危重疾病下被遗忘的免疫系统监测

很早我们就认识到免疫器官衰竭在危重疾病中极为常见，且与病因无关。ICU收治的大多数患者，无论是否以感染、创伤或其他组织损伤为特征，在组织或全身都有高水平的警报素表达，然后激活先天和适应性反应。虽然这是必要的，但这种反应往往可导致错误响应，并导致器官功能障碍。此外，旨在恢复体内平衡和修复损伤的适应性反应也可能是有害的，并导致持久性慢性疾病。尽管在过去的40年里对这一主题进行了深入的研究，但在重症监护病房中，免疫系统并没有得到常规监测。本文我们将首先讨论参与急性疾病后的炎症反应和不良适应性反应的免疫细胞，重点是中性粒细胞、单核细胞和T细胞。然后，我们将介绍常用的生物标志物，如c反应蛋白、降钙素原和胰石蛋白（PSP）及其监测内容。接下来，我们将讨论流式细胞术和相关技术作为更深入免疫监测的基本工具的优势和局限性，并介绍最有希望的细胞相关标记物，即单核细胞上的HLA-DR表达，CD64的中性粒细胞表达和T细胞上的PD-1表达。综上所述，在ICU的监测能力中，免疫监测是一个被遗忘和缺失的部分。新技术，包括床边设备和新型多路传输的深度细胞表型测量技术，使得确定内表型成为可能，并将在未来实现更为个体化的治疗。

危重疾病（Critical illness）的定义是急性损伤后出现器官功能障碍，需要医疗干预以重建内稳态。免疫功能障碍在危重疾病中很常见，不仅在感染的情况下，在创伤、单一器官梗死和神经危重疾病等情况下也很常见。

简单地说，免疫器官是一个能够与自身和外部环境相互作用的系统，能够区分自我和外来，从而保证对外部因素的防御。固有免疫对内源性和外源性致病刺激做出快速反应，适应性免疫，在抗原识别后，产生病原体特异性免疫反应，并形成识别抗原的免疫记忆。这两个部分之间的交流是通过细胞之间的直接接触，以及通过具有自分泌、旁分泌或全身效应的自由分子进行的，其中包括细胞因子和趋化因子等。然而，免疫系统的功能并不仅限于病原体反应，而是在组织再生过程中起着基本作用，这两者在严重疾病期间经常受到干扰。

在过去40年里，这一话题得到了广泛的研究，虽然皮质类固醇等免疫调节剂也得到了普遍使用，但是我们对危重患者的免疫系统进行深度监测从未成为临床常规。尽管已经在使用基本的免疫反应监测来跟踪抗生素治疗的反应，但我们可以做得更好，来进一步加强免疫监测，以指导免疫调节策略，如：广泛用于多种危重症情况的皮质类固醇治疗或单克隆抗体治疗，如：最近在COVID-19大流行期间使用的托珠单抗（抗IL -6受体）。总之，多级免疫监测是迈向急需的个性化治疗干预措施的重要一步（图1）。

图1  ICU免疫监测应用展望

本文我们将简要介绍危重疾病中的急性炎症反应，讨论为什么需要监测，并基于流式细胞术技术列出一些最有前途的标记物。

组织器官损害和损伤是重症患者入ICU的标志。重症医生熟悉脑、心、肺、胃肠或肾脏监测，但不熟悉免疫监测，也不了解相关监测如何反映免疫功能的异常。

从受伤和死亡细胞中释放的警报素（DAMPs –损伤相关分子模式）和来自微生物的分子（PAMPs –病原体相关分子模式）决定免疫细胞的激活。有反应的免疫细胞、上皮细胞或内皮细胞表达警报素受体（PPR模式识别受体），包括TLR （toll样受体）、C型凝集素受体、核苷酸结合寡聚域样受体、视黄酸诱导的基因-I样受体和RAGE。其中研究最多的是能识别LPS分子TLR，与该分子相关的遗传多态性与严重疾病（如脓毒症或创伤后多器官衰竭）的风险增加有关。除了TLR4外，许多其他PPR也与危重疾病的病理生理学有关（图2），在未来，调节它们的策略可能有助于重新编程危重疾病的免疫反应。

图2  炎症反应初始触发过程

图解参与炎症反应的免疫细胞群。DAMPS：损伤分子相关模式；PAMPS：病原分析相关模式；ds：双链；IFN：干扰素；IL：白介素；IP：干扰素– γ诱导蛋白;LPS：脂多糖；ss –单链；TLR：Toll样受体。

