文献纲要
脓毒症是战争伤和创伤常见并发症，被定义为由宿主对感染反应失调引起的危及生命的器官功能障碍。它也是现代ICU患者死亡和医疗费用增加的重要原因之一，而抗生素的使用、液体复苏和器官支持治疗对脓毒症患者的预后改变有限。尽管脓毒症病理生理机制十分复杂，但免疫抑制仍被认为是脓毒症患者死亡的主要原因之一。脓毒症免疫抑制是由于免疫稳态破坏导致，其特点是抗炎细胞因子的释放、免疫效应细胞的异常死亡、免疫抑制细胞的过度增殖和免疫检查点表达的上调。通过靶向免疫抑制，特别是免疫检查点抑制剂，临床研究已经证明了免疫细胞功能障碍的逆转和宿主耐药性的建立。在此，我们全面讨论脓毒症诱导免疫抑制的机制、调节和生物标志物的最新发现，并强调它们对制定有效治疗脓毒症休克患者策略的意义。
背景
脓毒症一开始是一种常见的创伤后并发症，也是战争伤中远期死亡率的主要原因之一。目前，脓毒症被定义为因宿主对感染反应失调而引起的危及生命的器官功能障碍综合征[1]。在过去的几十年里，尽管随着抗生素的使用、积极液体复苏治疗和多器官支持治疗，脓毒症的死亡率逐渐下降，但脓毒症的死亡率仍然很高，仍然有改善的空间。最近的一份全球疾病负担报告显示，2017年全球共报告了4890万例脓毒症，死亡率为22.5%，占全球总死亡人数的近20%[2-4]。除了与高额健康负担息息相关，感染性休克还是治疗成本最高的疾病之一，每年的医疗保健负担约为240亿美元[5]。脓毒症患者可分为不同的疾病阶段，尽管有研究发现这这些阶段是动态的，轮流或同时存在。脓毒症患者可能都会死于免疫抑制或原发性感染诱发过度炎症的再激活。免疫抑制的发生越来越被认为是脓毒症患者死亡的关键因素，尤其是在患者出院后。因此，了解脓毒症引起的免疫抑制的病理机制对疾病的预防和治疗至关重要[6,7]。
脓毒症时，炎症和免疫抑制可能依次或同时发生。在全身性炎症反应的早期，如果免疫系统能及时清除病原体，就能迅速恢复免疫平衡。如果不能及时清除病原体，将会造成免疫失衡。导致长时间的免疫抑制、免疫衰竭、甚至身体残疾的继发性感染，也称为持续性炎症-免疫抑制-分解代谢综合征，这在其他无菌性损伤引起的其他危重疾病中也很常见，如重大创伤后、胰腺炎和体外循环后[8]。具体而言，脓毒症患者在出院后第一年的死亡率为15%，5年的死亡率为6-8%[9,10]。如图1所示，免疫稳态在脓毒症病理生理中起着至关重要的作用，并决定着患者最终的临床结局。
图1.败血症免疫稳态失衡示意图。当宿主识别PAMPs和DAMPs时，免疫反应启动。炎症细胞在炎症早期释放促炎细胞因子，引起过度炎症反应。在生理条件下，促炎和抗炎反应之间的动态平衡维持着免疫稳态。然而，在脓毒症发生后，这种平衡被打破。炎症细胞释放的促炎细胞因子表达上调，补体和凝血系统被激活，导致过度炎症反应，进而导致细胞因子风暴和MODS。同时或随后，抗炎细胞因子和共抑制分子释放增加，HLA – DR表达降低，免疫细胞死亡，调节细胞扩增，导致免疫抑制，增加继发感染的易感性，是脓毒症患者预后不良的主要原因。TLR toll样受体，PAMP病原体相关分子模式，DAMP损伤相关分子模式，HLA-DR人白细胞抗原-DR, MODS多器官功能障碍综合征，Treg调节性T细胞，TIM-3 T细胞免疫球蛋白结构域和粘蛋白结构域- 3,BTLA B和T淋巴细胞抗原，PD-1程序性细胞死亡-1
免疫系统可分为先天性免疫系统和适应性免疫系统两类，在脓毒症早期释放大量炎症细胞因子，以对抗外来病原体。具体来说，先天免疫细胞作为识别病原体或病原体相关分子模式(PAMPs)的第一道防线。随着C3a和C5a的释放，补体系统也同时被激活，这可能导致死亡或”垂死”细胞产生的损伤相关分子模式(DAMPs)，如高迁移率组盒1 (HMGB1)的释放，进一步促进先天免疫细胞的活化和细胞因子的释放，如肿瘤坏死因子-α (TNF-α)和白细胞介素1β (IL-1β)[11]。然而，先天免疫的许多组成部分对免疫稳态调节具有矛盾的作用。失控的炎症反应促进凝血系统的激活和血管内微血栓形成，导致弥散性血管内凝血(DIC)[12,13]。更糟糕的是，促炎因子的过度释放可能通过调节T细胞凋亡导致器官衰竭、组织损伤和免疫缺陷[14,15]。另一项研究进一步证实，C5a可通过破坏吞噬体成熟抑制中性粒细胞的抗菌功能，在危重疾病免疫缺陷[16]。
脓毒症期间过度炎症反应和细胞因子风暴一直被认为是其高死亡率的主要原因。然而，针对TNF-α、IL-1β或toll样受体的药物在提高脓毒症患者生存率方面并未取得满意的临床效果[17,18]。最近的临床前实验和临床研究表明，固有免疫功能障碍和获得性免疫抑制同时驱动导致多器官损伤和脓毒性死亡[19,20]。因此，维持促炎/抗炎平衡以及固有免疫和获得性免疫功能的正常运作同样重要[6]。
脓毒症引起的免疫抑制源于固有免疫和获得性免疫的紊乱。其特点是释放抗炎细胞因子、免疫细胞死亡、T细胞耗竭和过度产生免疫调节细胞，包括调节性T细胞(Tregs)和髓源性抑制细胞(MDSCs)。人白细胞抗原-DR (HLA-DR)的表达降低和免疫检查点分子(如程序性细胞死亡1 (PD-1)、T细胞免疫球蛋白和粘蛋白结构域蛋白-3 (TIM-3)、B淋巴细胞和T淋巴细胞衰减剂(BTLA))的表达增加进一步加重了免疫抑制。因此，炎症相关的免疫抑制是导致继发性感染和多器官功能障碍综合征(MODS)的关键因素，也是脓毒症患者预后不良的主要原因[20,21]。
本文从抗炎细胞因子释放增加、免疫细胞死亡、HLA-DR表达降低、负性共刺激分子表达增加、免疫调节细胞扩增等方面阐述了脓毒症诱导免疫抑制机制的研究进展。我们还介绍了脓毒症免疫状态监测和免疫调节药物治疗，有助于临床医生更好地了解脓毒症诱导的免疫抑制。
