急性敌草快中毒诊断与治疗专家共识 2020

    敌草快（diquat,DQ）是一种非选择性速效灭生性除草剂，与百草枯（paraquat,PQ）同属联吡啶类化合物^[1]。2012年4月24日我国发布公告（农业部、工业和信息化部、国家质检总局联合发布，第1745 号公告）：自2016年7月1日起停止百草枯水剂在国内销售和使用，自2020年9月26日起禁止百草枯可溶胶剂在境内销售使用。敌草快随之成为国内企业登记、生产除草剂的热点。据中国农药登记数据^[2]：2016年至今国内新增144个敌草快农药产品登记证。同时，自2016年起国内陆续见敌草快急性中毒（各篇报道病例数7～43例不等）的病例报道^[3-6]。然而，急性敌草快中毒在流行病学、毒代动力学、临床诊治等相关文献较少，国内外尚无诊疗指南和共识。鉴于目前对敌草快中毒的认识尚不全面，本共识由专家组在查阅现有文献的基础上，依据文献数据和专家的临床经验共同总结、起草，以期制定一个现阶段适合我国临床需求的急性敌草快中毒诊疗的指导性文件。

1 流行病学

1969年国际上首次报道了敌草快中毒病例^[7]。目前仅检索到美国多个相关数据库分别发布的敌草快中毒流行病学数据：① 1998-2011年间美国职业风险-农药计划警报通知系统（SENSOR）、加州农药法规部农药相关疾病监测计划（PISP）、美国环境保护署农药项目办公室事件数据系统（IDS)^[8]：共有144例敌草快急性中毒病例，②美国国家毒物数据系统（NPDS）两段数据（1998-2003年，2006-2013年）^[8]：共计2128例急性敌草快中毒；③美国毒物控制协会（AAPCC）2018年度报告^[9]敌草快中毒406例。综合以上数据，美国敌草快中毒，职业相关因素占8%～44%，自杀比例仅为1%～9%，病死率低(<1%～3%)。

我国目前缺乏多中心大样本的急性敌草快中毒流行病学数据。江苏省8所医院急诊科2015年6月至2018年8月收治的43例“敌草快”暴露史的急性中毒患者数据示^[3]：院内病死率为18.6%，随访校正后28d病死率为60.0%，死亡组摄入剂量为100～400mL，接触途径均为口服。另有国内单中心研究示急性敌草快中毒病死率分别为16.7%^[5]和28.6%^[6]。此外，已有新闻报道^[10]农药市场存在敌草快与百草枯混配和敌草快被百草枯替换的现象。执笔者团队已研究发现：毒物检测明确敌草快被百草枯替换的中毒病例（待发表）；国内文献尚未见毒检证实的敌草快和百草枯混配的中毒病例报道。

2 毒代动力学及毒理机制

2.1 敌草快的理化性质

敌草快化学名为1,1’-亚乙基-2,2’-联吡啶，一般以二溴盐形式存在。我国目前市售多为20%（质量/ 体积）溶液。纯品敌草快为无嗅黄色结晶，商品化产品通常为深绿色或红棕色。敌草快与百草枯在理化性质等方面的比较见表1。

2.2 敌草快中毒的毒代动力学

2.2.1 吸收

敌草快可通过消化道、呼吸道、眼或皮肤黏膜途径吸收，肌肉注射、皮下注射、阴道接触等途径亦有报道^[19-20]。敌草快经消化道吸收率<10%^[21]，经呼吸道和皮肤吸收率更低，但损伤的皮肤屏障可以使敌草快的吸收率从0.3%增加到3.8%^[22]；此外，体外实验证明^[23]敌草快吸收入肺组织的速度只有其他季铵化合物（如百草枯）的1/26到1/37。

2.2.2 分布

联吡啶类化合物分布容积大，吸收的敌草快可快速分布至全身^[24]。敌草快中毒患者尸检发现：14h死亡患者各组织（体液）敌草快浓度由高至低依次为：尿液> 眼内玻璃体液> 肺脏> 肝脏> 脑组织> 肾脏^[25]；143h死亡患者各组织敌草快浓度由高至低依次为：肝脏>骨骼肌>肺脏>肾脏>脑组织>心脏^[26]。动物实验证实：敌草快在肺脏的半衰期是百草枯的1/6^[27]；对I型肺泡上皮细胞造成轻微的可逆损伤，但对II型肺泡上皮细胞没有损害^[28]。

