2019 年 8 月 31 日在巴黎举行的 ESC 大会上发布了第 4 版急性肺栓塞诊断和管理指南成为热点，相比于 2014 年版指南，新指南在诊断、风险评估、急性期治疗、慢性期治疗、特殊人群管理和随访等方面进行了更新，本文主要介绍指南更新热点。
一、2019 年 ESC / ERS 急性肺栓塞诊断和管理指南要点
肺栓塞严重程度及早期（住院或 30 天）死亡风险的危险分层
2019 ESC Guidelines for the diagnosis and management of acute pulmonary embolism developed in collaboration with the European Respiratory Society (ERS): The Task Force for the diagnosis and management of acute pulmonary embolism of the European Society of Cardiology (ESC).
二、《2019 ESC/ERS急性肺栓塞诊断与处理指南》热点 在2019年欧洲心脏学会（ESC）年会主会场发布了以《急性肺栓塞的诊断与处理指南》为首的5大指南。ESC上一次发布肺栓塞的临床处理指南是在2014年，今年ESC与欧洲呼吸学会（ERS）合作，依据近4年的新证据，推出了多达20条新推荐，提出了更为明晰的肺栓塞分层管理流程。
与2014版指南相比，本次指南在诊断方面有哪些更新要点？ 哪些情况下不行影像学检查就可以诊断肺栓塞？
本次指南在诊断方面的变化很大。对于临床高度怀疑肺栓塞，或基本可以肯定是肺栓塞的患者，首先要确认该患者的血流动力学是否稳定，然后根据血流动力学情况，分别采取不同的诊断和治疗程序。 血液动力学不稳定，主要包含三种情况：一是患者发生了猝死；二是患者出现阻塞性休克，也就是说收缩压低于90 mmHg，或者需要使用血管收缩药才能使血压维持在90 mmHg以上，同时伴有低灌注等一些休克的表现；三是持续性的低血压，是指患者收缩压低于90 mmHg，维持时间在15分钟以上，或收缩压比原先降低了40 mmHg以上。
当确定了患者处于血液动力学不稳定的状态时，我们首先要确认该患者是否有生命危险，是否需要采取急救措施稳定血液动力学，能否做肺动脉CT血管造影（CTPA）。对于大部分患者，我们可以采用床旁超声心动图检查，观察该患者是否存在右心室负荷过重、右心室扩大或是肺动脉高压之类的表现，一旦确认存在，那么肺栓塞的诊断基本确立，肺栓塞治疗就可以启动了；如果患者不存在上述情况，那么该患者基本上就可以排除肺栓塞，要再去考虑其他因素。对于血液动力学不稳定的患者，如果条件允许可以考虑做CTPA，如果条件不允许，我们就先稳定该类患者的血液动力学。
图1 疑似高危肺栓塞伴血液动力学不稳定患者的诊断流程
如果患者的血液动力学处于稳定状态，就可以按照规定程序进行下一步的检查，也就是评估该患者的临床可能性有多大。如果患者是临床高度可能，就不需要查D-二聚体，直接做CTPA就可以了；如果患者是低度或者中度临床可能性，下一步就要先查D-二聚体，若D-二聚体是升高的，那么就可以进一步行CTPA检查，若D-二聚体没有升高，那么这些临床中度或是低度可能性的患者就基本可以排除肺栓塞了。这是肺栓塞诊断流程的一个重大变化。
图2 疑似高危肺栓塞无血液动力学不稳定患者的诊断流程
对于怀疑急性肺栓塞的患者，先抗凝还是先做诊断检查，新指南是如何推荐的？ 为什么这样推荐？
急性肺栓塞具有非常高的致死率，抗凝治疗是肺栓塞治疗的基石。抗凝治疗启动越早越好。不论患者是高危、中危还是低危，不论血液动力学是否稳定，只要临床高度怀疑或者是已经做出诊断，都应马上启动抗凝治疗，目的是防止因为血栓延展再发生肺栓塞，甚至导致死亡。
对于急性肺栓塞的抗凝治疗药物选择，NOAC与传统的LMWH-VKA方案指南是怎样推荐的？ 如何看待这一推荐？
新型口服抗凝药（NOAC）在与传统抗凝药——肝素+华法林的对照中，几乎所有的试验都证明了NOAC作为初始治疗或是维持治疗，与传统抗凝药物的效果至少相当，甚至效果更好，也更方便和安全。