脓毒症诱导免疫抑制的机制
长时间脓毒症导致的免疫抑制，表现为大量免疫细胞功能障碍，多种信号通路的激活。下面，我们将重点讨论脓毒症诱导的免疫抑制机制。
抗炎细胞因子释放增加
脓毒症相关抗炎因子主要包括IL-4、IL-10和IL-37(图2)。IL-4由活化的T细胞和肥大细胞产生和分泌。其生物学特性主要包括:1)诱导CD4+ T细胞向辅助性T细胞(Th2)分化;2)通过正反馈促进自分泌信号，产生其他抗炎细胞因子;3)抑制促炎细胞因子的释放[21]。在脓毒症中，IL-4的释放增加，导致幼稚T细胞分化为Th2细胞，抗IL-4抗体可阻断Th2细胞的成熟[22,23]。此外，IL-4和IL-10通过抑制CD4+ T细胞向Th1细胞的分化，减少促炎细胞因子的释放，包括IL-2和干扰素-γ (IFN-γ)。抗IL-4单克隆抗体可以逆转这一过程。
IL-10主要由单核/巨噬细胞和Th2细胞分泌。它是一种具有多种功能的免疫抑制细胞因子:1)抑制T细胞的增殖和功能;2)抑制促炎细胞因子的释放;3)促进免疫抑制细胞的增殖，如Tregs和MDSCs[24]。IL-10抑制脓毒症小鼠单核细胞TNF-α的表达。相反，抗IL-10抗体可促进单核细胞释放TNF-α和Th1细胞释放IFN-γ[25]。IL-10还能促进脓毒症小鼠MDSCs的增殖，加重晚期脓毒症小鼠的免疫抑制[26,27]。在脓毒症患者中观察到IL-10在抑制T细胞增殖、促进Treg产生和限制效应细胞因子产生方面的类似功能[28]。
与IL-1家族的促炎成员(如IL-1β)不同，IL-37通常可以减弱固有免疫反应和适应性免疫反应。它由免疫细胞产生，可抑制促炎细胞因子释放和抗原呈递[29]。IL-37在脓毒症患者中的表达显著上调，可阻碍促炎细胞因子的增殖和释放，与脓毒症引起的免疫抑制的严重程度密切相关[30]。另一项研究还表明，IL-37可以显著下调HLA-DR的表达和CD86的表达，并抑制抗原呈递，提示IL-37在脓毒症中具有免疫抑制作用[31]。
图2.脓毒症中的抗炎细胞因子。抗炎细胞因子主要包括IL – 4、IL – 10和IL – 37。IL – 4可以通过正反馈诱导CD4+ T细胞向Th2细胞分化，促进肥大细胞的自分泌信号传导。它还可以刺激其他抗炎细胞因子的释放，并通过激活Th1抑制I -2、IFN – γ等促炎细胞因子的释放。IL – 10可能通过减少TNF-α等促炎细胞因子的释放，抑制CD4+T细胞的增殖，促进CD4+T细胞向Tregs细胞分化，促进MDSCs的增殖，从而加重免疫抑制。IL-37通过抑制单核细胞和中性粒细胞的促炎细胞因子释放，与败血症诱导的免疫抑制的严重程度密切相关。炎性细胞因子如TNF-α、IFN-γ和IL-2用红点表示，而IL-10、IL-37和IL-4用其他颜色的点表示。Th1 T辅助1,Th2 T辅助2, MDSC髓源性抑制细胞，TNF-α 肿瘤坏死因子-α， IFN-γ 干扰素-γ， IL白细胞介素，Mo/Mφ单核细胞/巨噬细胞
免疫效应细胞丧失和免疫细胞凋亡
细胞凋亡是一种受调控的细胞死亡形式，其目的是在生理条件下清除受损细胞并维持机体内环境平衡[32]。凋亡途径包括外源性途径和内源性途径(图3)。在外源性途径中，caspase-8被Fas/ Fas配体途径激活，该途径随后激活caspase-3触发凋亡程序的执行。
在内源性途径中，细胞色素C从线粒体释放到细胞质中，与凋亡蛋白酶激活因子-1 (Apaf-1)形成凋亡小体。凋亡小体激活caspase-9，最终激活caspase-3。线粒体凋亡途径受B细胞淋巴瘤/白血病-2 (Bcl-2)家族成员的调控。例如，促凋亡蛋白Bim加剧细胞凋亡，而抗凋亡蛋白Bcl-2抑制细胞凋亡[31,33]。在盲肠结扎穿刺(CLP)诱导脓毒症小鼠模型中细胞色素C、Bim、caspase-3、caspase-8、caspase-9的表达水平显著升高，Bcl-2的表达受到抑制，从而促进T细胞凋亡[34]。IL-33通过降低Fas的表达，上调Bcl-2的表达，从而阻止T淋巴细胞凋亡，提高CLP模型小鼠的存活率[35]。脓毒症患儿外周血单个核细胞凋亡与Fas表达显著升高，且呈正相关[36]。这些发现表明，抑制细胞凋亡可能是恢复免疫功能，用以抵御感染的一种策略。
免疫细胞焦亡
细胞焦亡是一种主要由半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶(caspase-dependent gasdermin, GSDM)家族激活介导的炎症性细胞死亡。细胞焦亡的特征是细胞膜完整性丧失，细胞肿胀和破裂，细胞内促炎物质的释放[37,38]。脓毒症患者免疫细胞焦亡包含经典和非经典途径两种方式(图3)。经典途径通过炎性因子激活caspase-1。激活的caspase-1促进促炎细胞因子的释放，如IL-1β、IL-18和HMGB1，进而激活刺激炎症因子的生成，引起炎症瀑布反应。被激活的caspase-1特异性地识别并切割gasdermin-D (GSDMD)，被切割的GSDMD的N端与细胞膜卵磷脂结合，使细胞膜上形成许多小孔，导致细胞焦亡。在非经典途径中，胞质脂多糖(LPS)与人体内的caspase-4/5或小鼠体内的caspase-11结合，激活GSDMD并进一步导致细胞焦亡[39-41]。谷胱甘肽过氧化物酶4抑制脂质过氧化作用，精细调控GSDMD的裂解和活性[40]。