DAMPs或PAMPs的下游胞内信号通路涉及不同的蛋白质，主要是MyD88，导致NF-kB的后续激活和早期细胞因子基因如IL-1B、IL-8或IL-6和干扰素基因的转录。

中性粒细胞是循环中最常见的细胞，是先天性炎症反应的第一效应物。激活后，中性粒细胞表达趋化因子受体，如CXCR2，其识别由内皮细胞释放的分子，吸引中性粒细胞进入间质空间。此外，中性粒细胞可以通过从毛细血管床释放而迅速被招募，例如在脾脏和肺中，它们的转运时间较慢。

中性粒细胞自带有效的抗菌分子，当这些分子在脱芽或形成细胞外网的过程中自由释放时，也会导致组织损伤。后一种反应是中性粒细胞功能的基础，是急性呼吸窘迫综合征或缺血再灌注损伤等病理生理过程的基础。同时，一旦被激活，树突状细胞迁移到淋巴结，并向CD4 T淋巴细胞呈递抗原，募集适应性免疫反应。这些细胞随后产生细胞因子，如IL-8或IL-17，进一步招募中性粒细胞，从而放大免疫反应。除了树突状细胞外，单核细胞的表型也由M2（抗炎）转变为M1（促炎），产生促炎细胞因子并呈递抗原，从而引发适应性免疫反应。

适应性免疫反应包括抗体的产生，取决于B细胞的成熟和分化成浆细胞。T细胞相关反应包括尤其与病毒感染相关细胞毒性（CD8） T细胞，或辅助T细胞（CD4），对细胞因子产生、塑造髓细胞和B细胞反应至关重要。每种细胞类型的招募取决于它们的趋化因子受体的上调，这也反映了细胞的功能，以及局部组织趋化因子的产生。由此导致组织中不同细胞的浸润，这对抵抗外来物质或坏死组织的反应至关重要。

与此同时，还可促进组织再生。免疫反应还支持调节机制的转变，组织中调节性T细胞（treg）的增加，Th2介导的反应，以及TGFβ等细胞因子的产生。组织再生和完全恢复依赖于炎症消退过程。这一阶段的调节失调会导致慢性炎症，可能导致持续的器官功能障碍和组织纤维化积累。

结合免疫激活和免疫抑制机制，免疫失调可发生在危重疾病的几个时刻。细胞因子风暴导致的多器官衰竭被认为是与脓毒症、创伤或缺血–再灌注损伤相关的分布性休克的一个致病标志。在这种情况下，正如最当前的COVID-19背景下，高水平的细胞因子，如IL-1、IL-6、IL-18、IL-8或TNF，通过激活内皮并诱导新的代谢免疫状态，将中性粒细胞、NK细胞和其他淋巴细胞招募到组织中，从而促进器官损伤。

在这个急性期之后，要么完全康复，要么死亡，要么发展为隐匿的持续性免疫失调。这种隐匿的持续性免疫失调可能发生在所有危重疾病情况下，但最终都归结为脓毒症。免疫失调与医院感染风险增加、认知功能障碍、ICU获得性肌无力和死亡率增加有关。临床表现为重症持续时间较长（ICU住院时间超过14天，持续出现器官功能障碍，部分病例演变为慢性）的患者。有这种免疫功能障碍的患者也出现在ICU后综合征（PICS）患者中，PICS由Moore在2012年定义，免疫功能障碍可能部分解释PICS的发生。

持续免疫失调的特征是通过DAMPS或PAMPS导致的固有免疫系统的持续激活。如果脓毒症发作的初始刺激是通过PAMPS（如LPS）开始的，那么由PAMPS介导的免疫激活可能会由于CMV、EBV、HHV-6或TTV等病毒的再激活而持续存在，这在超过40%的脓毒症患者中发生，医院内细菌感染也可导致同样的免疫激活。与此同时，还会释放S100、细胞核或线粒体DNA、HMGB1、RAGE、IL-33、腺苷等DAMPs，导致损伤组织持续的炎症级联反应。