本次指南基于这些循证医学证据，对抗凝治疗进行了新的推荐和修改，把NOAC作为肺栓塞治疗的首选药物，当NOAC不能使用时，才考虑使用华法林。NOAC和华法林都是一级推荐，但NOAC排在华法林前面。
抗凝疗程是大家比较关心的问题，新指南是如何推荐的？
有关抗凝治疗的疗程，新指南是这样推荐的——所有患者抗凝治疗的疗程至少3个月。但是，抗凝治疗仅需要3个月的患者人群还是比较少的，只限于严重可逆或者存在短暂危险因素的患者，比如存在严重创伤或是进行过大型手术，尤其是骨科手术后发生静脉血栓栓塞（VTE）的患者，他们的抗凝疗程可能是3个月，因为这些患者不存在其他的潜在危险因素，复发风险低，而抗凝治疗的疗程主要是基于复发的风险。
除此之外，其他患者的抗凝持续时间基本上都要在3个月以上，无限期甚至要终身抗凝，比如抗磷脂综合征、恶性肿瘤患者等。恶性肿瘤患者，其抗凝时间至少要6个月，之后还要再评估是否需要延长治疗，这取决于肿瘤患者的康复情况，如果康复了，可能就不需要再抗凝了；如果情况不稳定，可能就要无限期抗凝，直至去世或是康复。 新版指南对急性肺栓塞抗凝诊疗的推荐能给我国临床实践带来哪些启示？
首先，VTE的综合防控非常重要，需要我们提高预防意识，采取预防为主的措施。
其次，对于肺栓塞的诊断，我们要按照新指南的推荐规范诊断流程，将患者分为血液动力学稳定和不稳定两种情况。诊断流程的规范，一方面可以早期发现高危患者，能够及时采取治疗措施，避免这类患者发生死亡；另一方面也能避免患者进行过度的检查以及不适当的治疗和住院。
最后，规范化治疗对于患者来讲也是非常重要的。本次发布的新版指南对于抗凝的疗程做了特别具体的规定，这一点对于预防复发、防止因再发VTE导致死亡，甚至防止VTE导致的慢性血栓栓塞性肺动脉高压都具有非常重要的意义。
三、《2019 ESC/ERS急性肺栓塞诊断与处理指南》要义 下面我们通过比较新旧两版指南来了解新指南的要义： 新版指南指出，高危急性肺栓塞的病理机制核心是右室衰竭。 右室功能下降使得左室前负荷下降，心脏排出量下降，出现血流动力学不稳的表现：持续性低血压，继之梗阻性休克，最终导致死亡。 2014年版指南（旧版）中将合并休克或低血压定义为高危，具体描述仅提及持续性低血压，2019年版指南（新版） 将急性高危肺栓塞的定义更新为出现血流动力学不稳定的急性肺栓塞 ，并给出血流动力学不稳定的明确定义： 3）持续性低血压：没有新发生的心律失常、低血容量或败血症的情况下，收缩压补充了心脏骤停和梗阻性休克两种状态，定义更明确而完整。 诊断流程中， 对于高危的患者，优先考虑床旁经胸心超，根据是否存在右心室功能不全进行第一步分流。 新版vs.旧版 ； 注： CTPA，计算机断层扫描肺血管造影 新旧指南均根据是否为高危来制定诊断流程，对于非高危的患者诊断流程基本保持不变，对于高危患者的诊断流程的建议改变，主要体现在右室功能的判定上。由于高危急性肺栓塞的病理机制核心是右室衰竭，加之床旁心超的可行性强，因此对于高危患者的诊断，首先推荐进行右室功能的判定，并据此进行第一步分流。与旧版指南相比，心超判定无右室功能不全的患者可以不进行CTPA，换言之， 没有右室功能不全却出现血流动力学障碍的患者，肺栓塞引起的的可能性下降，应寻找其他导致血流动力学障碍的原因 。 新版vs.旧版（左右滑动查看） 从推荐治疗流程上看，首先， 新版指南对于非高危的患者，仍然更重视右室功能不全的判定，提示即使没有血流动力学障碍，早期出现右室功能不全的表现，即为中危，应该高度警惕 ；第三，新版指南对于高危患者的处理建议更全面 ，包括血流动力学支持，中高位患者的补救性再灌注推荐强度增加； 最后，新版指南的流程更全面地考虑了患者的后续治疗和护理条件，并据此决定是否尽早出院 。