与健康患者相比，脓毒症患者多种免疫细胞中caspase-1的表达增加。IL-18的释放和单核细胞焦亡与脓毒症的发生相关[42]。除caspase-1外，LPS处理的脓毒症小鼠巨噬细胞中caspase-11的表达和活性均升高。敲除caspase-1基因可降低小鼠脓毒症死亡率[43]。HMGB1抑制脓毒症小鼠骨髓源性巨噬细胞活性，导致IL-1β和IL-18释放增加。正如预期的那样，巨噬细胞中caspase-11或GSDMD基因的敲除抑制了IL-1β和IL-18的释放[44]。在LPS导致的内毒素血症和细菌性脓毒血症中,肝细胞释放的HMGB1在caspase-11依赖性的细胞焦亡和死亡中起重要。在细菌性脓毒症中，阻断肝细胞释放HMGB1可防止脓毒症患者细胞的焦亡[45]。髓系STING(也称为TMEM173)是通过释放组织因子III (F3)介导GSDMD相关的免疫凝血异常，而不是依赖于IFN反应[46]。抑制TMEM173-GSDMD-F3通路可阻断DIC，提高脓毒症动物的存活率[46]。由于间变性淋巴瘤激酶(ALK)在脓毒症期间激活STING[47]，因此临床使用的ALK抑制剂(如色瑞替尼)有望阻断巨噬细胞中GSDMD的激活。然而，抑制STING依赖性免疫介质(如sequestosome 1)的释放和诱导细胞死亡可能为脓毒症期间阻断炎症相关免疫抑制提供了不同的途径[48,49]。
图3.败血症的四种细胞死亡类型。细胞凋亡:细胞凋亡可通过外在途径或内在途径激活。外源性途径在感染后由Fas/FasL途径触发。在细胞免疫过程中，死亡受体Fas通过结合FaS配体激活caspase-8, Fas配体在活化的T淋巴细胞上表达，随后激活caspase-3触发凋亡的执行途径。在内在通路中，包括DNA损伤和错误折叠蛋白积累在内的死亡刺激打破了介导线粒体外膜渗透的促凋亡和抗凋亡信号之间的平衡，细胞色素C从线粒体中释放出来，与Apaf – 1形成凋亡小体。凋亡小体激活caspase-9，最终激活caspase-3。促凋亡蛋白Bim加速细胞凋亡，抗凋亡蛋白Bcl – 2抑制细胞凋亡。焦亡:在经典途径中，炎性体复合体通过模拟PAMPs和DAMPs激活caspase – 1。Caspase-1促进IL-1β 、IL -18和HMGB1等促炎细胞因子的释放，然后将gasdermin裂解为GSDMD。GSDMD聚集成细胞膜上的孔。在非经典途径中，LPS激活caspase – 4、caspase – 5和caspase – 11，它们将gasdermin切割成GSDMD形成孔并驱动焦亡。自噬:Atg 8/12系统激活吞噬细胞形成自噬体。自噬体与溶酶体融合并进一步形成自噬体。溶酶体酶降解自溶酶体中错误折叠的蛋白质和受损的细胞器，并进入循环过程。铁死亡:铁下垂是一种ROS依赖的细胞死亡形式，由铁依赖的积累和脂质过氧化物定义，是由氧化剂和抗氧化剂合成之间的不平衡造成的。在核心过程中，PUFAs和含有PUFAs的脂质对酶和非酶过程(如铁依赖的芬顿反应)的氧化特别敏感，形成脂质氢过氧化物，在铁存在下可以产生有毒的脂质自由基(例如烷氧基自由基)。此外，通过从邻近的PUFAs中获取质子，这些自由基可能启动新一轮的脂质氧化并传播氧化损伤。GPX4在氧化还原系统中作为磷脂氢过氧化物酶，减少磷脂氢过氧化物的产生，并具有抗铁下垂作用。HO1酶可以加速不稳定铁池的形成，进一步促进脂质过氧化。GSDMD气凝胶蛋白D、LPS脂多糖、Atg自噬相关基因、ROS活性氧、PUFA多不饱和脂肪酸、LIP不稳定铁池、GPX4谷胱甘肽过氧化物酶4、HMGB1高迁移率组盒1、IL白细胞介素。
其他类型的细胞死亡
除了细胞凋亡和焦亡外，自噬和铁死亡也导致脓毒症相关的免疫抑制。脓毒症中自噬的双重作用引起了人们越来越多的兴趣。自噬具有维持内环境稳态的特性，研究表明自噬通过清除病原体、稳定线粒体膜和阻止免疫细胞凋亡来保护免疫系统[50-53]。然而，抑制自噬可以增强巨噬细胞的抗菌能力[54,55]。尽管自噬启动中性粒细胞并促进中性粒细胞胞外陷阱的形成[56,57]，但它削弱了炎症并介导对金黄色葡萄球菌α毒素的耐受[58]。此外，阻断自噬可改善细胞因子风暴和血管渗漏[59]。这些结果表明，自噬可能调节炎症介质的释放并导致相对免疫耐受状态。
铁死亡是一种依赖活性氧-α的细胞死亡形式，特征是脂质过氧化的铁依赖性积累达到致死水平，在生物化学、形态学和主要调节机制上不同于其他类型的细胞死亡[60]，同样影响脓毒症的发生和进展[61,62]。最近的研究表明，嗜铁细胞释放DAMPs并激活下游信号通路，从而加重脓毒症引起的器官衰竭[63]。鉴定铁死亡特异性DAMPs可能有助于评估铁死亡对免疫细胞功能的影响。谷胱甘肽过氧化物酶4 (Glutathione peroxidase 4, GPX4)在氧化还原系统中作为磷脂氢过氧化物酶，可以减少磷脂氢过氧化物的产生，起到抗铁死亡作用[64]。由于铁死亡导致T细胞死亡，T细胞特异性Gpx4缺陷小鼠对病毒和寄生虫感染更敏感[65]。衰老的红细胞释放（亚铁）血红素、氯高铁血红素和血红蛋白，导致血小板、单核细胞和巨噬细胞铁死亡，并通过负调控STAT1通路导致免疫抑制[66]。此外，不稳定血红素可被血红素氧合酶-1 (HO-1)催化分解代谢，HO-1的表达和活性在脓毒症晚期增加。HO-1可以促进Th1向Th2的转变，诱导免疫细胞死亡，参与脓毒症的免疫抑制[67]。这些研究都表明，铁死亡与脓毒症的发展和脓毒性休克密切相关。铁死亡抑制剂可能为脓毒症的临床治疗提供新的视角。
调节细胞的扩增
免疫系统稳态的维持依赖于促炎因子和抗炎因子的动态平衡。除了效应细胞的功能障碍或丧失外，包括Tregs和MDSCs在内的调节性细胞的过度激活也在脓毒症诱导的免疫抑制中起着至关重要的作用。
6.1 Tregs