2.2.3 代谢

敌草快在人体内相对稳定，仅少部分在肝脏通过细胞色素P450酶将吡啶环氧化成毒性较低的单吡啶酮和双吡啶酮衍生物进行代谢。有研究发现，肠道菌群可以加速敌草快代谢^[29]，主要代谢物单吡啶酮的毒性明显低于敌草快阳离子^[30]。

2.2.4 清除

经消化道途径暴露时，大部分(90%~95%) 敌草快24h内以原型经粪便排泄，吸收进入血液循环的敌草快及其代谢物在48h内主要经尿液排出^[12]。动物实验提示^[31]敌草快以灌胃方式染毒大鼠后，约89%的敌草快以原型经粪便，另有6%的敌草快以原型经尿液排出。敌草快经口摄入的毒代动力学模式过程, 见图1。

推荐意见1：需重视敌草快毒理学特性：敌草快吸收率低，但是分布迅速且分布广泛；未吸收的原型主要经粪便排出，吸收后的原型及代谢物主要经尿液排出。与其他季铵化合物相比敌草快进入肺脏的速度慢，排出速度快，对肺泡上皮细胞损伤不严重。

2.3 敌草快中毒的机制

2.3.1 氧化应激

敌草快中毒的主要毒理机制是通过还原-氧化过程在细胞内产生活性氧(reactive oxygen species,ROS)和活性氮(reactive nitrogen species,RNS)，导致氧化应激^[32]，进而导致细胞功能障碍^[33]，且因敌草快氧化还原电位值更高，使其氧化还原能力强于其他除草剂^[34]。敌草快产生氧化应激损伤过程, 见图2。

2.3.2 神经变性

敌草快中毒死亡患者有相似的神经系统病变：包括轴突变性^[35]和桥脑髓鞘溶解^[36]，这些现象的具体机制仍未明确。另外，动物实验证实敌草快在脑内的氧化应激使多巴胺能细胞发生变性^[37]，多巴胺能神经元的形态和数量发生显著变化，并减少了80%以上的多巴胺摄取^[38]。

2.3.3 生殖和发育毒性

动物研究显示敌草快可引起生殖和发育毒性，包括大鼠^[39]子代出现白内障和眼部病变、肾集合管损伤；小鼠^[40]子代骨骼畸形、脐疝；家兔^[41]肝、肠和脉管系统发育问题，以及卵泡发育受损，卵母细胞质量下降，产仔数量减少。

推荐意见2：敌草快主要通过氧化-还原过程，产生氧化应激造成靶器官损害。并存在生殖和发育毒性。

3 急性敌草快中毒的诊断

3.1 毒物接触史与接触途径

现有文献报道敌草快中毒多为经消化道摄入，其他途径接触较少见。通过详细病史采集，明确患者的毒物接触细节，结合毒物检测定量，用于预后判断（具体见本段第五点病情分级）。

3.2 敌草快中毒的临床表现

3.2.1 全身毒性

经口摄入大量^[25](200～300mL) 敌草快会导致消化道广泛溃疡甚至出血，吸收后快速分布到全身各组织器官，引起以肾、肝为主的多脏器功能障碍^[12,42]。

3.2.1.1 消化道

消化道症状是早期最突出的临床表现。腐蚀性损害包括口腔灼痛、溃疡、黏膜水肿，食道损伤、恶心、呕吐、腹痛、腹泻等。1～4d内可出现麻痹性肠梗阻^[26,43-44]。

3.2.1.2 肾脏

肾脏是敌草快吸收后主要排泄器官，也是损伤的主要靶器官。中毒死亡患者尸检可见明显肾小管上皮细胞损伤^[26,43,45]。肾损害严重程度可从单纯蛋白尿到急性肾功能衰竭。

3.2.1.3 肝脏

敌草快可致肝损伤，表现为转氨酶、乳酸脱氢酶、碱性磷酸酶以及胆红素等的升高。

3.2.1.4 中枢神经系统

敌草快对中枢神经细胞具有毒性作用，中枢神经系统症状相对常见^[43]，表现为头晕、嗜睡、抽搐、昏迷，也可表现为兴奋、烦躁不安及定向力障碍，部分患者影像学可有脑水肿、脑干梗死或出血^[26,43,46]。

3.2.1.5 呼吸系统

动物研究^[11,27-28]表明敌草快造成的肺内渗出性病变程度轻；而气道内直接给药时，敌草快要达到百草枯剂量的16倍才能导致程度相近的肺损伤^[47]。目前为止，未见敌草快致肺纤维化的确定性证据^[12,42]。暴发性中毒死亡患者也有肺部浸润渗出、肺水肿^[26,43,48]等表现，以及需要机械通气的报道^[26]。敌草快在人体内对呼吸系统的影响，需要进一步观察。临床上一旦患者出现低氧血症、影像学有弥漫性渗出性改变，有必要进行毒物检测。

