呼吸窘迫综合征。ARDS网络临床试验中描述了一种亚表型ARDS，其特征是不再符合柏林标准或在研究登记后1天内拔管的患者的综合征快速改善。该组可能包括由于柏林定义特异性差而被错误分类为ARDS的患者，尽管该组也可能是一种新的临床或生物亚表型。虽然急性呼吸窘迫综合征的临床分类允许从概念上描绘疾病特征，并为患者亚组合理解释可用支持疗法的潜在益处，但这些亚组与急性呼吸窘迫综合征发展的生物学机制没有明确的联系。
Biomarker-driven subphenotypes
基于生物数据的生物标志物驱动的分类方法正在对潜在的急性呼吸窘迫综合征机制和亚表型产生见解。与临床分类系统相比，这些方法可能导致更具雄心的治疗目标的靶向治疗。对使用高维生物变量的急性呼吸窘迫综合征大数据集的无监督聚类分析可能会识别出揭示潜在生物机制和可治疗特征的亚组。最常见的急性呼吸窘迫综合征亚表型是Calfee和他的同事描述的，他们通过对低潮气量通气(ARMA试验)和高与低呼气末正压通气(ALVEOLI研究)的急性呼吸窘迫综合征网络试验的临床和生物标志物数据进行潜在分类分析，确定了两个不同的组。潜在类别分析是一种结构方程模型，用于识别分类和连续数据中未识别的亚组。所谓的高炎症性疾病的特征是循环炎症血浆标志物(IL-6、IL-8、sTNFR1和PAI-1)浓度较高，更频繁地使用升压药，代谢性酸中毒程度较高，脓毒症患病率较高。低炎症组的血清碳酸氢盐和C蛋白浓度较高，收缩压较高，血小板计数较高，死亡率较低。这些发现在FACTT组的回顾性分析中得到证实。高炎症组和低炎症组对高与低呼气末正压通气策略的治疗反应不同，对液体保护复苏策略的治疗反应不同。
值得注意的是，FACTT队列的著名研究和同事研究发布了一份勘误表，纠正了逆转其差异反应的亚表型术语的交换。无论如何，这些亚表型对液体的不同反应的结论是不变的。这些亚表型也在他汀类药物治疗急性呼吸窘迫综合征的两项临床试验的事后分析中得到验证。在对HARP-2队列的分析中，当随机给予辛伐他汀时，过度炎症亚组的28天生存率增加。虽然在ARDSnet SAILS队列中再次发现了亚表型，但没有发现罗苏伐他汀的不同生存率益处。2020年，通过对五项临床试验的分析，开发了一个3变量模型，用于前瞻性地识别两种急性呼吸窘迫综合征亚表型(高炎症和低炎症)。使用白介素-8、碳酸氢盐和蛋白C作为生物标志物的模型表现最佳，在接收器操作特征曲线下的面积为0.94； 然而，不同的3变量模型与其他生物标志物(sTNFR-1和IL-6)也表现良好。在5个RCT地区，低炎症和高炎症亚表型的患病率和死亡率是可比较的。此外，潜在类别分析显示，在所有分析的RCT地区，这些亚表型具有相似的预测生物标志物组。Kitsios和colleagues使用潜在类别分析回顾性地确定了两种亚表型，这两种亚表型与前瞻性登记的呼吸衰竭患者便利样本中的高炎症和低炎症ARDS密切相关。在不符合急性呼吸窘迫综合征标准的呼吸衰竭患者群体中也存在高炎症和低炎症亚表型的发现特别有趣，显示了临床分类系统的局限性。另一组在对FACTT队列中的203名患者和49名前瞻性登记的急性呼吸窘迫综合征患者的回顾性潜在类别分析中显示了类似的结果。与表型B相比，表型A具有更高的血浆ANG-2、IL-8、IL-1RA和IL-6浓度。 以及更高的28天死亡率。急性呼吸窘迫综合征患者中不同的亚表型，称为未着火和反应性，也已被确定。这些组仅通过生物标志物数据的聚类分析在观察队列中被确定。 这项工作使用了一组简化的生物标志物来对亚表型进行分类，包括IL-6、IFN-γ、ANG-1和ANG-2以及PAI-1。后来的回顾性队列分析表明，与反应组相比，未点燃的亚表型对低剂量大环内酯类药物的治疗更有反应(尽管治疗不是随机的)。
同样的调查者，使用整体血液转录组学和典型途径分析发现了基因表达的显著差异。反应性亚表型与氧化磷酸化和胆固醇合成途径相关基因的上调有关。未点燃的亚表型与MAP2K4和RaF 1依赖性MAPK通路的上调有关，这些通路与细胞增殖、分化、运动和存活有关。尽管这些数据来自一项大型前瞻性观察研究，未点燃的和反应性的亚表型仅在一个队列中显示，并且是使用一组20个生物标志物得出的。将Bos和colleagues的反应性亚表型等同于Calfee和colleagues6的高炎症性亚表型是有吸引力的，因为假定存在潜在的炎症状态。事实上，过度炎症和反应性亚表型具有共同的特征，如循环中白细胞介素-8和PAI-1浓度增加，以及血清碳酸氢盐减少。对这些相似性的研究可能会对急性呼吸窘迫综合征的生物学产生新的见解。