自20世纪60年代首次被描述以来，Tregs因其在脓毒症中不可或缺的作用而被充分研究[68]。Tregs细胞占CD4+ T细胞的5%-10%，在维持免疫稳态和自身耐受中起着至关重要的作用。在脓毒症诱导的免疫抑制中，外周血中Tregs的比例增加，这与脓毒症患者的长期死亡率有关[69]。Treg诱导的免疫抑制机制尚未得到很好的阐明。迄今为止，其主要机制包括:1)释放抗炎细胞因子，包括TGF-β和IL-10[70 – 73]；2)上调免疫效应细胞上的负性共刺激受体，包括TIM-3、PD-1、T细胞Ig和ITIM结构域(TIGIT)、细胞毒性T淋巴细胞抗原-4(CTLA-4)和neuropilin-1[74-77]；3) Foxp3基因的表观遗传的修饰，可增强淋巴细胞减少时Tregs的稳定性[78,79]；4) Tregs从糖酵解到氧化磷酸化的代谢转变，增强了其免疫抑制能力[80,81]。这些结果表明，解码Tregs在脓毒症诱导的免疫抑制中的作用可能为未来的研究提供一个潜在的方向。
6.2 MDSCs
MDSCs是一群异质性的未成熟骨髓细胞，包括单核细胞、中性粒细胞和树突状细胞(dc)的祖细胞，抑制先天性和适应性免疫反应[82]。粒细胞/中性粒细胞MDSCs和单核细胞MDSCs是MDSCs的两个主要亚群[83]。在炎症刺激后，这两个亚群从骨髓中释放并迁移到淋巴结，抑制感染小鼠淋巴细胞的增殖[84]。因此，脓毒症导致骨髓中正常中性粒细胞向抑制性细胞转移，最终导致MDSCs大量增加[85]。在脓毒症期间观察到MDSCs在肝脏和脾脏的迁移和聚集[86]。MDSCs也被报道与脓毒症患者的慢性免疫抑制增加有关，这也与脓毒症诊断后院内感染的发生相关[87]。脓毒症患者感染后至少6周未成熟髓细胞数量才会增加。并且只有在脓毒症后2周及2周以上获得的MDSCs才能显著抑制T淋巴细胞增殖和IL-2的产生。这可能是脓毒症患者慢性持续免疫抑制的原因[88]。然而，MDSCs的表型仍然缺乏一致性[89]。因此，MDSCs是脓毒症诱导免疫抑制的治疗靶细胞，有必要进一步研究其表型。
HLA-DR的表达减少
HLA-DR是一种在单核细胞、巨噬细胞和其他免疫细胞上表达的主要组织相容性复合体II类分子，对激活适应性免疫系统至关重要。这些细胞呈递抗原肽并表达与T细胞受体(TCRs)相结合的蛋白复合物。HLA-DR的高表达与小鼠免疫功能的良好相对应，从而支持HLA-DR作为评估脓毒症患者免疫状态的指标。然而，重编程降低HLA-DR的机制尚不清楚。据报道，HLA-DR的降低与细胞因子对LPS的反应降低相关[90]。对于脓毒症患者，骨髓单核细胞中HLA-DR的表达降低与脓毒症的临床预后密切相关。脓毒症患者的HLA-DR表达比非脓毒症患者低70%。HLA-DR表达与序贯器官衰竭评估(SOFA)评分呈负相关[92]。HLA-DR阳性单核细胞占比低于30%表示患者存在免疫抑制[93]。这些发现表明，HLA-DR是脓毒症患者免疫抑制和不良临床结局的生物标志物[94]。
负性共刺激分子表达增加
负性共刺激分子(也称为免疫检查点)，在不同的免疫和非免疫细胞中表达，如PD-1、程序性细胞死亡配体1 (PD-L1)、TIM-3、CTLA-4、BTLA、淋巴细胞激活基因3 (LAG-3)和2B4。在功能上，它们抑制先天免疫细胞功能(细胞吞噬功能、病原体清除和细胞因子释放)并导致T细胞衰竭，这是一种在炎症和癌症期间发生的T细胞功能障碍状态。在脓毒症的动物模型中，设计抑制剂和抗体来阻断负性共刺激分子与免疫细胞的结合，已被证明可以改善免疫细胞功能并增加宿主对脓毒症的防御能力[95]。T细胞表面的PD-1与抗原呈递细胞(如DC细胞)表面的PD-L1相互作用导致T细胞衰竭，主要表现为效应T细胞功能减弱，细胞因子产生减少，细胞增殖受到抑制[5]。PD-1表达升高提示脓毒症患者临床预后较差[96,97]。脓毒症休克患者中性粒细胞和单核细胞中PD-1和PD-L1的表达水平明显高于重症监护病房(ICU)未感染的患者，且与脓毒症严重程度和死亡率呈正相关[98]。
免疫检查点抑制剂在治疗某些癌症患者方面取得了巨大成功。Hotchkiss等[99]首次对抗PD -1抗体nivolumab在脓毒症患者中的临床安全性和药代动力学进行了评估。nivolumab的使用不会导致安全性问题，这有力地支持了进一步验证在脓毒症中抗PD-1抗体的临床治疗应用价值[99]。脓毒症患者CD4+ T细胞中除PD-1和PD-L1轴外，TIM-3的表达也显著升高。敲除CD4+ T细胞中的TIM-3基因表达，可以减少感染性免疫抑制小鼠因器官功能障碍保护所致的死亡[100]。CTLA-4向T细胞传递抑制信号，并通过与CD80和CD86结合抑制T细胞的活化。在CLP小鼠模型中，在CD4+和CD8+ T细胞中CTLA-4的表达上调。在CLP脓毒症模型中，CTLA-4抗体治疗可减轻脓毒症诱导的细胞凋亡并提高生存率[101]。CTLA-4在脓毒症患者CD4+ T细胞上的表达显著升高，提示CTLA-4是脓毒症治疗的潜在靶点[96]。阴性共刺激分子在脓毒症不同阶段表达谱的意义有待进一步评估，这可能为治疗干预提供新的靶点。
综上所述，脓毒症诱导的免疫抑制是由于免疫细胞负性共刺激分子上调，过度释放细胞因子，导致免疫细胞死亡和功能障碍所致。全面了解脓毒症的发病机制可能为治疗脓毒症引起的免疫抑制提供新的思路和策略。
脓毒症免疫状态的监测
