脓毒症液体反应的时效问题:液体挑战回顾研究

Background

液体疗法是危重患者急性循环衰竭管理的主要复苏策略。充分的液体复苏是一个关键问题，因为低血容量和液体超负荷都与重症监护病房(ICU)的不良预后相关。尽管在过去的几十年里发表了一致的数据，但表明液体给药的标准仍然存在很大争议。最近的大型观察研究表明，ICU医生主要使用动脉压和心率来评估血容量状态，而很少进行心输出量(CO)或每搏输出量(SV)的测量。即便如此，补液的目的是当怀疑低血容量或前负荷依赖时以增加SV或CO。由于CO(或其替代物)比动脉压和心率更好地描述了血容量的变化，国际指南建议测量SV或CO，用以评估根据临床的评估对初始复苏无反应的患者的液体状况。

对液体疗法的积极反应(液体反应性)被定义为在250至500毫升液体输注后立即增加10–15%的SV或CO。在重症监护病房，经胸多普勒超声心动图(TTE)通过测量主动脉下血流的速度时间积分(VTI)提供了一种无创性的SV评估；15%的VTI增加用于定义液体响应性。除了对液体输注的即时反应之外，随着时间的推移，液体推注的功效还会受到各种参数的影响，如血容量状态、心脏功能、输注液体的类型和毛细血管渗漏的严重程度。几乎没有数据可以描述定义为CO增加超过15%的液体功效的时间过程。可以假设，在液体推注后，最初的SV或CO增加不能持续一段时间。因此，我们可以想象，最初被确定为液体应答者的患者在液体输注30分钟后可能不再是应答者，从而导致液体管理决策的差异。本研究的主要目的是确定从输液10分钟后立即出现应答状态到输液结束20分钟后出现无应答状态的患者比例。

Methods

进行了一项前瞻性多中心研究，涉及8所大学医院的11个重症监护病房(ICU)。

参与者：符合感染性休克标准并根据治疗医师要求进行液体挑战的成人ICU患者有资格入选。

纳入标准是:

脓毒症液体反应的时效问题:液体挑战回顾研究

排除标准是：在方案结束前需要新的液体挑战或需要增加升压药输注速率的患者。

研究协议: 干预，液体反应性定义(图1)包括用侵入性动脉压监测的患者。用500毫升晶体(0.9%氯化钠或乳酸林格氏液)在10分钟内以恒定的输注速率(50毫升/分钟)进行液体冲击。流体反应性被定义为SV增加>15%。

脓毒症液体反应的时效问题:液体挑战回顾研究

测量参数和测量时间：不同的研究参数是从流体激发开始前的基线(T0)直到流体激发结束后的20分钟(T30)收集的。选择这个时间是因为流体挑战通常在10到30分钟内完成。在T30后探索液体挑战的效果被认为是不道德的，因为它可能会延迟新的液体挑战。收集患者特征、年龄、性别、身高、体重、主要诊断和入院时的New Simplified Acute Physiology Score II。呼吸机设置(潮气量(VT)、呼吸频率(RR)、FiO₂、呼气末正压(PEEP)和平台压力(Pplat))和器官衰竭评估评分(SOFA)在纳入患者时收集，在研究干预期间未进行修改。连续监测有创平均动脉压和心率。由经验丰富的操作员进行经胸超声心动图(TTE)评估。患者被优先评估为半卧位，在实验过程中没有改变。在五腔心尖视图上评估心脏功能。

冲击容积及其在实验过程中的变化通过最大VTI及其随时间的变化进行评估。最大主动脉下VTI是独立于呼吸循环记录的。左心室充盈压和舒张功能通过记录跨心室脉冲多普勒舒张流入量(E波速度(cm/S)、A波速度(cm/S)、E/A 速度比)结合二尖瓣环外侧的组织多普勒成像(Ea波速度(cm/S)来评估。对于右心室功能评估，测量了右心室舒张期左右表面的心室比率和三尖瓣环外侧的组织多普勒成像(三尖瓣S波速度(cm/S)。在基线时(T0)、液体激发结束时(T10)、液体激发结束后10分钟(T20)和20分钟(T30)收集MAP、HR和TTE变量。在T0、T10、T30抽取血样，用于测量PaO₂、PaCO₂、pH、SaO₂、中心静脉氧饱和度(SvO₂)、动脉乳酸盐(m/mol )和血红蛋白(g/dl)浓度。