Subphenotypes of sepsis
在脓毒症中，临床定义在检测潜在生物异质性方面的有限效用与未显示治疗益处的试验有关。新概述的脓毒症-3定义通过将脓毒症与单纯感染和休克与低血压区分开来而提高了清晰度，但对降低异质性几乎没有作用。表1、表2和附录中提供了脓毒症亚表型的标志性试验和即将进行的研究的概述。
Clinical subphenotypes
一些研究人员试图利用现成的临床数据对脓毒症进行细分。张和同事19利用潜在谱分析建立了脓毒症亚组，这是一种类似于潜在类分析的技术，只识别具有连续变量的亚组。确定了四种脓毒症亚表型:概况1(基线组；低死亡率)、概况2(呼吸功能障碍)、概况3(多器官功能障碍；死亡率最高)和概况4(神经功能障碍)。就死亡率而言，概况3似乎对静脉输液反应良好，而概况4反应不佳。在另一个临床分类中，Bhavani和colleagues20使用基于组的重复温度测量轨迹模型来识别脓毒症亚表型。确定了四种亚型:高热、慢分解(死亡率10.2%)；高温快速分解器(死亡率3%)；正常体温(死亡率4 . 5%)；和低温(死亡率9 . 0%)。低温组年龄较大，而高温快速溶解组血清C反应蛋白浓度较高，红细胞沉降率较快。
研究人员使用k-均值聚类从急诊科的临床数据中建立脓毒症亚表型。21一个包含47，712名患者的复合数据库用于识别患病率、死亡率和临床特征不同的四种亚表型。α亚表型(患病率33%；死亡率2%)有较少的异常实验室值和较少的器官功能障碍；β亚表型(患病率27%；死亡率5%)年龄较大，慢性疾病较多，肾功能不全较多；γ亚表型(患病率27%；死亡率15%)有更多的炎症、较低的血清白蛋白浓度和较高的温度；δ亚型(患病率13%；死亡率(32%)具有较高的乳酸盐、较高的氨基转移酶和较高的低血压。进一步的分析表明，招募患者的亚表型异质性可以解释脓毒症试验中以前的可疑结果，尽管应该注意的是，该研究严重依赖于多重插补，并且应该谨慎解释结果。
在另一项研究中，对36，390名患者的数据库进行了潜在类别分析，以根据多种发病率状态定义亚表型。确定的组是心肺(患病率为6.1%)和心脏亚表型(患病率为26.4%)，由患有心肺疾病的老年患者组成；年轻的副表型(患病率为23 5%)，由年轻的健康患者组成；肝成瘾亚表型(患病率为9.8%)，由抑郁、药物滥用和肝衰竭高发的中年患者组成；复杂的糖尿病亚表型(患病率94%)；死亡率最高的组是肝成瘾亚表型，其次是心脏亚表型，然后是心肺亚表型和复杂的糖尿病亚表型。这项研究首次将潜在类别分析应用于多病，并为基于多病聚类的不同临床结果提供了有力的证据。
与急性呼吸窘迫综合征一样，根据临床数据得出的亚表型提供了最低限度的机械洞察力。生物标志物驱动的亚表型方法和无偏倚的统计分析可以比单独的临床分类系统更好地理解脓毒症生物学。
Biomarker-driven subphenotypes
脓毒症RCT综合征的二级分析已经揭示了生物标志物定义的亚表型。Shakoory和colleagues定义了一组患有肝胆功能障碍和弥散性血管内凝血的患者，并重新分析了来自RCT IL-1RA(anakinra)的数据，以表明该组患者可能受益于试验药物。在另一项同样关注白细胞介素-1途径的试验中，迈耶和科勒格对脓毒症患者的重组人白细胞介素-1RA进行了回顾性亚组分析，显示基线水平高的患者内源性IL-1RA受益于这种治疗。这一违反直觉的结果凸显了我们对脓毒症病理生理学的认识不足。由于该综合征的复杂性，单一的生物标志物如白介素-1RA可能不足以准确识别亚组。为此，研究人员使用生物标记小组将脓毒症分为亚表型。