脓毒症引起的免疫抑制的病理过程包括先天免疫系统和适应性免疫系统的紊乱和功能障碍。先天免疫系统失调的机制包括中性粒细胞聚集迁移和功能失调、巨噬细胞分化和调节异常、DC免疫功能抑制、自然杀伤(NK)细胞毒性和细胞因子产生障碍以及补体系统过度激活。获得性免疫系统功能障碍包括T细胞功能障碍和减少，Treg细胞比例增加，Th17/Treg比例失衡，B细胞功能受损，免疫球蛋白浓度降低低。一项观察性回顾性研究表明，监测淋巴细胞计数、单核细胞计数和中性粒细胞-淋巴细胞比值(NLR)可以预测脓毒症患者腹腔感染的严重程度和28天死亡率[102]。监测脓毒症患者的免疫状态对脓毒症患者的预后评估和及时的器官功能保护至关重要。
9.1 先天免疫功能监测
9.1.1中性粒细胞功能监测
中性粒细胞通过各种抗菌活动捕获并杀死病原体。脓毒症患者中性粒细胞的化学发光强度明显降低。中性粒细胞杀菌活性的降低与脓毒症引起的免疫抑制的严重程度有关，尤其是在预后不良的患者中[103]。一些中性粒细胞免疫蛋白的激活可能作为脓毒症诊断的潜在生物标志物，如CD64和骨髓细胞上表达的人触发受体-1 (TREM-1)。CD64在中性粒细胞上的表达在生理条件下较低，但在细菌感染过程中受到促炎细胞因子刺激后显著增加[104]。
TREM-1包括膜TREM-1 (mTREM-1)和可溶性TREM-1 (sTREM-1)组成。血清和尿液sTREM-1对脓毒症早期诊断的敏感性高于C反应蛋白(CRP)和降钙素原(PCT)。因此，sTREM-1检验可能被证明是一种有价值的方法，用于识别有感染风险的患者和监测脓毒症患者的免疫状态。CD88是C5a介导的中性粒细胞功能障碍的另一个标志物。过量释放C5a可抑制CD88的表达，通过抑制RhoA的活化和聚合而引起中性粒细胞吞噬功能缺陷[105]。中性粒细胞CD88表达的降低与继发性感染的增加密切相关，并且是免疫抑制发生的一个强有力的预测因子[106]。
9.1.2单核细胞/巨噬细胞抗原呈递
HLA-DR分子的表达量可评价单核细胞抗原呈递能力。在许多临床试验中，单核细胞HLA-DR表达 (mHLA-DR)作为先天免疫的指标。与健康对照组相比，脓毒症患者的mHLA-DR分子表达明显降低[107,108]。脓毒性休克开始后约3-4天，脓毒性休克死亡组的mHLA-DR表达量较存活组明显降低。因此，mHLA-DR表达量是脓毒症患者免疫状态的代表性指标。一项前瞻性观察性研究发现，HLA-DR表达水平是脓毒症患者预后的独立预测因素。相比之下，近一半的患者在发生脓毒症后第1天至第3天免疫状态会发生改变[109]。同时，作为REAnimation Low Immune Status Marker(REALISM)项目的一个子研究[110]，评估REAnimation Low Immune Status Marker Test(REALISM)评分可能是对继发感染风险患者进行分层的新工具。REALIST评分评估患者从第5天到第7天的mHLA-DR表达量、CD10 – /CD16 -的未成熟中性粒细胞百分比和血清IL-10水平。它可以预测患者的30天死亡率[111]。持续观察mHLA-DR可以评估脓毒症患者的免疫状态，预测预后[112,113]。在自动出院患者和预后不良患者中，mHLA-DR表达水平低。在6个月的随访期间，大多数患者mHLA-DR表达量会恢复到正常水平。mHLA-DR的表达水平与CD4+T细胞计数高度一致，证实mHLA-DR是一种可靠的免疫状态指标[114]。mHLA-DR也是脓毒症患者在免疫调节治疗期间免疫状态的重要监测指标，作为一个随时间变化的动态变量在进行患者病情评估时提供了重要信息[115]。
9.1.3 单核细胞/巨噬细胞产生炎症因子
TNF-α是一种主要由单核/巨噬细胞产生的促炎细胞因子。在脓毒症诱导的免疫抑制阶段，单核细胞释放TNF-α明显减少。与非脓毒症患者相比，脓毒症诱导的免疫抑制患者外周血中分离的单核细胞中TNF-α分泌有限。因此，在脓毒症患者中，TNF-α血清浓度低于200 ng/L时，可作为诊断脓毒症诱导的免疫抑制的临界值[116]。脓毒症患者免疫刺激治疗后单核细胞产生TNF-α的能力增强。体外LPS刺激的单核细胞在脓毒症诱导的免疫抑制过程中释放较少的IL-12，而脓毒症存活组外周血单核细胞分泌更多的IL-12[117]。研究表明，在脓毒症发病后第1天至第3天监测IL-10可能有助于预判脓毒症患者的预后[109]。Peronnet等[118]在脓毒症患者入院后第1天和第3天监测血清CD74和IL-10可预测院内感染的发生。外周血单核细胞释放IL-10较少的脓毒症患者预后较好[119]。无论来源如何，它们都是细胞因子风暴的重要组成部分，根据浓度的不同产生不同的免疫功能。
9.1.4 NK细胞功能监测
NK细胞是先天免疫系统的主要效应细胞，具有识别和攻击病毒和细菌的功能。在脓毒症的病理生理中起重要作用[120]。NK细胞活性用于监测肿瘤化疗患者的免疫状态，但在脓毒症中作用很少报道。脓毒症患者NK细胞计数明显下降，而NK细胞/淋巴细胞比例高的患者预后较好[121]。NK细胞通过产生多种细胞因子发挥细胞毒性作用，其中最具代表性的是IFN-γ。血清中IFN-γ的浓度可反映NK细胞的功能[122]。NK细胞效应功能受损可能是脓毒症期间免疫抑制的重要机制。脓毒症患者CD3 – CD56+ NK细胞在PMA和离子霉素刺激下产生IFN-γ和TNF-α能力受损[123]。纵向研究表明脓毒症患者感染期间不同NK亚型比例的变化，可能有助于优化治疗和帮助预测疾病的严重程度。
9.2 适应性免疫功能的监测
持续3-4天淋巴细胞计数低的患者可能存在免疫抑制[124-126]。虽然淋巴细胞计数对免疫抑制的判断缺乏良好的特异性，但它是临床应用最广泛的检测方法。淋巴细胞计数持续低于1.0×10^9/L提示免疫状态异常。持续淋巴细胞计数低的患者死亡率更高，发生慢性感染的风险也更高[127]。