免疫警报持续存在会导致免疫系统的衰竭，表现为淋巴细胞减少后很难恢复正常，单核细胞中人类白细胞抗原DR（HLA-DR）表达的减少，以及sPD-L1的增加，这可能带来免疫细胞无能状态和对新病原体的反应下降。这种免疫抑制状态可被视为对持续细胞激活的适当适应性反应，并试图进入修复进程。无论如何解释，这种免疫学现象被称为“免疫麻痹”，其特征是:（a）呈递抗原能力较低，（b）炎症细胞因子的产生较低，（c）细菌清除率较低。这种现象决定了更大的医院感染风险和持续的慢性炎症状态。它还有助于以高水平GLP-1为标志的持续肌肉分解代谢，其病理生理机制与线粒体损伤和线粒体DNA和活性氧分子的释放有关。这种长期免疫失调的过程也与骨髓抑制细胞的积累有关，这些细胞可以是单核细胞（M-MDSC）或多形核细胞（PMN-MDSC）。这些细胞还可以抑制淋巴细胞功能，减少细胞因子的产生，有助于减少病原体的清除。髓系抑制细胞的增加与更大的感染风险、ICU住院时间和更高的死亡率相关。

除了固有免疫系统的改变外，淋巴细胞的多种改变也是众所周知的。从持续性淋巴细胞减少到CD4和CD8 T淋巴细胞以及B细胞的修饰，失调的免疫球蛋白、干扰素和细胞因子的产生增加和清除失调，所有这些都导致器官功能障碍。

在慢性病患者中经常观察到免疫失调的存在。然而，这类群体往往也是存在异质性，可能需要不同的策略。因此，仔细评估免疫系统和监测整个慢性疾病可能会有一些好处。例如，我们可以更好地保证在临床试验中招收更多同质患者群体，并在未来迎合个性化医疗。尽管这是一个活跃的研究领域，但在帮助监测并指导重症医学治疗中特异性生物标志物的临床应用方面，如皮质醇应用，或继发性并发症的风险评估（如医院获得性感染和与危重疾病相关的免疫抑制），仍有待观察。

在这一领域,对几项随机临床试验的数据进行了分析,将患者重新分成各种表型,并评估干预结果。例如,在ARDS中,患者被分为一种促炎和抗炎表现型,基于多种参数,其中与免疫相关的参数是IL-6、IL-8、TNFr1和ICAM-1。例如,这种方法允许我们理解,液体限制策略的影响在表型之间并非一致，在促炎症组中甚至是有害的。从这些研究中也涌现出一个概念，即必须依靠一组标志物，而不是单一标志物，来定义同质化的临床表型。人工智能增强了标志物之间的关联技术能力，同时测量多个分子标志物，有助于识别来自临床和实验室数据的集群，这在未来有助于我们更为精准的细化各种表型。

目前对炎症反应的监测都是一些通用的检测，这些检测并不能区分炎症反应的类型和炎症的病因。

白细胞分类是最常被要求的辅助检查，但通常存在解释不足。急性炎症反应后，随着肾上腺素的释放，中性粒细胞发生去边缘化，减少了中性粒细胞在肺或脾脏中的转运时间，从而导致数量迅速增加。这种反应是瞬时的，短暂的，对感染没有特异性，但这是炎症或肾上腺素能反应的敏感标志。与中性粒细胞不同，暂时性中性粒细胞减少症也很常见，特别是在脓毒症中，这可能是由于中性粒细胞的平均寿命缩短造成的。除了绝对和相对中性粒细胞计数外，中性淋巴细胞比率（NLR）对死亡率的预测价值已在多种情况下得到证实，并且可以很容易地纳入临床实践。事实上，中性粒细胞增多通常伴随着危重疾病期间淋巴细胞计数的突然下降，如果持续，则与较高的死亡率有关。在促炎细胞因子快速增加后，淋巴细胞凋亡增加，大量迁移到组织，淋巴细胞生成减少作为致病刺激的急性反应，可能有多种原因，但尚未描述统一的病理生理机制。NLR与SARS-CoV-2感染、腹部创伤、肺炎和急性胰腺炎的死亡率增加有关。因此，观察危重患者的NLR（正常范围:1-2;病理高于3，低于0.7），可用于炎症状态的诊断和观察，能提示临床改善或恶化。

可溶性标记物如C反应蛋白（CRP）、降钙素原或胰石蛋白（PSP）在床边使用，有助于指导临床决策，特别是在抗生素治疗的启动和持续时间方面（表1）。然而，它们内在的免疫功能和在免疫反应中的作用经常被忽视。