注：CTEPH，慢性血栓栓塞性肺高压；CPET，心肺运动试验 新版版指南整合了旧版指南的慢性血栓栓塞性肺高压筛查和处理流程，提出完整的随访流程。新版指南提出急性肺栓塞后3-6个月须随访 、重新评估风险，警惕慢性血栓栓塞性肺高压 。另外，新版指南肯定了NT-proBNP增高和心肺运动试验对于CTEPH可能性的预测价值 。 所有疑似肺栓塞患者，即使还没有明确诊断，就应该开始抗凝。尽管新指南的 I类推荐中，仍然推荐肠道外抗凝为起始抗凝方案，但新指南也提到NOACs同样起效快，已经有III期临床研究证实不劣于传统的肠道外抗凝策略 。 这里所指的III期临床研究，主要是指2012年发表的EINSTEIN–PE研究和2013年发表的AMPLIFY研究。 EINSTEIN–PE研究为随机开放标签研究，入选了4832名急性症状性肺栓塞患者，证实了起始用利伐沙班15mgbid 3周继之利伐沙班20mgqd对症状性静脉血栓栓塞复发的预防作用不恶劣于起始依诺肝素继之华法林的经典方案，且大出血减少。 AMPLIFY研究为随机双盲研究，入选了5395例急性静脉血栓栓塞患者，证实起始用阿哌沙班10mgbid 7天继之5mgbid 6个月对预防症状性静脉血栓栓塞复发或静脉血栓栓塞引起的死亡的作用，不劣于依诺肝素继之华法林的经典方案，而出血显著减少。 急性肺栓塞口服抗凝的时间，原则上至少3个月。3个月以后，应根据复发栓塞风险与抗凝出血风险的评估和权衡，决定是否延长抗凝时间。由于NOACs的出血风险相对华法林小，因此使得延长抗凝的建议更增强 。但即使在NOAC的III期临床试验中，延长静脉血栓栓塞患者抗凝治疗时约1%发生大出血，临床相关非大出血高达6%，因此指南提醒临床中仍应关注长期抗凝患者的出血风险。另外，在目前已有的NOACs延长抗凝治疗的临床证据（证据主要来源于达比加群、利伐沙班、阿哌沙班）中，约三分之二患者是近端的深静脉血栓，仅三分之一是肺栓塞患者。 新版指南继续保留老版指南的I类建议：首次肺栓塞或静脉血栓栓塞的患者，如果有重大一过性或可逆性危险因素的患者，抗凝3个月后建议停止；对于没有重大一过性或可逆性危险因素的患者，一旦复发静脉血栓栓塞，应终生抗凝的。 ①对于抗磷脂抗体抗体综合征患者 ，应终身抗凝（I类建议），但由于2018年Blood杂志发表的随机开放标签研究显示利伐沙班较华法林明显增加栓塞事件和出血，因此目前不建议使用NOACs ； ②对于无明显危险因素，或存在持续的危险因素，或仅有轻微的一过性或可逆性危险因素，由于长期复发风险高，应考虑延长抗凝时间（IIa类建议） ； ③超过6个月的延长抗凝，建议利伐沙班和阿哌沙班分别减量为10mg qd和2.5mg bid。 基于大量NOACs临床证据，新指南提出口服抗凝的建议优先推荐NOACs （阿哌沙班、达比加群、依度沙班、利伐沙班），除非存在严重肾功能不全、孕期、哺乳期等不适合使用NOACs的情况。（I类推荐，A级证据） 对于肿瘤合并肺栓塞 ，仍坚持原则上建议终生抗凝或直至肿瘤治愈（IIa类推荐），建议前6个月使用低分子肝素抗凝而不是华法林，对于非胃肠道肿瘤者可以用依度沙班和利伐沙班替代 。
注： NOACs，非维生素K拮抗剂口服抗凝药； ECMO，体外膜肺氧合
总之，2019年版急性肺栓塞指南突出了急性肺栓塞时的核心问题右心室功能，优化了诊断和治疗的流程，整合了随访流程，将生物标志物与临床判断相结合，对于影像学方法的价值也做了具体的评价。在治疗上中高危患者的补救性再灌注治疗地位提高，抗凝的推荐更积极，明确了建议延长抗凝的人群，抗凝药物的选择上优先推荐NOACs。随着临床证据的丰富，新版指南的建议更加明晰。
四、2019ESC最新的特殊人群抗栓知识点
抗栓治疗的缺血-出血平衡问题一直是医生关注的热点。在临床实践中，ACS患者常合并各种复杂的临床情况，由于这些患者的缺血或出血风险增加，导致抗栓治疗临床决策困难。在本次ESC年会上，来自不同国家的多项研究均对ACS特殊人群的抗栓治疗问题进行了探讨。
知识点一：
真实世界ACS合并房颤患者： 出院后双联还是三联 ？ [1]
一项来自捷克的回顾性研究分析了来自国家健康保险登记数据库4年（2012年-2016年）的104,000例ACS患者，其中12,891例（12.4%）合并房颤，且这些患者与未合并房颤的患者相比，糖尿病、高血压、肾功能不全、卒中、心衰等合并症也显著增加。研究分析了其中出院进行两联[华法林或NOAC，联合阿司匹林或氯吡格雷]或三联抗栓治疗[华法林或NOAC，联合阿司匹林和氯吡格雷]的患者，共1984例。