3.2.1.6 血液系统

早期可出现白细胞总数显著增加、中性粒细胞增多。有个案报道存活患者发生全血细胞减少^[49]和血小板减少^[44]，尚不确定是否与血液灌流和血液透析有关。

3.2.2 局部损伤

完整的皮肤是阻止敌草快吸收的有效屏障。皮肤接触后产生局部腐蚀性损伤，眼部接触可出现结膜充血水肿、水疱形成、眼睑炎表现^[50]。有病例报道^[19]局部黏膜( 阴道) 接触稀释的敌草快溶液(20mL,6%) 也可导致全身毒性效应。

推荐意见3：口服途径急性敌草快中毒的全身表现早期以消化道症状为主，主要损伤靶器官为肾脏和肝脏，早期多死于大量摄入后的循环衰竭。当肺损伤明显时，应进一步明确毒物暴露史和行毒物检测。

3.3 实验室及辅助检查

3.3.1 毒物检测

血液、尿液、胃内容物及盛装容器中敌草快检测对于确诊敌草快中毒至关重要。快速半定量检测采用尿液标本。毒物定量检测推荐血浆样本。

3.3.1.1 床边快速检测

碳酸氢钠/连二亚硫酸盐试验可作为敌草快床边筛查技术^[51]，该方法简便易行，尤其适用于无法开展毒物检测的医疗机构。其原理是在碱性环境中敌草快与连二亚硫酸盐反应而产生颜色变化呈黄绿色。而蓝紫色变化表示百草枯的存在，如果存在联吡啶类农药混配，或样本浓度高于最高限时，该显色法难以区分类别。具体步骤如下^[51]：留取患者尿液10mL，加入现配的碳酸氢钠溶液(100mg/2mL) 与连二亚硫酸氢钠粉末(50mg) 的混合液，即刻比对半定量比色卡（见图3）。30min内显色效应在0.7～700μg/mL范围内呈浓度依赖性。

3.3.1.2 敌草快定量检测

敌草快检测方法包括表面增强拉曼光谱技术(SERS)、高效液相色谱法(HPLC)、液相色谱-质谱联用法(LCMS)、以及超高效液相色谱-高分辨质谱(UPLC-HRMS) 等均可以对毒物进行定量分析，检测下限为1～100ng/mL。

3.3.2 辅助检查

（1）肝肾功能

监测血清碱性磷酸酶(ALP)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、乳酸脱氢酶(LDH) 和胆红素等肝功能指标；血清肌酐（Cr）、尿素氮（BUN）、血清胱抑素C(cystatin C) 等肾功能指标。

（2）神经系统

如患者出现意识障碍或其他神经系统相关的症状体征，需进行头颅CT或MRI等检查。

（3）呼吸系统

监测指脉氧饱和度、动脉血气分析及胸部CT，动态评估肺损伤及其程度。

（4）其他

常规行血常规、尿常规、凝血功能、心电图、氨基末端脑钠肽前体(NT-proBNP)、心肌损伤标志物等；根据病情必要时行腹部平片或CT等检查^[43,44]。

推荐意见4：毒物检测对于确诊敌草快中毒至关重要。连二亚硫酸盐快速半定量技术应该推广。快速半定量技术建议留取尿液标本，毒物定量检测应采用血浆样本。

3.4 诊断与鉴别诊断

对于接触史明确、有相应临床表现、毒物检测为敌草快，可明确诊断；对于有明确接触史，有相应临床表现，但无毒检的患者，临床应考虑为敌草快中毒。鉴别诊断应考虑以下两种情况：①含敌草快农药的混配；②外包装为敌草快而内容实际为百草枯。毒物检测是鉴别的主要手段。

推荐意见5：鉴于目前临床毒物检测普及性不足，有毒物暴露史和以肾损伤为主要临床表现的患者，可考虑临床诊断为敌草快中毒。临床表现多为非特异性，结合目前除草剂市场现状，同时仍建议积极行毒物检测作为确诊和鉴别诊断的依据。