9.2.1 T细胞计数
T细胞计数也是预测脓毒症引起的免疫抑制的一个指标[128]。在免疫抑制过程中，由于细胞凋亡增加和抑制性免疫检查点高表达，T细胞数量明显减少，进一步加重免疫抑制，甚至导致免疫崩溃[129,130]。流式细胞术可用于检测CD4+T细胞计数和CD8+T细胞计数。脓毒症患者T细胞亚群的变化也具有临床预测价值。例如，CD4+/CD8+ T细胞比例下降表明获得性免疫异常[131]。创伤患者CD4+/CD8+T细胞比值的降低与脓毒症的发生风险直接相关，并与MODS的发生相关[132]。然而，T细胞亚群监测的临床意义不如mHLA-DR可靠。脓毒症患者与非脓毒症患者CD4+/ CD8+T细胞比例差异无统计学意义[115]。因此，比较血液和组织中不同亚型T细胞的分布对于动态了解脓毒症症相关的适应性免疫至关重要。
9.2.2 T细胞增殖和分泌功能
感染通过T细胞增殖减少，细胞凋亡增加，细胞因子分泌异常影响获得性免疫反应。脓毒症患者外周血淋巴细胞计数减少，大部分活化淋巴细胞处于无应达状态。严重创伤患者的T细胞增殖能力明显下降，这与损伤的严重程度和脓毒症患者的高死亡率密切相关，表明T细胞增殖处于持续低反应状态，导致免疫功能紊乱[133]。一项关于脓毒症淋巴细胞减少恢复期记忆性CD4+ T细胞增殖的研究，表明在脓毒症诱导的免疫抑制期间，骨髓是CD4+T细胞归巢和增殖的主要部位[134]。CD4+ T细胞的基线增殖率在骨髓高于脾脏[134]。细胞因子的分泌监测是评价T细胞功能的重要指标之一。一项观察性研究发现，在脓毒症患者第2天到第3天，颗粒酶B (GrzB)/穿孔素阳性CD8+ T细胞和CXCR3+CD8+ T细胞的比例可能是免疫状态的监测指标[135]，诱导T细胞分泌IL-2和TNF-α。有丝分裂原(包括植物血凝素)治疗可用于临床评价T细胞功能。
9.2.3 T 细胞分化
在创伤后脓毒症患者中，T细胞功能障碍会降低CD4+ T细胞的增殖，诱导其向Th2型免疫反应转变，并伴有Th1型免疫反应的丧失[136]。Th17/Treg比值与SOFA评分呈强正相关，说明Th17/Treg比值越高，脓毒症患者预后越差[137]。Th17细胞通过产生细胞因子IL-17、IL-6和IL-23介导免疫应答。Tregs细胞通过调节T细胞凋亡发挥免疫抑制作用，避免炎症过度激活导致的损伤[71]。用CD4+CD25+Foxp3+或CD4+CD25+CD127−标记的流式细胞术检测Treg细胞的比例。在典型的脓毒症过程中，Th17/ Treg细胞的比例先升高后降低。Treg细胞比例的异常升高伴随着Th17/Treg比值的倒置，提示发生了免疫抑制[138]。脓毒性休克患者往往会出现免疫衰竭，其特征是HLA-DR分子表达降低，Tregs细胞比例升高，尤其在患者最终死亡时[139,140]。因此，在脓毒症期间，T细胞克隆群体可能具有非常不同的命运和增殖能力。
9.2.4 B细胞功能监测
与T细胞相似，感染性休克与B淋巴细胞的衰竭有关[141]。功能上，血清IgG、IgA和IgM浓度直接反映B细胞状态和活性。脓毒症患者外周血免疫球蛋白浓度可用于评估B细胞免疫状态。脓毒症患者低IgG球蛋白血症发生率高达70%，但IgG缺乏与临床预后无明显关系[142]。最近的一项随机对照试验显示，脓毒症患者初始IgG水平的降低与生存之间没有关联。相反，IgG水平越高的患者死亡率越高[143]。因此，我们认为单一抗体成分对脓毒症预后的预测价值不如多种抗体成分，血清IgG、IgM、IgA的联合应用具有更好的预测价值。
脓毒症引起的免疫抑制的病理过程是先天性免疫系统和获得性免疫系统的紊乱和功能障碍。免疫调节疗法一直是脓毒症治疗的研究热点，但免疫状态改变的判断和特异性临床体征的缺乏阻碍了适当治疗的应用。准确识别患者的免疫状态将是提供适当免疫治疗的第一步。因此，监测先天性/获得性免疫状态对脓毒症患者的预后评估和及时的器官功能保护至关重要。
免疫激活治疗脓毒症症
早期过度激活的免疫炎症反应一直被认为感染性死亡的原因。然而，许多试图阻断过度炎症反应的临床研究发现，这并不能降脓毒症的死亡率[145]。如图4所示，最近的研究表明，应将免疫激活疗法应作为难治性脓毒症和感染性休克的治疗方法进行测试。
图4.脓毒症的免疫疗法。免疫调节治疗包括提高免疫的药物治疗和免疫刺激联合抗炎方法可显著改善严重脓毒症的预后。IFN – γ、GM-CSF和IL-7是免疫刺激细胞因子，已被证明可以激活败血症中早期反应的免疫细胞。IFN – γ和GM – CSF可以激活先天免疫细胞，增强吞噬作用，并促进促炎细胞因子的释放和apc上mHLA – DR的表达。IL – 7可以通过促进细胞增殖和抑制细胞凋亡来增加淋巴细胞的数量。免疫球蛋白是一种天然蛋白，可以中和体内的内毒素，促进单核细胞和巨噬细胞的吞噬能力。免疫球蛋白治疗可能有助于改善脓毒症合并多重耐药细菌感染患者的预后。胸腺素α 1可激活DCs、NK细胞等先天免疫细胞，巨噬细胞可刺激T细胞增殖，增强Th1细胞的抗菌作用。MSCs可以促进M2巨噬细胞和调节性T细胞的成熟，从而促进细菌清除，限制过度炎症，减轻器官损伤，最终降低败血症死亡率。以TIM3、PD1、BTLA等为靶点的共抑制分子抗体和拮抗剂，可以恢复先天和获得性免疫细胞的功能，逆转免疫衰竭状态。GM-CSF粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子、MSC间充质干细胞、BTLA B和T淋巴细胞衰减剂、Mo/Mφ单核细胞/巨噬细胞、DC树突状细胞、NK自然杀伤细胞、HLA – DR人白细胞抗原- DR、LPS脂多糖、PD – 1程序性细胞死亡1、IFN – γ干扰素- γ、IL -白细胞介素