由生物标记组定义的脓毒症亚表型首先由Wong和他的同事在儿科脓毒症中描述。在98名感染性休克儿童的前瞻性队列中使用了全血衍生RNA的全基因组表达。然后对数据进行无监督分层聚类，以识别三种亚表型(A B和C)。A亚类患者更年轻，疾病严重程度更高，器官衰竭程度更高，死亡率更高。此外，亚类A与亚类B和C的不同之处在于，与适应性免疫、糖皮质激素受体信号和锌生物学相关的基因受到抑制。随后，研究人员描述了一个100基因签名模型来区分亚表型。该模型被开发成一个多重信使RNA定量平台，并在另一个队列中进行了前瞻性测试。将代表每个患者100个亚表型定义基因表达模式的30个马赛克与参考马赛克进行比较，并根据最小差异对该组进行了分配。在该队列中，没有患者符合子类C的标准。与子类B相比，子类A的儿童在使用皮质类固醇时死亡率更高，尽管分配是非随机的。这项关于儿科脓毒症亚表型的工作已被转化为基于蛋白质生物标志物的分类和回归树模型，用于儿童和成人的死亡率风险成人中已经描述了替代的生物标志物衍生的脓毒症亚表型。在一系列研究中，研究人员通过对265名继发于社区获得性肺炎的败血症成年人的前瞻性队列中的外周血白细胞全基因组转录谱进行聚类分析，确定了不同的转录组亚表型。这些发现在第二个独立的队列中得到验证，并在RCT的二级分析中进行了差异治疗反应的测试。第一个亚表型SRS1的基因表达模式表明了免疫抑制模式，表明了内毒素耐受性、T细胞耗竭和人类白细胞抗原ⅱ类下调。与SRS2相比，SRS1亚表型患者的死亡率更高。此外，在一项RCT的二级分析中，使用了一个由七个基因组成的简化模型，研究人员再次确定了两种亚表型，皮质类固醇治疗与SRS2亚表型的死亡率增加有关。该证据不仅表明了已确定的亚表型的临床应用，还表明了一种可在床边使用的模型。
一个荷兰小组的研究使用机器学习和全血全基因组表达谱的聚类分析来识别四种脓毒症亚表型，称为Mars1–4。这些亚表型来自一个前瞻性队列，随后在一个成人和儿童回顾性队列中得到验证。Mars1亚表型与预后不良和与先天和适应性免疫系统相关的基因下调有关。Mars2具有中等死亡率风险，与模式识别(模式相关和损伤相关分子模式的识别)和细胞因子、细胞生长和迁移途径(如NF-κB、IL-6和诱导型一氧化氮合酶)相关基因的表达增加有关。Mars3亚表型与适应性免疫功能上调、T细胞功能上调和较低的死亡风险相关。与Mars2相似，Mars4与中间死亡率和参与模式识别和细胞因子途径的基因表达增加有关，尽管涉及不同的特定途径(如干扰素信号和抗病毒先天免疫反应受体RIG-I [DDX]信号)。在其他地方，Sweeney和colleagues使用了一种新的聚类算法，根据从成人和儿童群体的多项小型研究中回顾性检索的全血全基因组表达谱数据，推导出脓毒症的亚表型。研究人员确定了三个亚表型聚类，称为炎症(先天免疫激活；死亡率较高)、适应性(适应性免疫激活；死亡率较低)和凝血病(基因表达提示血小板脱颗粒和凝血功能障碍；死亡率较高和年龄较大)的群体。值得注意的是，发现队列中16%的患者没有聚集成一个亚表型。通过对临床数据的分析，研究人员认为适应性亚表型的患者病情较轻，而炎症性和凝血性亚表型将更严重的脓毒症患者群分别分为年轻组和老年组。然而，这些发现应该谨慎解释，因为只有36%的患者有年龄和严重程度的数据。脓毒症亚表型有一些意想不到的数据点需要进一步检查。除了对重组IL-1RA反应性的反直觉结果之外，对VANISH试验组60的回顾性分析显示，随机接受皮质类固醇治疗的SRS2患者死亡率增加(优势比为79，95%置信区间)，但对SRS1没有治疗效果。尽管在主要来源中提出了假设来解释这些结果，但意外的发现突出了我们对脓毒症生物学的理解不足。
现有的生物标志物驱动的脓毒症分类方法存在重叠和冲突。值得注意的是，儿童亚类和成人亚表型与对应的亚表型相比，SRS1的基因表达模式提示免疫抑制，但似乎对皮质类固醇表现出不同的反应。当给予皮质类固醇时，A亚类儿童的死亡率增加；在SRS1成人中没有观察到类似的效果。事实上，具有相对免疫能力的SRS2亚表型的患者对类固醇的反应显示出死亡率增加。在其他比较中，研究人员注意到Mars3亚表型与SRS2亚表型相关，两组都显示出与适应性免疫有关的基因表达增加。同样，Sweeney和colleagues观察到他们的炎症亚表型最接近于SRS1和儿科B亚类，而适应性亚表型对应于SRS2。尽管提出的相似算法令人鼓舞，但所有比较的亚表型分配之间也有很大的不一致。现有亚表型之间的相互作用提出了几个关于脓毒症病理生理学的基本问题，需要进一步的研究来提供对潜在机制的见解。
Subphenotypes of AKI
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