3.5 病情分级

由于临床资料有限，仅查阅到瑞士巴塞尔大学的学者Martin F Wilks根据敌草快阳离子量将患者分为三组^[52]，进行病情分级和预后评估，可供临床参考：

①轻度中毒[ 摄入＜1g敌草快阳离子，如20%商品(100g敌草快二溴盐/500mL ) ＜9.35mL] ：除胃肠道症状外，还可能出现肾功能不全，均可恢复；

②中度至重度中毒( 摄入1～12g敌草快阳离子，即商品9.35-112.20mL) ：出现以急性肾衰竭为主要表现的多脏器功能障碍综合征(MODS)，三分之二患者可恢复；

③暴发性中毒( 摄入＞12g敌草快阳离子，即20%商品＞112.20mL) ：快速进展至多脏器功能衰竭，患者多在24～48h内死亡。

注意：敌草快二溴盐（CAS号85-00-7） 分子量为344.25，而敌草快阳离子（CAS号2764-72-9）分子量为184.24。按有效成分计算时，1g敌草快阳离子=1.87g敌草快二溴盐。需阅读说明书或通过其他途径准确获知20%商品成分是指敌草快阳离子或敌草快二溴盐。

此外，世界卫生组织国际化学品安全规划署(International Programme on Chemical Safety）通过总结敌草快中毒病例的文献资料，界定敌草快的致死剂量为6～12g^[53]。

推荐意见6：急性敌草快中毒的预后与摄入量存在明确相关性。国内的临床实践需要重视血中敌草快定量检测数据的采集和研究。理论上，血中毒物剂量与诊断分级更具相关性。病情评估应结合剂量、临床表现及实验室检查结果等，综合评价并动态评估。

4 急性敌草快中毒的治疗

敌草快中毒目前尚无特效解毒剂。鉴于敌草快中毒患者预后和中毒剂量存在明显的相关性，尽早采取措施清除毒物、加快已吸收毒物的排泄是治疗急性敌草快中毒的基础。

4.1 终止毒物吸收

4.1.1 经消化道摄入

口服中毒患者应积极行胃肠道毒物清除，主要措施包括：洗胃、吸附、导泻和全肠灌洗。建议尽早洗胃，1h内对毒物清除的效果最佳；对有胃排空障碍或摄入量大的患者，6h仍可考虑洗胃；吸附剂：如活性炭( 成人50g，儿童2g/kg) 或15％白陶土溶液(2g/kg，最大剂量150g) 或蒙脱石散(30g) 能够减少毒物从胃肠道吸收；洗胃完毕后给予导泻剂：如20％甘露醇、硫酸镁等，必要时采取聚乙二醇电解质溶液进行全肠灌洗(whole bowel irrigation,WBI)^[12]。注意肠梗阻是活性炭、导泻和WBI治疗的禁忌证。

4.1.2 局部接触

对于皮肤、眼、鼻粘膜等局部接触敌草快时，应脱去污染的衣物，立即用清水彻底冲洗接触部位的残余农药，尽快就诊。

4.2 促进毒物排泄

清除循环中敌草快的主要措施为：强化利尿，血液灌流和血液透析。

4.2.1 补液利尿

敌草快水溶性强，吸收后可迅速自尿液排泄。维持肾脏本身的功能，增强肾脏排泄是治疗的重要方法。当肾脏功能处于正常范围时，通过扩充血容量，增加尿量，达到促进毒物排泄的目的。方法^[54]：①快速大量补液；②补液同时给予速尿20mg静脉注射，根据尿量酌情追加剂量。对心、肺、肾功能不全者慎用。

4.2.2 清除毒物

理论上血液透析和血液灌流均可以清除敌草快^[55-56]，但目前尚无足够的临床证据支持此治疗可以改善预后^[56-58]。血液净化在敌草快中毒中的应用主要有以下三个方面^[59]：①清除毒物；②稳定内环境；③肾脏功能替代。针对敌草快毒物清除，文献^[58,60]提示血液灌流效果优于血液透析；对于循环不稳定者，应行连续性肾脏替代疗法（CRRT）。血液净化治疗建议在毒物暴露后的2～4h内开展。

4.3 药物治疗

敌草快相关药物治疗的研究证据有限。目前临床用药主要围绕抗氧化、清除炎症介质、防治脏器功能损伤等三个方面。

4.3.1 抗氧化和清除氧自由基

抗氧化剂作用包括^[61]：①活性氧清除；②防止活性氧生成；③氧自由基损伤的修复。理论上能减轻敌草快引起的毒性效应。国内临床常用药物主要有：

（1）N- 乙酰半胱氨酸(N-acetylcysteine,NAC)