CRP主要产生于肝脏，以及平滑肌细胞、巨噬细胞、内皮细胞、淋巴细胞和脂肪细胞，以响应IL-6。因此，在任何高IL-6水平的临床情况下，也可能有高循环水平的CRP。CRP以单体或五聚体形式与补体分子结合，有助于对微生物的免疫调理、中性粒细胞和单核细胞的激活以及炎症反应的刺激或抑制，这取决于它的呈现形式（单体或五聚体）。大多数感染性疾病都会引起共同的免疫反应，因此毫不奇怪，CRP的预测价值很低，不建议作为启动抗生素应用的指标。相反，监测CRP可能有助于评估对干预措施的反应。事实上，对于社区或医院获得性肺炎患者，抗生素治疗方案开始后72h CRP值减半与更好的预后和有效的抗生素反应相关。另一方面，我们必须强调的是，大多数现有的研究都存在方法学差异，有很强的的异质性，很难在系统评价中得到可靠的结论。

降钙素原是一种在甲状旁腺和脂肪组织中产生的分子。在前者中，它以降钙素的形式分泌，取决于钙和维生素D的水平;在后者中，它以降钙素原的形式释放，以响应IL-1或IL-6等炎症刺激。它在脂肪组织中的表达受到IFN（参与抗病毒反应的主要细胞因子）和IL-17的抑制，IL-17在真菌感染期间释放的水平较高，这部分解释了在这些情况下PCT水平较低。在诊断脓毒症时也不建议使用PCT。尽管PCT水平升高与严重感染和菌血症的大概率相关，但在排除或诊断脓毒症时还没有足够的敏感性或特异性。PCT的诊断价值在多种感染诊断方案中进行了评估，结果不尽相同。在某些特定情况下，如呼吸道感染，PCT在诊断上有很高的一致性，但不足以指导抗生素治疗或评估预后。PCT最好用作患者反应的监测分子，并可用于促进早期停止抗生素治疗，特别是在预计需要延长抗生素治疗的情况下。

胰石蛋白（PSP）是一种急性期蛋白，与中性粒细胞结合并决定其活化，这可能促进细菌聚集。这种蛋白质产生于胰腺，其局部功能尚不完全清楚。在非胰腺组织损伤后，胰腺会增加其产生并释放到血液中。与CRP甚至PCT一样，PSP在多种情况下也会增加，如创伤，但它在诊断感染时可能比PCT更具体。在2021年发表的一项荟萃分析中，Prazak等人试图汇总所有旨在评估PSP在危重患者感染的诊断能力的研究中，结论是44.18 ng/mL的临界值比CRP或PCT具有更大的特异性。这意味着手术或体外循环时不会影响其诊断价值。然而，这些可溶性标记物都不能帮助诊断免疫功能障碍，也不能反映宿主对危险刺激的整体反应。在这方面，细胞因子和趋化因子的量化可能更接近于帮助描绘免疫反应。

血清细胞因子的量化已经在多个研究环境中进行，并改变了对危重疾病病理生理学的理解。这允许为多种危重症综合征（如ARDS或脓毒症）创建内表型。

目前，对这些分子进行量化的床旁检测的可行性不断在增加，可能在未来有助于将其整合到临床决策方案中，从而有助于感染和免疫功能障碍诊断（表1）。

其中一些标志物已经应用于临床实践。IL-6检测用于监测类风湿性关节炎患者的临床随访或纳入临床试验设计。在重症患者中，大流行期间大量使用检测IL-6，并帮助指导托珠单抗的使用。此外，在大多数大型数据库研究中，IL-10（一种免疫抑制分子）和IL-8（中性粒细胞募集分子）水平的升高已作为相关预后分子出现。然而，这些生物标志物都不能替代细胞相关免疫，我们将进一步讨论。

免疫细胞的频率和绝对数量，如单核细胞、中性粒细胞或淋巴细胞，或它们的亚型，如CD4+T细胞（进一步细分为TH1、TH2、TH17和调节性T细胞（Tregs），可用于监测免疫系统。流式细胞术可对这些免疫细胞亚群进行鉴定并在不同疾病环境下予以监测。目前，全自动流式细胞术方法用于常规全血计数或淋巴细胞表型（T、B和NK细胞），通常用于艾滋病毒感染或利妥昔单抗治疗后。