统计分析：根据意向治疗原则进行一级和二级分析。还对主要标准进行了按方案分析，排除了不遵守液体激发方案的患者。主要终点是T10时应答者在T30时对液体刺激的自然恢复率(液体反应性定义为VTI增加>15%，对应于室上性心动过速增加>15%)。这一比率是用其95%的置信区间估计的，并与10%的固定比例(单侧风险α)进行了比较。我们计算出T10时69名对液体刺激有反应的患者必须有80%的能力来检测T30时大于10%的无反应率，单侧α风险为5%。假设50%的患者在T10时有反应，则有必要纳入138名患者。考虑到5%的不可用数据率，纳入了145名患者。根据分布情况，定量数据表示为平均值和标准偏差(SD)或中位数和四分位数范围(IQR)。定性数据用绝对数字和频率(%)表示。在适当的情况下，组间比较使用方差分析或克鲁斯卡尔-沃利斯检验进行三组比较，学生测试、威尔科克森检验、卡方检验或费希尔检验进行两组比较。当进行多次比较时，应用了Bonferroni校正。p值<0.05被认为具有统计学意义。使用R软件3.0.2版进行统计分析。

Results

患者特征和流程图：从2014年5月20日至2016年1月7日，145名符合感染性休克条件的患者中有143名被纳入(图2)。所有患者均接受去甲肾上腺素治疗。患者特征如表1所示。患者的心肺、生物和超声心动图参数如表2所示。

脓毒症液体反应的时效问题:液体挑战回顾研究

体液挑战评估：在T10时，体液挑战导致76/143患者(53%)的VTI增加超过15%(图3)。在这76名应答者中，37人在T30时将其液体反应性状态从R改变为NR(48.7%，95%置信区间=[37.2–60.3])。这些患者被定义为瞬时反应者。在76名应答者中，39名(51.3%，95%置信区间=[39.6–62.8])在T30时仍为应答者。这些患者被定义为持续应答者(图3)。T10时的67个NR中，只有4个在T30时变成R(6%，95%置信区间=[1.9–15.3])。对141名患者进行了方案分析，结果与上述意向治疗分析的结果相当(百分比估计相差不超过0.6%)。在表3和表4中显示了血流动力学和超声心动图的时间曲线。VTI在NR、TR和PR组中的时间进程如图4所示。

Discussion

关键发现：目前评估脓毒症中FC短期血流动力学效应的研究表明，在FC结束时，半数应答者在20分钟后不再应答(图3)。这些发现导致描述了三种不同的液体反应性:随着时间的推移，没有观察到液体功效的NR，随着时间的推移，TR对FC表现出积极和持续的反应，而NR最初对FC表现出积极的反应，但没有随着时间的推移而保持。随着时间的推移，NR、PR和TR之间的VTI过程有显著差异(p<0.001)。(图4)以及基线VTI(分别为18.2±5.3厘米、14.3±3.6厘米、16.2±4.9厘米)。我们假设基线时的VTI值(反映血容量状态)有助于识别短暂和持续的液体反应。