10.1 免疫刺激因子
10.1.1 IFN-γ
IFN-γ能提高巨噬细胞的吞噬作用和杀菌能力，增强其消灭病原体的能力。最近，IFN-γ在脓毒症患者的治疗中，其效果得到了证实。本研究招募了9例mHLA-DR低表达的患者，IFN-γ治疗可显著上调mHLA-DR表达，增加单核细胞分泌TNF-α，从而有助于消灭致病性细菌[146]。一项正在进行的大型临床研究(NCT03332225，一项严重感染和脓毒症患者免疫功能障碍的验证和恢复实验)将进一步证实IFN-γ在脓毒症中的治疗作用[147]。然而，由于IFN-γ也是一种促炎细胞因子，其临床安全性值得关注。
10.1.2 粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM – CSF)
GM-CSF可以通过增强脓毒症时中性粒细胞、单核细胞和巨噬细胞的吞噬能力和杀菌能力来改善免疫功能。GM-CSF治疗脓毒症合并呼吸功能障碍患者的II期临床研究显示，静脉注射低剂量GM-CSF有利于改善氧合指数。但仍不能提高30天生存率[148]。一项随机、双盲、安慰剂对照的临床研究表明，GM-CSF在非外伤性腹腔感染脓毒症患者中的应用可缩短抗生素治疗时间，减少感染相关并发症，但并不能降低脓毒症患者的住院死亡率[149]。一项随机双盲临床研究发现，在所有GM-CSF治疗组中，mHLA-DR表达均显著升高，而对照组仅为15.8%[107]。GM-CSF治疗组呼吸机使用时间、住院时间、ICU住院时间均明显缩短[107]。GM-CSF治疗[3 μg/(kg·d, 4 d]显著增加了10例脓毒症患者的中性粒细胞吞噬功能，而对照组仅44%的中性粒细胞具有吞噬功能。因此，这些发现表明GM-CSF有利于增强中性粒细胞的吞噬能力，从而减少继发感染的发生[150]。
10.1.3 IL-7
IL-7可通过促进细胞增殖和抑制细胞凋亡来增加淋巴细胞数量。一项关于IL-7治疗脓毒症疗效的前瞻性、随机、双盲II期临床试验已经完成。研究共招募了27例淋巴细胞减少的感染性休克患者。结果显示，在脓毒症患者中，IL-7治疗不会引起过度的炎症反应或加重器官功能障碍，但会显著增加CD4+和CD8+ T淋巴细胞计数[128]。因此，IL-7治疗有利于促进脓毒症患者的T细胞增殖。但是否能减轻脓毒症引起的脏器功能障碍，降低死亡率，还需要通过III期临床研究进一步证实。
10.1.4 免疫球蛋白
免疫球蛋白在中和内毒素、增强单核细胞和巨噬细胞的吞噬能力方面起着至关重要的作用。大多数成人脓毒症患者血清免疫球蛋白降低[151]。免疫球蛋白水平低和游离轻链升高导致免疫球蛋白产生受损，这可能导致脓毒症患者死亡[151]。一项队列研究表明补充免疫球蛋白的治疗在耐多药细菌感染[152]和脓毒症相关凝血功能障碍[153]中的潜在应用。在脓毒症患者应用免疫球蛋白治疗之前，需要更多的试验来解决静脉注射免疫球蛋白的副作用，这可能为治疗脓毒症诱导的免疫抑制提供新的思路和策略。
10.1.5 胸腺肽α1 (Tα1)
Tα1是一种主要由胸腺分泌的多肽。Tα1可激活免疫细胞，如DC细胞、NK细胞、巨噬细胞，增加T细胞数量，增强Th1细胞的抗菌作用[154,155]。最近发表了几项关于Tα1治疗脓毒症的临床试验[115,156,157]。其中一项随机对照研究招募了42例脓毒症患者，结果显示，接受Tα1治疗的患者死亡率明显低于对照组。同时，Tα1治疗组机械通气时间和ICU住院时间较短[156]。最近的研究表明，Tα1也能有效治疗COVID-19。一项纳入了76例COVID-19重症患者的回顾性研究，结果显示，与对照组相比，Tα1治疗组患者死亡率明显降低。此外，Tα1治疗可使CD4+和CD8+ T细胞计数增加，而PD-1和TIM-3表达下调[158]。这项研究提示，Tα1可能通过恢复淋巴细胞数量和逆转T细胞耗竭来降低COVID-19重症患者的死亡率。
10.1.6 间充质干细胞(MSCs)
MSCs可通过提高细菌清除率、调节免疫反应、减少细胞凋亡、促进损伤修复等途径减轻器官损伤，最终降低脓毒症死亡率[159]。MSCs的抗菌作用是通过抗菌肽LL-37释放增加和巨噬细胞内吞作用增强介导的[160]。骨髓来源的间充质干细胞(BMSCs)还通过抑制NLRP3炎性体/caspase 1的激活和促炎细胞因子(如TNF-α和IL-6)的释放发挥抗炎作用。此外，MSCs促进M2巨噬细胞和treg细胞的成熟，从而促进损伤修复，限制过度炎症[161]。一项针对9名脓毒症患者的MSCs单剂量治疗临床试验显示，在脓毒症患者中使用MSCs不存在安全性问题。研究还发现，注射MSCs的患者与对照组患者之间的促炎细胞因子反应无差异[162]。
另外两项评估MSCs对脓毒性休克患者免疫反应和器官功能衰竭影响的II期随机对照试验(NCT03369275和NCT02883803)也启动了[163,164]。急性呼吸窘迫综合征(ARDS)是脓毒症和感染性休克的常见并发症。间充质干细胞也被用于治疗ARDS。一项I期临床试验表明，MSCs治疗ARDS是安全且耐受性良好的(NTC01902082)[165]。此外，两项临床试验(NCT02112500和NCT02444455)仍在招募患者[166,167]。这些正在进行的研究可能会突出MSCs在治疗ARDS中的潜力[168]。然而，在MSCs能够成功应用于脓毒症临床治疗之前，需要解决以下问题:(1)MSCs用于脓毒症和脓毒症休克治疗的有效细胞剂量是多少?(2)最好的管理途径是什么?(3) MSCs的最佳来源是什么?