研究结果表明，三联抗栓组与双联抗栓组一年内ACS复发风险及发生卒中的风险无差异。然而，3个月内，三联抗栓组有212例患者降级为双联抗栓，并且需要住院治疗的出血风险显著高于双联抗栓组（3.3%vs. 0%, p=0.048）；6个月后，双联抗栓组依从性显著高于三联抗栓组（33.4% vs. 10.3%, p＜0.001）。 由此可见，对于ACS合并房颤的患者，出院后双联抗栓与三联抗栓对血栓事件的预防作用相当，但是由于三联抗栓出血风险较高，长期治疗的依从性也较差。 因此，出院后抗血小板+抗凝的双联组合可能是ACS合并房颤的患者的更理想选择。 知识点二：
ENTRUST-AFPCI 研究：双联抗栓不劣于三联抗栓，联用哪两种药物？[2]
ENTRUST-AF PCI研究是一项在18个国家186个研究中心开展的随机开放标签的非劣效性3b期试验，共纳入1506例PCI合并房颤的患者。PCI术后随机分两组，试验组（n=751，51.7% ACS，48.3%SCAD）给予 依度沙班60mg （或按照减量标准调整至30mg） 每日一次联合P2Y12 抑制剂（92.8%使用氯吡格雷） ，对照组（n=751，ACS 51.5%，SCAD48.5%）予VKA，联合P2Y 12 抑制剂（92.1%使用氯吡格雷）及阿司匹林100mg，随访12个月。主要安全性终点为ISTH定义的大出血及临床相关的非大出血（CRNM）；主要疗效终点为包括心血管死亡、卒中、系统性血栓事件、自发性心肌梗死以及确诊支架内血栓的复合终点。
研究结果表明，对于PCI合并房颤的患者，依度沙班+P2Y 12 抑制剂（氯吡格雷）治疗出血风险方面不劣于三联治疗 （17% vs.20%；HR=0·83，95% CI: 0·65–1·05; p=0·0010）（图1）；有效性终点两组无显著差异 。研究中90%以上的患者以氯吡格雷作为P2Y12 抑制剂。氯吡格雷是指南唯一推荐与华法林联用的P2Y12 受体抑制剂，本研究同样验证了无论联合VKA还是NOAC，氯吡格雷均表现出稳健的抗缺血疗效，且不增加出血风险。
图1 主要安全性终点： 依度沙班双联抗栓及VKA三联抗栓组大出血及CRNM出血发生率
对于合并房颤又需要抗血小板治疗的患者而言，维持缺血-出血平衡是一个挑战。目前总体策略是在口服抗凝药的基础上调整抗血小板治疗的强度或时长。就在前不久，JAMA Cardiology 公布的一项网络荟萃分析纳入4项RCT，共10026例患者数据。结果表明，NOAC联合P2Y12 抑制剂的双联抗栓方案与VKA联合DAPT相比，具有更低的出血风险，包括颅内出血。 也就是说，不含阿司匹林的方案出血风险更低，也不增加缺血事件。这一发现支持在出血高危患者中优先考虑NOAC联合P2Y12 抑制剂的双联抗栓方案。另外，研究中大多数患者服用的P2Y12 抑制剂也是氯吡格雷，因此研究者表示尚不确定替格瑞洛或普拉格雷联合NOAC是否也能实现同样的疗效和安全性 [3] 。 知识点三：
这些特殊患者抗栓时也要注意出血，你知道吗？[4, 5]
贫血与ACS后的事件发生率和死亡率密切关联；既往有出血史的患者更是出血高危人群。一项来自西班牙的研究针对合并严重贫血（血红蛋白低于 10 g/dL）或既往有出血史的两类ACS-PCI患者，进行了DAPT期间的出血-缺血情况分析。
研究数据来自3项ACS登记研究（BleeMACS、CardioCHUVI/ARRITXACA和RENAMI）的汇总，共26,076例患者。倾向性评分匹配得到是/否合并严重贫血患者两组，各621例，以及是/否有既往出血史患者两组，各1101例，平均随访时间12.2±4.8月。 图2 合并/不合并严重贫血的ACS患者PCI术后DAPT期间的缺血及出血风险