NAC分子中的活性巯基(-SH) 本身具有清除氧自由基作用；此外，NAC作为小分子物质，易于进入细胞内，脱乙酰基后成为谷胱甘肽合成的前体，有效补充细胞内还原型谷胱甘肽水平^[62]。并在肾脏、肝脏、肺组织内有较高浓度分布^[63]。建议选用静脉剂型，150mg/(kg · d)。治疗过程中应严格控制给药速度（输注时间大于2小时），主要不良反应为与输注速度相关的过敏和类过敏反应。

（2）还原型谷胱甘肽(Glutathione,G-SH)

是细胞内主要的、直接的还原剂，有报道^[64]可以减轻敌草快诱导的氧化应激。按照说明书推荐剂量使用。

（3）褪黑素

是一种广谱抗氧化剂，能够有效清除氧自由基。动物实验^[65]证实其可预防敌草快诱导的急性肝肾毒性，临床可尝试使用。

（4）维生素C

作为抗氧化剂，维生素C亦可用于治疗急性敌草快中毒。推荐剂量：3-5g/d。

4.3.2 清除炎症介质

4.3.2.1 糖皮质激素和免疫抑制剂：仅有国内文献报道了应用甲基强的松龙^{[4-5 , 66]}或联合环磷酰胺^[6]治疗缺乏确定性毒检依据的急性敌草快中毒。未见推荐使用糖皮质激素和免疫抑制剂的国外文献资料。目前没有证据表明使用大剂量糖皮质激素和环磷酰胺对于急性敌草快中毒治疗有效。

4.4 对症与支持治疗

4.4.1 肾脏支持

目前尚无针对敌草快中毒肾脏支持时机选择的文献推荐。KDIGO指南^[67]建议在肾功能下降至急性肾损伤（AKI）分级1级[ 血清肌酐达基础值1.5～1.9倍或上升≥0.3mg/dL( ≥26.5μmol/L)；尿量<0.5mL/(kg·h)持续6～12h]开始肾脏替代治疗。敌草快中毒的肾脏支持治疗时机，可参考此标准。推荐CRRT治疗，目标剂量为25～30mL/(kg · h)，持续至肾功能好转。

4.4.2 呼吸支持

氧气可能促进敌草快致氧化应激的损害加重^[12]，因此不推荐积极主动的氧疗。但当患者出现低氧血症时，可成为氧疗指征，必要时考虑人工气道、机械通气治疗。

4.4.3 体外膜肺氧合(ECMO)

对以难以纠正的循环和/或呼吸衰竭为主要表现的敌草快中毒患者，可考虑尝试ECMO治疗。

4.4.4 对症处理

胃黏膜保护、肝功能保护、营养支持、维持水电解质平衡等对症处理。治疗与处置过程中应注意避免脏器功能的进一步损害。

推荐意见7：①敌草快中毒目前尚无特效解毒剂，其救治应遵循急性中毒治疗一般原则：②尽快清除未吸收毒物、促进已吸收毒物排泄：对于经口途径急性敌草快中毒，及时（中毒1h内）洗胃有助于改善预后；③血液净化治疗可用于清除毒物、肾脏功能替代、稳定内环境；④抗氧化剂理论上能减轻敌草快毒性效应；⑤不推荐应用免疫抑制剂和大剂量糖皮质激素治疗急性敌草快中毒；⑥现有治疗的临床证据不足，仍需积极开展临床研究获得更多依据；⑦如为毒检证实的农药混配或替换，可结合毒物自身特点针对性治疗。

5 急性敌草快中毒的预后

摄入敌草快的剂量是影响其预后的关键。如前所述，摄入量<1g敌草快阳离子时，预后较好；而摄入量>12g敌草快阳离子时，多在48h内死亡；摄入量处于两者之间的患者，主要表现为多器官功能障碍，尤以急性肾功能衰竭最多见。文献报道^[68]大多数患者的肾功能在1～3周内恢复。除剂量外，与预后不良相关的其他指标还包括：初次白细胞计数显著升高、肾功能及肝功能指标快速恶化、出现中毒性肠麻痹、心律失常、意识改变等。

需注意监测并动态评估检查结果，及时反映病情严重程度。目前仍缺乏更为精准的预后判断依据，可参考百草枯中毒严重指数(severity index of paraquat poisoning,SIPP)，获得敌草快血浆浓度与接触时间关联的评估。

推荐意见8：摄入量少的急性敌草快中毒大多预后较好，急性肾功能损伤在一定时间内可能恢复。提示预后不良的指标包括：摄入量>12g敌草快阳离子(20%商品＞112.20mL)，24h内出现严重全身炎症反应、多脏器功能衰竭等。更多临床经验尚待积累。