流式细胞术可以在单细胞水平上快速分析溶液中的多个免疫群体。当用荧光偶联抗体进行免疫分析时，可以推断细胞的形状和复杂性，以及特定细胞相关蛋白的存在。此外，对于细胞相关标记物，当与细胞刺激试验相结合时，基于流式细胞术的技术可用于确定细胞功能，如每个细胞细胞因子的产生、氧化功能、细胞毒活性，并确定细胞分裂。除细胞免疫分型外，流式细胞术还可用于检测和定量可溶性蛋白，如细胞因子和趋化因子，其检测能力相当于100个酶联免疫吸附测定法（ELISA）。它还可用于确定一系列炎症介质，从而更好地鉴别诊断。在最近的一项研究中，定量流式细胞术被用于评估常见致病细菌的数量、活力和耐药性。

然而，流式细胞术存在一些缺点，阻碍其用于临床免疫监测。流式细胞术是一种开放的技术，有许多不同的分析仪，通常是自制的协议，导致结果和解释的变化。这导致了可靠性下降和难以标准化等问题，然而这对比较不同检测机构之间的结果至关重要。当然，这些问题现在正开始被克服。实验室之间的标准化免疫染色方案、校准和使用特定珠粒的流式细胞仪的日常质量控制、使用具有稳定荧光团的同批次抗体或使用将荧光强度转换为每个细胞结合的抗体数量的校准珠粒，是实施可靠的流式细胞仪方案的一些策略。除了标准化问题外，这项技术还需要专业的技术人员和越来越复杂和昂贵的仪器，在一些检测机构实施开展可能是一个挑战。尽管如此，前沿流式细胞术的未来前景光明，已经在移植患者或接受多种恶性肿瘤免疫治疗的患者中进行的深度免疫监测似乎正证明了这样的观点。

最近的一项新型光谱流式细胞术，让深度免疫监测变得更为简单。与传统的流式细胞仪不同，谱细胞仪捕捉每个荧光团的全光谱发射。因此，虽然传统分析仪评估18种标记物已经具有挑战性，但光谱流式细胞仪允许相对容易地检测每个细胞超过40种标记物。虽然它们需要与传统细胞仪类似的控制，但光谱分析仪具有通用仪器设置，并允许所有仪器的标准化输出，这在多中心临床研究中具有明显的优势。然而，这些工具的实用性仍然很低，而且它们的成本很高。

另一种可以分析超过50个标记物的方法是大规模细胞术。在这项技术中，也被称为飞行时间细胞术（CyTOF），而不是使用荧光素，抗体与重金属离子偶联，细胞通过飞行时间质谱分析来量化同位素质量，从而确定结合的抗体和感兴趣的标记物的表达。该技术减少了流式细胞仪中存在的光谱重叠和样品自身荧光问题，重金属同位素的广泛可用性允许多路复用。除了评估表面细胞谱系标记外，质谱还可以同时量化许多细胞内靶点，如细胞因子的产生、转录因子和蛋白质磷酸化，这可以告知细胞状态和对刺激的反应。最近，这项技术被重新用于组织标记物的多重成像，这将使临床医生在组织水平上了解免疫病理。

其他几种深入监测免疫系统的方法现在越来越流行。例如，通过RNA测序技术进行基因表达谱分析，可以理解稳态和疾病中的整体或单细胞异质性。此外，近年来出现的空间生物学方法允许提取分辨活检组织中的空间分子信息。

因此，有大量的技术可以在未来帮助临床决策，以及促进转化研究，以改善重症治疗。接下来，我们将讨论一些更有前途的细胞相关免疫标记，以及它们如何影响临床决策。

如果仅基于可溶性标志物，且不考虑细胞表型和每个细胞生物标志物的表达，那么炎症反应的评估无疑是不完整的（表2）。这些反映了特定的免疫改变，有助于更好地描述免疫特征。

如前所述，急性炎症通常以淋巴细胞减少为特征，其持续时间与较差的预后相关。虽然机制还不完全清楚，但IL-7反应很可能起了作用，IL-7在脓毒症中的II期试验正在进行中。IL-7受体的水平可以很容易地通过靶向CD127（IL-7受体α）在不同的免疫细胞中监测，并与死亡率相关，特别是如果在脓毒性休克的第3天较低。除了T细胞计数正常化外，保持不同的T细胞库和每种表型的平衡频率可能与完全恢复内稳态有关。所有这些参数都可以测定。例如，正如Gao等最近回顾的那样，Treg细胞频率的持续增加与继发感染和持续器官功能障碍的风险增加有关。此外，T细胞上高水平的PD-1表达，反映了T细胞持续高水平激活，这可能会损害T细胞的反应能力。此时，利用那些用于癌症的免疫疗法可能有助于预防和治疗医院感染。