竞争风险模型分析表明，与不合并严重贫血的患者相比，合并严重贫血的患者发生心肌梗死的风险与之相当（sHR 1.37, 95% CI: 0.822.31, p=0.231），然而大出血风险更高（sHR 1.89, 95% CI: 1.182.72, p=0.006）（图2）。同样，与既往无出血史的患者相比，既往有出血史的患者发生心肌梗死的风险与之相当（sHR 0.98, 95% CI: 0.611.59, p=0.945），而大出血风险更高（sHR 2.03, 95% CI:1.333.11, p=0.001）。 因此，研究者建议， 对于血红蛋白低于 10 g/dL的ACS患者，以及既往有出血史的患者，PCI术后需要注意患者出血风险，合理选择药物，调整治疗方案。 合并各种复杂临床情况的ACS患者通常都被临床试验排除，因此，这类人群的抗栓策略值得进一步探讨和规范。结合上述研究以及本次大会首日公布的POPular AGE研究，ACS特殊人群的抗栓治疗问题，尤其是安全性越来越受到研究者的关注。出血事件对临床结局的影响远大于缺血事件，即使是小出血也会影响到抗血小板治疗的依从性和疗效 [6, 7] 。基于疗效和安全性的权衡，治疗决策越来越倾向于选择安全的药物以及安全的治疗时长，以最大程度地实现临床净获益。 1. Motovska, Z.Dual antithrombotic therapy is similarly effective to triple therapy inpreventing thrombotic events in patients with atrial fibrillation and acutecoronary syndrome. ESC Poster, 2019. 2. Goette, A.Edoxaban-based versus vitamin-K-antagonist-based anti-thrombotic regimenfollowing successful coronary stenting in atrial fibrillation patients. . ESCPoster, 2019. 3. Lopes, R.D., etal. Safety and Efficacy of Antithrombotic Strategies in Patients With AtrialFibrillation Undergoing Percutaneous Coronary Intervention: A NetworkMeta-analysis of Randomized Controlled Trials. JAMA Cardiol, 2019. 4. Busto, M.C.Impact of severe anemia (hemoglobin 5. Erquicia, P.D.Ischemic-bleeding balance according to history of prior bleeding in patientswith acute coronary syndrome during treatment with dual antiplatelet therapy.ESC Poster, 2019. 6. Mehran, R., etal., Associations of major bleeding and myocardial infarction with theincidence and timing of mortality in patients presenting with non-ST-elevationacute coronary syndromes: a risk model from the ACUITY trial. Eur Heart J,2009. 30(12): p. 1457-66. 7. Roy, P., etal., Impact of “nuisance” bleeding on clopidogrel compliance inpatients undergoing intracoronary drug-eluting stent implantation. Am JCardiol, 2008. 102(12): p. 1614-7.
本文荟萃自
微信扫一扫 