脓毒症液体反应的时效问题:液体挑战回顾研究

与以前论文的关系：流体挑战后体积膨胀的时间过程描述得很差。在实验模型中，盖顿等人在等容麻醉狗中证明，液体输注增加了2至3倍的一氧化碳和平均循环压力。在这个实验中，这两个参数在90到120分钟内返回到基线值。这个实验表明，在等容条件下和保持收缩期功能，心血管系统对液体输注的生理反应是一氧化碳的短暂增加。最近一项包括20名循环休克患者的研究表明，晶体输注的血液动力学效应在60分钟后不再持续，即使是在被认为是液体输注后立即反应的患者中。在这项研究中，作者的主要假设是晶体输注与毛细血管渗漏和随后血浆体积膨胀随时间的减少有系统的联系。类似地，在最近一项涉及200名术后低血容量患者的随机试验中，输注乳酸林格氏溶液显著改善了输注结束时的心输出量，但这种影响在120分钟时完全消失。因此，这些结果表明，对液体的即时反应不能预测液体功效随时间的持久性。这是一个关键问题，因为广泛建议在输液或功能性操作(如被动抬腿试验)结束时评估液体反应性。此前已证明，在试验开始后30至90秒内，可观察到PLR的最大血液动力学效应。类似的结果最近在常规液体刺激(250毫升晶体输注)后报道超过5分钟)。在这项涉及26名术后患者的研究中，作者证明在输液结束后1分钟观察到最大一氧化碳增加。此外，补液的效果在10分钟内就消失了，无论是右心病人还是右心病人。因此，现有文献表明，液体功效从未延长。此外，在本研究中，我们根据国际指南将晶体用于FC。几项研究表明，在正常或轻度低血容量患者中，输注液体30分钟后，晶体的容积效率接近20-25%，这是由于液体暂时向间质室转移。这可以解释在TR中观察到的VTI随时间的下降，在我们的假设中，很可能是等容性的。这一假设得到了以下事实的支持:即使不显著，与PR (5.7)相比，NR和TR(7.9和6.6)的E/E’比更高(表4)。与以前专注于液体作用时间过程的研究相反，我们观察到一些患者对液体疗法表现出持续的反应，我们称之为“对液体疗法的持续反应”。在这些患者中，血液动力学值在开始输注后30分钟没有回到基线。在PR中，我们可以假设液体的功效可能会增加，因为血液体积的显著下降导致流体静压力值非常低。哈恩和他的同事已经很好地证明了晶体的体积功效直接受血液体积状态的影响。与经历900毫升抽血的相同志愿者相比，在经历抽血的健康志愿者中，没有抽血的志愿者的林格氏溶液从血液室中的消除率高4倍。这表明，在绝对血容量减少的情况下，晶体的液体功效可能高达80%至100%。由于这些结果主要是在健康志愿者的控制性出血模型中观察到的，我们不能推断出重症监护室的患者，他们不太可能观察到晶体的80-100%液体疗效。在本研究中，升压药不太可能影响短暂或持续的液体反应类型，因为在升压药剂量方面，TR和PR之间没有观察到差异。最后，在目前LVEF病患者占大多数的人群中(表2)，基线时的绝对VTI值对于解释TR、PR和NR组在液体反应状态方面的差异可能特别重要。图4显示了三个组在基线VTI时的显著差异。在PR组中，基线VTI值明显低于TR和NR组(14厘米)，表明绝对VTI有助于检测PR。

脓毒症液体反应的时效问题:液体挑战回顾研究

研究结果的含义：我们的结果强调，在液体反应者中，他们中的一些人对液体有持续的反应。这些发现有助于在给予大量液体(500毫升)之前仔细测试液体反应性，并在观察液体输注对器官功能障碍的疗效时随着时间的推移跟踪这种反应。此外，应在液体推注结束时和开始后30分钟评估液体反应性，以确定PR和TR。进一步的研究是必要的，以确定是否不同的流体策略应适用于TR和PR。

研究局限：

首先，本研究没有报告任何结果终点。第二，有人可能会认为MAP和SvO₂在基线时处于正常范围内，这表明血容量和心输出量充足，并排除了液体输注的指征。然而，在脓毒血症期间，由于微循环改变，SvO₂可能升高，可能不能反映足够的组织氧合，这解释了尽管本研究中SvO₂值正常，但仍进行了液体刺激。同样，尽管基线时平均脉压值为74毫米汞柱，但仍进行了液体刺激，因为正常脉压不排除潜在的去甲肾上腺素过量与隐性低血容量相关。第三，可以反对的是，在进行500毫升液体挑战之前进行液体反应性测试(如动态指标或血小板反应性测试)可能更适合于限制不当的液体输注。尽管这种方法非常有用，但在最近的大型队列研究中，只有不到15%的患者使用了这种方法。在这项实用的试验中，目的是描述当前实践中流体反应性随时间的演变。

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