单核细胞约占循环白细胞的10-20%，参与了炎症反应的放大过程。尽管本质上存在两种表型，M1（炎症）和M2（非炎症），但它们之间存在中间阶段和可塑性。单核细胞是抗原提呈细胞，调节适应性和先天反应，并影响T细胞反应的类型。抗原提呈取决于HLA-DR分子的数量。脓毒症患者单核细胞中的表达已经得到了详尽的研究，流式细胞术标准化的方案已经可用。更重要的是，HLA-DR水平的轨迹将患者分层，并已在小型临床系列中用于指导干扰素免疫刺激。在COVID-19队列中也测量了类似的结果。引人注目的是，在一些患者中，这种分子的水平在患病6个月后才恢复到正常值。

单核细胞（CD14+细胞）HLA-DR的持续下降与较高的死亡率相关，在脓毒症发作的第3-4天，与存活者之间存在显著差异。这有四种脓毒症内表型被描述。对于单核细胞相关HLA-DR水平不升高或进行性降低的患者，预后较差。除了预后分类，单核细胞HLA-DR水平还可用于评估感染或持续性肺损伤患者对免疫调节治疗（如IFN治疗）的反应。

在危重患者中广泛研究的另一种相关分子是CD64，它是一种FC γ受体，与抗体的FC部分结合，并在单核细胞上组成性表达，在非活性中性粒细胞上表达水平极低。这种受体在中性粒细胞上的表达增加，以响应在外部因素（如细菌）存在或暴露于内毒素后产生的炎症细胞因子。对于HLA-DR，该标志物的定量和临床应用取决于标准化的流式细胞术技术。在一项前瞻性观察性研究中，评估了其监测危重患者的潜力，包括468例患者，其中103例患有脓毒症。平均荧光强度（MFI）临界值为230，特别是如果同时伴有异常CRP值，则脓毒症发生的概率为92%；重要的是，如果两者都是正常的，排除脓毒症诊断的置信度达到了99%。2015年发表了第一项荟萃分析，包括8项研究和1986例患者。由于每项研究使用的截止值不同，因此很难将结果结合起来。尽管如此，使用230临界值诊断感染的AUC-ROC值为95%，具有特别高的特异性。

最后，大多数针对免疫功能的研究都使用了生物标志物的组合。例如，在多中心 English INFECT研究中，作者评估了中性粒细胞上的CD88水平，单核细胞上的HLA-DR水平和Tregs的频率。所有这些都与继发性感染风险的增加有关，特别是从第3天到第9天。如今，在重症监护病房，不止一个变量被用于描述稳定血流动力学特征，同样，可以预期需要不止一个标记物来创建反映免疫器官功能的可靠内表型。

ICU综合征将逐步确定，并将确定新的临床实体。其中一些是基于对细菌或危险刺激的免疫反应。深入监测免疫系统的功能有必要根据调节的途径进行个性化监测，这将有助于ICU的个性化治疗。然而，为了使这一领域的免疫监测变得切实可行，我们需要更好地充实免疫反应轨迹和更好界定免疫标志物。即使是最有希望的标志物，如单核细胞的HLA-DR表达，仍需要临床试验来将这些知识的使用与以患者为中心的预后联系起来。重要的是，总体目标是科学地证明免疫监测的益处，我们必须实施新的试验设计，以克服样本量的问题，纳入标准必须考虑患者更有可能从这种个性化方法中受益。例如，包括将带来阴性研究结果的所有脓毒性休克或急性ARDS患者。一种可行的方法是只在高度复杂的患者中使用这种策略，比如那些符合慢性危重症标准的患者，或者那些考虑使用皮质类固醇治疗的患者。

此外，免疫监测可能会增加ICU患者的管理成本，必须出现更便宜的技术革新才能应用像流式细胞仪这样的工具。最后，根据免疫特征的具体管理策略仍有待确定，如免疫刺激策略、基于免疫促进再生的治疗或特定的感染预防方案。重新利用已经使用过的药物可能是更明智的解决方案。

虽然使用流式细胞仪监测炎症反应尚未被证明对预后有影响，但我们确实认为这样的监测对危重患者的个性化治疗至关重要。这种基于流式细胞术的策略将允许在随机临床试验中更智能地纳入患者，针对特定人群使用免疫调节剂。它还将有助于识别有慢性残疾风险的患者，并确保针对特定风险状况的个性化策略，帮助正确评估对抗生素、皮质类固醇或干扰素等治疗方法的反应，将有助于推动重症医学朝着个性化治疗的方向发展。