负性共刺激分子抗体和抑制剂
靶向负性共刺激分子的治疗可增加宿主对感染的抵抗力并改善预后。一项临床前研究表明，在脓毒症小鼠模型中，条件性敲除CD4+ T细胞中的TIM-3基因或系统敲除TIM-3基因可降低脓毒症免疫抑制相关的死亡率[100]。另一项研究探讨了通过阻断PD-1恢复去先天和获得性免疫细胞功能的能力[169]。BTLA表达导致实验性脓毒症小鼠初级和次级淋巴器官中细胞的凋亡。此外，BTLA可能是有价值的监测脓毒症发展的生物标志物。脓毒症患者BTLA+CD4+ T细胞比例的增加与后续感染的高发生率相关[170]。用抗PD-1或PD-L1抗体治疗可恢复中性粒细胞、单核细胞、NK细胞和T细胞的功能，强调PD-1/PD-L1轴在脓毒症诱导的免疫抑制中的作用，以及单一免疫调节剂治疗感染性疾病的能力[98]。一项动物研究评估了一种抑制PD-1和PD-L1信号传导的肽在二次感染真菌性脓毒症模型中的功效。结果表明，该肽可显著提高脓毒症小鼠的存活率，并支持在致死性脓毒症中抗T细胞衰竭的免疫治疗[171]。一项随机、双盲、平行组、1b期临床研究对31例诊断≥24 h的脓毒症成年患者进行了抗pd -1抗体nivolumab (NCT02960854)的安全性评估，表明nivolumab治疗不会导致意外的安全性问题或细胞因子风暴[99]。总的来说，靶向负性共刺激分子对脓毒症诱导的免疫抑制的治疗具有重要意义。
免疫调节治疗
过度活跃的炎症反应和免疫抑制不是独立发生的;它们在脓毒症的病理过程中经常共存。因此，近年来有研究者提出抗炎与免疫调节相结合的治疗方法。一项包含6项临床试验的荟萃分析显示，联合使用抗炎和免疫增强药物可显著改善严重脓毒症患者的预后[172]。另一项8项随机临床试验的荟萃分析证实，使用乌司他丁(UTI)和Tα1进行免疫调节治疗可改善严重脓毒症患者的器官功能并降低死亡率[173]。此外，一项涉及12项临床研究的荟萃分析也表明，在严重脓毒症中。联合使用UTI和Tα1治疗可降低28天和90天死亡率，而单独使用Tα1治疗仅可降低28天死亡率[174]。目前仍需要更多高质量的随机对照试验来阐明免疫调节治疗在严重脓毒症中的作用。
综上所述，GM-CSF和T1α治疗可改善脓毒症患者的预后，但治疗剂量有待进一步确定。除了低IgG的脓毒症患者外，不推荐使用IgG作为脓毒症的常规治疗。对于免疫抑制患者，可同时应用抗炎和免疫增强治疗。但药物的联合方式、最佳剂量、疗程等仍需通过高质量的临床研究进一步确认。
未来的视角
虽然近年来对脓毒症发病机制的认识有了很大的提高，但要将这些新发现转化为有效治疗方法，还有很长的路要走。这就需要对脓毒症的免疫发病机制有更深入、更全面的认识。新的科学技术也被应用于脓毒症机制的研究。高维度的“多组学”分析技术被用于揭示脓毒症免疫和炎症的复杂性，能够同时分析多个水平的RNA、蛋白质、脂质和代谢物[175]。此外，联合多组学分析可以更好地分析脓毒症的全身反应和局部组织特异性反应[176]。
机器学习是人工智能(AI)的一个子领域，它使用数据和算法来模拟人类学习。它可以处理大量数据并发现有意义的信息模式，从而在脓毒症的诊断和治疗中发挥作用。一种旨在帮助医生为ICU脓毒症患者提供最佳剂量的液体和血管活性药物决策的人工智能助手正在开发中。根据脓毒症患者的特征，包括人口统计学、生命体征和实验室检验结果，使用人工智能强化学习来确定个性化的治疗策略，提供液体和升压药物的剂量。该工具可以帮助医生做出决定，但不能取代他们。该系统正在开发用于ICU的一项前瞻性随机临床试验的床边应用[177]。
脓毒症是一种高度异质性的综合征。脓毒症在每个患者的异质性阻碍了目前脓毒症护理标准的发展。这种复杂性促使人们尝试开发一种精确的方法，将患者分为具有共同生物学特征更均匀的组，这可能有助于开发新的个性化的脓毒症治疗方法。根据不同的亚型(包括腹部、肺部、皮肤/软组织、泌尿生殖系统和血管)进行前瞻性个体化脓毒症治疗可能有助于了解不同部位感染的治疗结果和治疗反应[178]。脓毒症的内型分类也有助于提供个性化的治疗。
一项研究提供了在ICU入院时将脓毒症患者划分为四种亚型的方法。四种脓毒症分子亚型，Mars1-Mars4，且与住院28天死亡率相关[179]。另一项研究使用来自成人和儿童脓毒症患者的转录组学数据来将脓毒症患者划分三组，分别为炎性、适应性和凝血障碍。三个队列的死亡风险不同，其中炎症组和凝血障碍组的死亡率最高[180]。近年来，脓毒症的许多重要靶点被报道，其中STING是通过调节免疫介质的产生和细胞死亡介导脓毒症发生的重要靶基因[181]。靶向STING也可能是治疗脓毒症诱导免疫抑制的新策略[46-48]。
脓毒症的诊断和治疗任重道远，迫切需要探索新的诊断和治疗方法。目前，临床研究已经初步发现，一些抗炎药物和免疫疗法可以改善部分脓毒症患者的预后[182]。初步临床研究发现，一些抗炎药物和免疫治疗可以改善部分脓毒症患者的预后。然而，抗炎治疗和免疫治疗成功的关键是确定可能受益于特定病原体感染和免疫干预的患者，并确定每种治疗的相应诊断标志物。在脓毒症患者中实施精准医疗，由宿主反应引起随时间和个体依赖的方式引起的病理生理变化的生物标志物指导的免疫治疗，这将是未来几年的重大挑战。
主委点评
本文综述了脓毒症诱导免疫抑制的相关文献。脓毒症期间免疫反应的状态是多种机制相互作用的结果，包括细胞因子、细胞死亡和细胞生物标志物的动态表达。监测免疫状态并提供免疫调节治疗可提高脓毒症诱导免疫抑制患者的生存率。另外，在我们临床上，患者的免疫状态评估至关重要，这往往可能决定了我们如何诊断和下一步的治疗，如是否要进行抗生素的广覆盖等等。本文也确定了解脓毒症的异质性，掌握脓毒症不同阶段的动态变化，并实施精确、个性化的治疗是未来研究的目标。
Di Liu, Si-Yuan Huang, Jian-Hui Sun,et al.Sepsis-induced immunosuppression: mechanisms, diagnosis and current treatment options[J].Mil Med Res. 2022; 9: 56.
本文荟萃自，只做学术交流学习使用，不做为临床指导，本文观点不代表数字日志立场。
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